Co nowego w diagnostyce i leczeniu chorób afektywnych i schizofrenii What’s new in diagnosis and therapy of affective illnesses and schizophrenia?

Janusz Rybakowski

S t r e s z c z e n i e

W artykule przedstawiono nowe informacje dotycz¹ce rozpoznawania i leczenia chorób afektywnych i schizofrenii.

W tematyce chorób afektywnych omówiono wyniki wspó³czesnych badañ rozpoznawania zaburzeñ afektywnych dwubiegunowych, stosowania leków normotymicznych oraz leczenia depresji, zw³aszcza lekoopornej. W odniesieniu do schizofrenii zaprezentowano ewolucjê dotycz¹c¹ leczenia objawów „docelowych” schizofrenii, aktualn¹ teo-riê neurorozwojow¹ oraz znaczenie, jakie dla terapii tej choroby mia³o wprowadzenie leków antypsychotycznych II generacji. Szczególn¹ uwagê zwrócono na badania prowadzone w Polsce, zw³aszcza w oœrodku poznañskim.

W koñcowej czêœci artyku³u omówiono wyniki wspó³czesnych badañ genetyczno-molekularnych oraz psychofarma-kologicznych, podwa¿aj¹cych dychotomiczn¹ koncepcjê podzia³u zaburzeñ psychicznych zaproponowan¹ 110 lat temu przez Emila Kraepelina.

S³owa kluczowe: choroby afektywne, schizofrenia, leczenie.

A b s t r a c t

In the paper, new information on diagnosis and treatment of affective illnesses and schizophrenia is presented.

Regarding affective illnesses, the results of contemporary studies on the recognition of bipolar affective disorders, the use of mood-stabilizing drugs and treatment of depression, especially drug-resistant depression, are discussed.

In schizophrenia, the evolution of target symptom treatment of schizophrenia, current neurodevelopmental theory and the role of introducing second generation antipsychotic drugs for treatment of the disease are presented.

Special attention has been paid to the studies carried out in Poland, especially in Poznañ. In the final part of the paper, the results of contemporary molecular-genetic and psychopharmacological studies are discussed, undermining the dichotomous concept of the division of psychiatric disorders that was proposed by Emil Kraepelin 110 years ago.

Key words: affective illnesses, schizophrenia, treatment.

Wstęp

Choroby afektywne

Rozpoznawanie i leczenie chorób afektywnych i schizofrenii stanowi jeden z podstawowych tematów psychia-Rozpoznawanie zaburzeń dwubiegunowych

trii klinicznej. W ostatnich latach zgromadzono wiele no-Do zaburzenia maniakalno-depresyjnego Kraepelin wych danych dotycz¹cych zarówno rozpoznawania, jak w³¹czy³ zarówno naprzemienne stany maniakalne i depre-i leczenia tych chorób. W niniejszym artykule zostan¹

syjne, jak i okresowe stany depresyjne oraz stany miesza-przedstawione wybrane informacje w tym zakresie, ze ne, którym w tym samym roku szczegó³ow¹ monografiê szczególnym uzwglêdnieniem badañ prowadzonych poœwiêci³ uczeñ i kolega Kraepelina, Wilhelm Weygand w Polsce, zw³aszcza w oœrodku poznañskim.

[2]. W historii klasyfikacji psychiatrycznej XX w. zna-Wymienione dwie grupy zaburzeñ psychicznych nawi¹-

cz¹cym wydarzeniem by³o rozdzielenie zaburzeñ afektyw-zuj¹ do podzia³u dokonanego przez wielkiego niemieckie-nych jedno- i dwubiegunowych. W 1966 r. ukaza³y siê go psychiatrê Emila Kraepelina, który w szóstej edycji swo-prace dwóch badaczy psychiatrów: Julesa Angsta ze jego podrêcznika psychiatrii wydanego w 1899 r. oddzieli³

Szwajcarii [3] oraz Carlo Perrisa ze Szwecji [4], w któ-

zaburzenie maniakalno-depresyjne ( manisch-depressives rych ka¿dy z nich, niezale¿nie od siebie, wykaza³ odrêb-Irrensein) od grupy zaburzeñ, którym nada³ wspóln¹ nazwê ny sposób wystêpowania zaburzeñ psychicznych w rodzi-dementia praecox. Wskaza³ on, ¿e w odró¿nieniu od demen-nach osób z chorob¹ afektywn¹ jednobiegunow¹ (CHAJ) tia praecox choroba maniakalno-depresyjna ma przebieg i chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ (CHAD). Wyniki okresowy, z dominacj¹ zaburzeñ nastroju i u wiêkszoœci tych badañ doprowadzi³y do uznania choroby afektywnej chorych nawet po d³ugim okresie trwania nie doprowadza dwubiegunowej za odpowiadaj¹c¹ dotychczasowemu po-do istotnego upoœledzenia psychicznego [1]. Manisch-de-jêciu zaburzenia maniakalno-depresyjnego, natomiast pod pressives Irresein i dementia praecox zosta³y kilka lat póŸniej pojêciem choroby afektywnej jednobiegunowej rozumie nazwane przez szwajcarskiego psychiatrê, Manfreda Bleu-siê obecnie nawracaj¹ce stany depresyjne, bez wystêpowa-lera, „zaburzeniami afektywnymi” i „schizofreni¹”.

nia stanów maniakalnych.

przewodnik lekarza 187

Zgodnie z kryteriami sformu³owanymi przez badaczy typu I i II oraz zaproponowanych kryteriów „spektrum”

amerykañskich w 1976 r., je¿eli w przebiegu choroby afek-choroby afektywnej dwubiegunowej. Realizacja badania tywnej dwubiegunowej obok stanów depresyjnych wystê-

by³a mo¿liwa dziêki grantowi badawczemu uzyskanemu puj¹ zespo³y maniakalne o znacznym nasileniu, wymaga-z firmy farmaceutycznej Sanofi, a koordynatorami krajo-j¹ce hospitalizacji, lub stany mieszane, to mamy wówczas wymi badania byli prof. Janusz Rybakowski z Kliniki Psy-do czynienia z chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ typu I chiatrii Doros³ych UM w Poznaniu oraz prof. Andrzej (bipolar I). W chorobie afektywnej dwubiegunowej Kiejna, kierownik Katedry Psychiatrii AM we Wroc³a-typu II (bipolar II) obok epizodów depresji wystêpuj¹ sta-wiu. Badanie, które otrzyma³o akronim DEP-BI, mia³o ny hipomaniakalne niewymagaj¹ce hospitalizacji [5].

na celu ocenê czêstoœci wystêpowania zaburzeñ dwubie-W 10. edycji miêdzynarodowej klasyfikacji chorób ( In-gunowych wœród chorych na depresjê pozostaj¹cych pod ternational Classification of Diseases – ICD-10), pochodz¹-

ambulatoryjn¹ opiek¹ psychiatrów. W badaniu uczestni-cej z 1992 r. [6], a obowi¹zuj¹cej w Polsce od 1997 r., wy-czy³o 96 psychiatrów reprezentuj¹cych wszystkie woje-mieniono m.in. zaburzenie afektywne dwubiegunowe, wództwa Polski. Ka¿dy psychiatra w³¹czy³ do badania kodowane jako F31, oraz zaburzenie depresyjne nawra-7–10 pacjentów w wieku 18–65 lat, którzy przebyli przy-caj¹ce (jednobiegunowe), kodowane jako F33. W ostat-najmniej jeden epizod du¿ej depresji, czyli depresji niej wersji amerykañskiego podrêcznika diagnostyczne-w przebiegu choroby afektywnej jedno- lub dwubiegu-go ( Diagnostic and Statistical Manual – DSM-IV) z 1994 r.

nowej. Koñcowa analiza obejmowa³a 880 pacjentów, któ-

[7] wyró¿niono natomiast chorobê afektywn¹ dwubiegu-rych zakwalifikowano do nastêpuj¹cych kategorii diagno-now¹ typu I (bipolar I), w której wystêpuj¹ stany mania-stycznych: 1) choroba afektywna dwubiegunowa typu I; kalne lub mieszane, oraz chorobê afektywn¹ dwubiegu-2) choroba afektywna dwubiegunowa typu II; 3) spek-now¹ typu II (bipolar II), w której wystêpuj¹ stany trum choroby afektywnej dwubiegunowej, na podstawie hipomaniakalne.

zaadaptowanego do celów pracy kwestionariusza objawów W ostatnim dwudziestoleciu XX w. przeprowadzono

„dwubiegunowoœci” oraz Kwestionariusza Zaburzeñ Na-liczne badania epidemiologiczne dotycz¹ce rozpowszech-stroju [9, 10] oraz 4) choroba afektywna jednobieguno-nienia zaburzeñ afektywnych o cechach dwubiegunowo-wa (depresja okresowa nawracaj¹ca).

œci. Ich wyniki wskazuj¹, ¿e ryzyko wyst¹pienia choroby Uzyskane wyniki wykaza³y, ¿e u ponad 60% badanych afektywnej dwubiegunowej typu I (z ewidentnymi stana-pacjentów, którzy leczyli siê u polskich psychiatrów z po-mi maniakalnymi) wynosi ok. 1%. Jeœli natomiast zasto-wodu depresji, wystêpowa³y cechy zaburzenia afektywne-suje siê szersze kryteria dla identyfikacji stanów wzmo-go dwubiegunowego. Choroba afektywna dwubieguno-

¿onego nastroju, to ryzyko wyst¹pienia w ci¹gu ¿ycia wa typu I wystêpowa³a u badanych osób o 10% czêœciej zaburzenia o cechach dwubiegunowoœci wynosi 3–6%.

u mê¿czyzn, a choroba typu II o 10% czêœciej u kobiet.

W latach 90. ubieg³ego wieku zaproponowano kolejne Kryteria spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej koncepcje dotycz¹ce diagnostyki CHAD. Angst [8] wy-spe³nia³o 12% pacjentów, w podobnym odsetku mê¿czyŸ-

ró¿ni³ stany hipomaniakalne trwaj¹ce 1–3 dni ( brief hypo-ni i kobiety [12].

mania), co rozszerza³o kryteria rozpoznawcze dla tych staW 2005 r. badacze europejscy (Angst i wsp.) [13] za-nów (w DSM-IV kryterium czasowe dla rozpoznania prezentowali po raz pierwszy kwestionariusz HCL-32

hipomanii wynosi 4 dni). Ghaemi i wsp. [9] przedstawi-

( Hipomania Check List) zawieraj¹cy 32 objawy hipomanii.

li propozycje kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania W badaniach polskich w 2007 r. HCL-32 zosta³o u¿yte zaburzenia (typu) spektrum dwubiegunowego, jako dia-w projekcie TRES-DEP ( Treatment Resistant Depression), gnozy wype³niaj¹cej przestrzeñ miêdzy rozpoznaniem w którym poszukiwano cech dwubiegunowoœci u chorych CHAD typu II i CHAJ.

na depresjê lekooporn¹. W badaniu, którym objêto 1051

W celu oceny pacjentów z zaburzeniami nastroju wpro-pacjentów, wykazano, ¿e odsetek osób z rozpoznan¹ de-wadzono kwestionariusze przesiewowe s³u¿¹ce do stwier-presj¹ jednobiegunow¹, u których punktacja w skali dzenia wystêpowania cech hipomaniakalnych. W 2000 r.

hipomanii HCL-32 by³a wy¿sza ni¿ 14 (co wg twórców badacze amerykañscy (Hirschfeld i wsp.) [10] opraco-skali wskazuje na zaburzenie afektywne dwubiegunowe), wali Kwestionariusz Zaburzeñ Nastroju ( Mood Disorder wynosi³ 37,5%. Odsetek ten by³ istotnie wy¿szy w grupie Questionnaire – MDQ), który wykorzystano w amerykañ-

depresji lekoopornej ni¿ nielekoopornej (odpowiednio skich badaniach epidemiologicznych rozpowszechnienia 44 i 30%) [14].

zaburzeñ dwubiegunowych [11]. Polska wersja jêzyko-Leki normotymiczne

wa MDQ zosta³a opracowana w Klinice Psychiatrii Doros³ych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu i zasto-Leki normotymiczne s¹ najwa¿niejszymi œrodkami far-sowana w ogólnopolskim badaniu epidemiologicznym makologicznymi stosowanymi w terapii choroby afektyw-DEP-BI [12].

nej dwubiegunowej. Polski termin „normotymiczny”

W 2002 r. w Polsce wykonano pierwsze badanie roz-oznacza normalizuj¹cy zaburzenia nastroju, co odpowia-powszechnienia zaburzeñ dwubiegunowych, przy zasto-da u¿ywanemu obecnie w literaturze anglosaskiej pojêciu sowaniu obowi¹zuj¹cych kryteriów diagnostycznych mood stabilizer. Lek normotymiczny mo¿na zdefiniowaæ DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej jako skuteczny w ostrym epizodzie manii i/lub depresji 188 przewodnik lekarza

oraz maj¹cy dzia³anie profilaktyczne (zapobiegaj¹ce na-profilaktycznej litu z polimorfizmem wielu genów (m.in.

wrotom), udowodnione poprzez obserwacjê trwaj¹c¹ co genów uk³adu serotoninergicznego, dopaminergicznego najmniej rok i niepowoduj¹cy pogorszenia w ¿adnym oraz czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego z istotnych elementów choroby afektywnej dwubieguno-

– BDNF) [26, 27].

wej. Takiego kryterium nie spe³niaj¹ zatem typowe leki neuroleptyczne maj¹ce dzia³anie depresjogenne oraz leki Leczenie depresji i depresja lekooporna

przeciwdepresyjne mog¹ce sprzyjaæ wyst¹pieniu stanów Od ponad 50 lat w leczeniu depresji stosuje siê leki maniakalnych.

przeciwdepresyjne. Ich I generacja obejmuje g³ównie le-W 2007 r. autor niniejszego opracowania przedstawi³

ki o strukturze trójpierœcieniowej, takie jak imipramina, propozycjê podzia³u leków normotymicznych na podsta-amitriptylina czy klomipramina. Od lat 80. wprowadza-wie chronologii ich wprowadzenia. Leki, takie jak lit ne s¹ leki przeciwdepresyjne II generacji charakteryzuj¹-

(wprowadzony w latach 60.) oraz wprowadzone w latach ce siê wiêksz¹ selektywnoœci¹ efektu farmakologicznego 1970–1980 œrodki przeciwdrgawkowe (walproiniany i kar-i mniejszymi objawami ubocznymi. Wœród nich najbar-bamazepina), zosta³y uznane za leki normotymiczne I ge-dziej popularne s¹ selektywne inhibitory transportera neracji. Dopiero w 1995 r. zwrócono uwagê na mo¿liwoœæ serotoniny (SSRI), takie jak fluoksetyna, fluwoksamina, normotymicznego dzia³ania atypowego leku neuroleptycz-sertralina, paroksetyna, citalopram i escitalopram. Na po-nego – klozapiny [15], a w latach póŸniejszych takich le-cz¹tku XXI w. gama leków przeciwdepresyjnych jest bar-ków, jak olanzapina, kwetiapina czy aripiprazol. Do gro-dzo szeroka.

na leków normotymicznych do³¹czy³ w ostatnich latach Obecnie w leczeniu depresji preferuje siê intensywn¹

nowy lek przeciwpadaczkowy – lamotrigina [16].

i d³ugotrwa³¹ terapiê farmakologiczn¹. W leczeniu pierw-Wprowadzenie soli litu do lecznictwa psychiatryczne-szego epizodu depresji lub epizodu depresji nawracaj¹cej go uwa¿a siê za pocz¹tek ery wspó³czesnej psychofarma-niezwykle istotne jest uzyskanie stanu remisji, definiowa-kologii [17]. W latach 50. XX w. sole litu u¿ywane by³y nego zwykle jako liczba punktów w skali depresji Hamil-g³ównie w leczeniu stanów maniakalnych. W pierwszej tona ≤ 7. Nieuzyskanie stanu remisji w istotny sposób po³owie lat 60. uzyskano dowody na profilaktyczne dzia-zwiêksza ryzyko póŸniejszego pogorszenia lub nawrotu.

³anie litu zapobiegaj¹ce nawrotom stanów manii i depre-Kontynuacja leczenia epizodu depresji powinna wynosiæ sji w chorobach afektywnych [18]. Badania z lat 70. i 80.

6–12 miesiêcy. Wyniki polskiego badania wielooœrodko-zesz³ego stulecia wykaza³y dzia³anie przeciwdepresyjne soli litu i wzmacniaj¹ce efekt innych leków przeciwdepre-wego przeprowadzonego w 2001 r. wskazuj¹, ¿e po 6 mie-syjnych [19].

si¹cach leczenia remisjê uzyskano u po³owy osób z pierw-Wyniki badañ przeprowadzonych w ostatnich dwóch szym epizodem depresji, natomiast tylko u 1/3 pacjentów dekadach dostarczy³y nowych informacji dotycz¹cych z trzecim i kolejnym epizodem [28]. U osób z kilkoma spektrum biologicznego i psychologicznego dzia³ania so-nawrotami depresji wskazane jest d³ugotrwa³e, trwaj¹ce li litu. Wykazano, ¿e maj¹ one dzia³anie zapobiegaj¹ce za-5 lat i d³u¿ej, stosowanie leków przeciwdepresyjnych.

chowaniom samobójczym, niezale¿ne od dzia³ania zapo-U wielu pacjentów chorych na depresjê nie uzyskuje biegaj¹cego nawrotom choroby afektywnej [20].

siê zadowalaj¹cego efektu po przeprowadzeniu dwóch lub Stwierdzono równie¿ efekty immunomodulacyjne i prze-wiêcej prawid³owych kuracji. Depresjê tak¹ uwa¿a siê ciwwirusowe litu, zw³aszcza w odniesieniu do wirusów za lekooporn¹. Czêstoœæ takiej depresji wydaje siê wzra-opryszczki [21]. W ostatnich latach zwraca siê uwagê staæ, co powoduje opracowanie sposobów postêpowania na mo¿liwoœæ dzia³ania neuroprotekcyjnego litu [22].

maj¹cych na celu wzmocnienie skutecznoœci dzia³ania le-Sole litu w wielu rekomendacjach nadal utrzymuj¹ po-ków przeciwdepresyjnych. Wœród ró¿nych strategii zycjê leku pierwszego rzutu dla profilaktyki nawrotów na uwagê zas³uguj¹ metody tzw. potencjalizacji leków choroby afektywnej dwubiegunowej. Doœwiadczenia przeciwdepresyjnych. Najwiêcej danych dotycz¹cych dotycz¹ce skutecznoœci profilaktycznego stosowania litu skutecznoœci takiej potencjalizacji zgromadzono w odniesiêgaj¹ obecnie 45 lat. Ostatnia metaanaliza skutecznoœci sieniu do soli litu. Ostatnia metaanaliza badañ kontrolo-profilaktycznej litu przeprowadzona na podstawie rygo-wanych wskazuje, ¿e dodanie litu do leków przeciwdepre-rystycznego doboru badañ kontrolowanych potwierdzi³a syjnych zwiêksza ponad trzykrotnie szansê uzyskania istotne dzia³anie profilaktyczne litu, silniejsze w odniesie-poprawy klinicznej w porównaniu z dodaniem placebo niu do prewencji epizodów maniakalnych, w porównaniu

[29]. Wielce korzystne dzia³anie litu w tym wzglêdzie z depresyjnymi [23]. Oko³o 1/3 chorych z zaburzeniami stwierdzono równie¿ w badaniach polskich, wykazuj¹c, ¿e afektywnymi dwubiegunowymi mo¿na nazwaæ excellent dzia³anie to jest lepsze w depresji w przebiegu choroby lithium responders, jako ¿e w ogóle nie dochodzi u nich afektywnej dwubiegunowej w porównaniu z jednobiegu-do nawrotów choroby w trakcie stosowania litu jako mo-now¹ [30]. W Klinice Psychiatrii Doros³ych UM w Po-noterapii trwaj¹cej wiele lat [24]. Potwierdzi³y to równie¿

znaniu prowadzone s¹ równie¿ badania nad potencjaliza-badania przeprowadzone w oœrodku poznañskim [25].

cj¹ leków przeciwdepresyjnych za pomoc¹ innych œrodków W oœrodku tym wykonano równie¿ wiele badañ farmako-normotymicznych. Stwierdzono efekt potencjalizuj¹cy za-genetycznych, w których wykazano zwi¹zek skutecznoœci równo karbamazepiny [31], jak i lamotriginy [32].

przewodnik lekarza 189

Skutecznoœæ leków normotymicznych w depresji œwiad-ne (deficytowe). W myœl tej koncepcji nadczynnoœæ doczy o tym, ¿e u czêœci pacjentów przyczyn¹ lekoopornoœci paminergiczna jest odpowiedzialna za objawy psychotycz-mo¿e byæ nierozpoznana dwubiegunowoœæ. W polskim ne (pozytywne) schizofrenii, podczas gdy objawy deficy-badaniu DEP-BI odsetek depresji opornej na stosowanie towe (negatywne) s¹ zwi¹zane z zaburzeniami czynnoœci leków przeciwdepresyjnych by³ istotnie wy¿szy w choro-kory przedczo³owej, których jednym z aspektów jest nie-bie afektywnej dwubiegunowej ni¿ jednobiegunowej, szcze-doczynnoœæ uk³adu dopaminergicznego. Z tego wzglêdu gólnie w grupie tzw. spektrum zaburzenia dwubieguno-typowe leki neuroleptyczne s¹ skuteczne przede wszyst-wego, w której bardzo ³atwo jest przeoczyæ cechy kim w odniesieniu do objawów wytwórczych, natomiast dwubiegunowoœci [33]. Podobne wnioski mo¿na wyci¹gn¹æ objawy deficytowe nadal mia³y pozostawaæ obiektem po-ze wspomnianego ju¿ badania TRES-DEP [14].

szukiwañ efektywnej terapii farmakologicznej. W tym cza-Wœród innych sposobów potencjalizacji leków przeciw-sie zwrócono równie¿ uwagê na koniecznoœæ d³ugotrwa-depresyjnych pozytywne doœwiadczenia zgromadzono w od-

³ego stosowania leków neuroleptycznych, co mia³o niesieniu do hormonów tarczycy, zw³aszcza trijodotyroni-zapobiegaæ wyst¹pieniu zaostrzeñ schizofrenii, g³ównie ny. W badaniach przeprowadzonych w Klinice Psychiatrii w postaci ponownego pojawienia siê lub wzrostu inten-Doros³ych UM stwierdzono równie¿ dobre efekty zasto-sywnoœci objawów psychotycznych.

sowania tyroksyny w dawce 100 μg/dobê [34]. Ostatnio Wprowadzenie leków neuroleptycznych nowej gene-wykazano równie¿, ¿e korzystne dzia³anie w depresji leko-racji zapocz¹tkowane w latach 90. ubieg³ego wieku zwró-

opornej mo¿e mieæ dodanie do leków przeciwdepresyjnych ci³o uwagê na fakt, ¿e leki te mog¹ dzia³aæ na szersze du¿ych dawek kwasów t³uszczowych omega-3 [35].

spektrum objawów schizofrenii w porównaniu z neuroleptykami typowymi. Oprócz objawów psychotycznych, Schizofrenia

leki te wykazuj¹ istotne dzia³anie terapeutyczne na objawy deficytowe i afektywne schizofrenii, jak równie¿ mo-Leczenie schizofrenii – objawy „docelowe”

g¹ korzystnie wp³ywaæ na funkcje poznawcze u takich pacjentów. Ze wzglêdu na mniejsze objawy uboczne, Wprowadzenie leków neuroleptycznych na pocz¹tku zw³aszcza ze strony uk³adu pozapiramidowego, s¹ one lat 50. XX w. stanowi³o prawdziw¹ rewolucjê, je¿eli chorównie¿ postrzegane przez pacjenta jako bardziej przyja-dzi o leczenie schizofrenii [36]. Najbardziej spektakular-zne przy stosowaniu d³ugoterminowym.

ne by³o to, ¿e leki te powodowa³y ust¹pienie objawów psy-Doœwiadczenia z lekami neuroleptycznymi atypowymi chotycznych, takich jak urojenia czy omamy. Z tego doprowadzi³y do uznania objawów deficytowych, afek-wzglêdu dla tej grupy leków stosuje siê nazwê „leki prze-tywnych i poznawczych schizofrenii jako wa¿nych obja-ciwpsychotyczne”. Pocz¹tkowo s¹dzono, ¿e ust¹pienie lub wów „docelowych” terapii tej choroby. Okaza³o siê, ¿e ko-poprawa w zakresie zaburzeñ psychotycznych mo¿e sta-rzystny wp³yw na te objawy w istotny sposób wi¹¿e siê nowiæ g³ówny i jedyny cel leczenia schizofrenii.

z lepszym funkcjonowaniem psychospo³ecznym i lepsz¹

Wykazanie na pocz¹tku lat 60., ¿e leki neuroleptyczne jakoœci¹ ¿ycia u chorych na schizofreniê. W ostatnich la-wywieraj¹ wp³yw na uk³ad dopaminergiczny mózgu jest tach sta³o siê nawet mo¿liwe zdefiniowanie stanu „remi-zas³ug¹ szwedzkiego farmakologa Arvida Carlssona, jed-sji” u chorych na schizofreniê, rozumianej jako niewystê-

nego z laureatów Nagrody Nobla w 2000 r. [37]. W póŸ-

powanie lub minimalne nasilenie objawów chorobowych niejszych badaniach stwierdzono, ¿e podstawowy mecha-i dysfunkcji psychospo³ecznych utrzymuj¹ce siê przez nizm dzia³ania leków neuroleptycznych polega na d³u¿szy okres [42]. Okaza³o siê, ¿e przy optymalnym le-blokowaniu przez nie receptorów dopaminergicznych ty-czeniu psychofarmakologicznym i w³aœciwym wsparciu pu D2 [38] i w konsekwencji os³abieniu aktywnoœci do-psychospo³ecznym kryteria takie mo¿e spe³niaæ co naj-paminergicznej w tych rejonach mózgu, w których dopa-mniej po³owa chorych na schizofreniê.

mina pe³ni funkcjê neuroprzekaŸnika. Odkrycie Carlssona da³o podstawy do sformu³owania dopaminowej koncepcji Teoria neurorozwojowa schizofrenii

schizofrenii, która zak³ada, ¿e w chorobie tej mamy Wspó³czesna koncepcja patogenetyczna schizofrenii do czynienia z nadczynnoœci¹ dopaminergiczn¹, czego kli-postuluje, ¿e w chorobie tej mamy do czynienia z dyskret-nicznym przejawem s¹ objawy psychotyczne. Obserwacje nym zaburzeniem rozwoju mózgu. Narodziny „neuroro-kliniczne wskazuj¹ równie¿, ¿e œrodki o dzia³aniu pobu-zwojowej” hipotezy schizofrenii mia³y miejsce 20 lat te-dzaj¹cym przekaŸnictwo dopaminergiczne, takie jak np.

mu równolegle po obu stronach Atlantyku. W USA jej amfetamina, mog¹ doprowadzaæ do wyst¹pienia objawów prekursorem by³ psychiatra z Waszyngtonu, Daniel psychotycznych [39].

Weinberger [43], podczas gdy w Europie uczyni³ to psy-Koncepcja postuluj¹ca zró¿nicowane znaczenie uk³a-chiatra z Londynu, Robin Murray [44]. W myœl kon-du dopaminergicznego w schizofrenii, autorstwa brytyj-cepcji neurorozwojowej, do powstania schizofrenii docho-skiego psychiatry Timothy’ego Crowa [40] i amerykañ-

dzi w wyniku interakcji miêdzy predyspozycj¹ genetyczn¹

skiej badaczki Nancy Andreasen [41], pojawi³a siê a dzia³aniem ró¿nego rodzaju czynników uszkadzaj¹cych w latach 80. w nastêpstwie podzia³u objawów schizofrenii oœrodkowy uk³ad nerwowy we wczesnych okresach ¿ycia.

na pozytywne (wytwórcze, psychotyczne) oraz negatyw-Powoduje to, ¿e mózg jest bardziej podatny na dzia³anie 190 przewodnik lekarza

czynników stresowych biologicznych i psychospo³ecznych, W latach 90. koncepcja neurorozwojowa schizofrenii które dzia³aj¹ w okresie m³odzieñczym i wczesnej doro-zyska³a równie¿ potwierdzenie w nowoczesnych badaniach s³oœci i maj¹ istotne znaczenie dla wyzwolenia pierwsze-neuroobrazowych, w których stwierdzono zmniejszenie go epizodu schizofrenii.

objêtoœci niektórych struktur mózgowych, jak równie¿

Najczêstszy mechanizm uszkodzenia mózgu w okre-niedorozwój po³¹czeñ synaptycznych w obrêbie kory sie prenatalnym jest zwi¹zany z reakcj¹ immunologiczn¹

mózgowej i struktur podkorowych [51]. Na „rozwojo-na infekcjê. Wiele publikacji dotycz¹cych zwi¹zków po-we” pochodzenie tych zaburzeñ wskazuje fakt ich istnie-miêdzy infekcjami wirusowymi i schizofreni¹ odnosi siê nia u chorych z pierwszym epizodem schizofrenii lub na-do zaka¿eñ wirusem grypy w II trymestrze ci¹¿y. Wirus wet w okresie przed jego wyst¹pieniem.

grypy nie wykazuje neurotropizmu i zaka¿a g³ównie Koncepcja neurorozwojowa schizofrenii przez 15 lat nab³onek uk³adu oddechowego, zatem do uszkodzenia nie by³a poparta badaniami genetyczno-molekularnymi.

rozwijaj¹cego siê mózgu p³odu konieczne jest dzia³anie Prze³omem w tym wzglêdzie sta³a siê identyfikacja przez czynnika poœredniego, np. przeciwcia³ przeciw wirusowi badaczy islandzkich genu neureguliny, zwi¹zanego z roz-grypy, które przechodzi³yby przez ³o¿ysko i reagowa³y wojem mózgu, zlokalizowanego na chromosomie 8p, ja-krzy¿owo z bia³kami neuronów p³odu lub cytokin powsta-ko genu predysponuj¹cego do schizofrenii [52]. W ko-j¹cych w nastêpstwie zaka¿enia. Wyniki licznych badañ lejnych latach wyodrêbniono szereg innych genów wskazuj¹ na zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania schizo-

„rozwoju mózgu” predysponuj¹cych do schizofrenii, frenii u osób, u których matek II trymestr ci¹¿y przypa-np. gen dysbindyny (chromosom 6p) oraz gen DISC-1

da³ w okresie epidemii grypy. Opisano zwiêkszenie ryzy-

( disrupted in schizophrenia) (chromosom 1q) [53]. W kon-ka wyst¹pienia schizofrenii w populacji fiñskiej o ok. 50%

tekœcie hipotezy neurorozwojowej mo¿na przypuszczaæ, u osób eksponowanych na wirus grypy A2 podczas epi-

¿e geny te mog¹ równie¿ czyniæ mózg bardziej wra¿liwy demii w 1957 r. [45]. Podobne badania przeprowadzone na ró¿nego rodzaju uszkodzenia doznane we wczesnym na populacjach: szkockiej, angielskiej i duñskiej, potwier-okresie ¿ycia.

dzi³y wystêpowanie takiego zwi¹zku [46]. W ponad Okaza³o siê tak¿e, ¿e dla powstania pierwszego epizo-50 pracach wykazano, ¿e osoby urodzone w miesi¹cach du schizofrenii istotne znaczenie ma zaburzenie osi stre-zimowych (u których II trymestr ci¹¿y przypada³ w okre-sowej i zwi¹zana z tym dysregulacja uk³adu dopaminer-sie jesienno-zimowym, kiedy to nastêpuje zwiêkszenie czê-

gicznego. Badanie przeprowadzone przez Agid i wsp.

stoœci zaka¿eñ wirusem grypy) s¹ obarczone o 10–15%

[54] wskazuje, ¿e wczesna utrata rodziców lub separacja wiêkszym ryzykiem wyst¹pienia schizofrenii ni¿ osoby z nimi zwiêksza ryzyko wyst¹pienia schizofrenii 3,8-krot-urodzone w innych porach roku [47]. Do innych czyn-nie, przy czym najwiêksze znaczenie ma tutaj sytuacja wyników infekcyjnych dzia³aj¹cych w ci¹¿y, którym przypi-stêpuj¹ca przed 9. rokiem ¿ycia. Niew¹tpliwym stresorem suje siê rolê w patogenezie schizofrenii, nale¿y wirus ró-

o charakterze psychospo³ecznym okaza³a siê te¿ imigra-

¿yczki, maj¹cy dzia³anie neurotropowe, oraz zaka¿enie cja. W badaniach brytyjskich wykazano, ¿e ryzyko wyst¹-

toksoplazmoz¹ [48].

pienia schizofrenii u imigrantów z Afryki i Wysp Karaib-Szereg badañ epidemiologicznych wskazuje na zwiêk-skich kilkakrotnie przekracza³o ryzyko wystêpuj¹ce szenie ryzyka wystêpowania schizofrenii u dzieci matek, w populacji rodzimej [55].

u których wystêpowa³y powik³ania oko³oporodowe. Prze-Wykazano te¿, ¿e najczêstszym czynnikiem stresowym prowadzona metaanaliza wykaza³a, ¿e komplikacje po-o charakterze biologicznym zwi¹zanym z wyzwoleniem ³o¿nicze dwukrotnie zwiêkszaj¹ ryzyko zachorowania pierwszego epizodu schizofrenii jest nadu¿ywanie sub-na schizofreniê, przy czym efekt ten jest wiêkszy u mê¿-

stancji psychoaktywnych, co mo¿e byæ przyczyn¹ znacz-czyzn ni¿ u kobiet [49]. G³ównym czynnikiem patoge-nych trudnoœci diagnostycznych. Epizod taki mo¿e byæ netycznym mia³oby byæ uszkodzenie komórek hipokam-nastêpstwem stosowania substancji o dzia³aniu bezpoœred-pa, który jest struktur¹ mózgow¹ szczególnie wra¿liw¹

nio stymuluj¹cym uk³ad dopaminergiczny, takich jak am-na niedotlenienie. Do czynników uszkadzaj¹cych mózg fetamina czy kokaina lub substancji o dzia³aniu halucy-we wczesnych latach ¿ycia, które mog¹ przyczyniaæ siê nogennym. Ryzyko wyst¹pienia psychozy istotnie zwiêksza do póŸniejszego rozwoju schizofrenii, nale¿¹ urazy i in-siê równie¿ poprzez u¿ywanie substancji z grupy kanabi-fekcje mózgowe, zw³aszcza wirusowe. Wysuniêto rów-noidów [56]. Predyspozycja genetyczna zwi¹zana nie¿ przypuszczenie, ¿e u chorych na schizofreniê docho-z aktywnoœci¹ uk³adu dopaminergicznego (polimorfizm dzi do zaburzeñ reorganizacji po³¹czeñ neuronalnych genu COMT) jest czynnikiem poœrednicz¹cym dla wyst¹-

w korze przedczo³owej oraz po³¹czeñ korowo-podkoro-pienia psychozy zwi¹zanej ze stosowaniem kanabinoidów wych, która ma miejsce miêdzy 10. a 20. rokiem ¿ycia.

[57]. Wskazanie na rolê dysregulacji dopaminergicznej U chorych na schizofreniê mia³oby w tym czasie zacho-w powstaniu pierwszego epizodu schizofrenii stanowi istot-dziæ zjawisko nadmiernej apoptozy komórek i zanik po-ne uzupe³nienie koncepcji neurorozwojowej.

³¹czeñ synaptycznych [50]. Do zjawiska tego mo¿e uspo-Leki neuroleptyczne nowej generacji

sabiaæ predyspozycja genetyczna (geny zwi¹zane z rozwojem mózgu) oraz niedotlenienie mózgu w okre-W latach 90. XX w. rozpoczêto wprowadzanie nowej sie oko³oporodowym.

generacji leków neuroleptycznych. Mia³y to byæ leki bar-przewodnik lekarza 191

dziej skuteczne w odniesieniu do szerokiego spektrum ob-Przeprowadzona ostatnio metaanaliza badañ kontrolo-jawów schizofrenii, nie tylko objawów psychotycznych, wanych wykaza³a, ¿e w zakresie skutecznoœci cztery leki a jednoczeœnie nios¹ce mniejszy potencja³ do wywo³ywa-

(amisulprid, klozapina, olanzapina i risperidon) by³y istot-nia objawów ubocznych, zw³aszcza ze strony uk³adu po-nie lepsze ni¿ typowe leki neuroleptyczne. Wskaza³a rów-zapiramidowego. Pierwszym lekiem neuroleptycznym nie¿ istotne ró¿nice w obrêbie atypowych leków przeciw-o atypowym profilu farmakologicznym by³a klozapina zna-psychotycznych zarówno w zakresie skutecznoœci na w Europie ju¿ w latach 70., ale ponownie spopulary-klinicznej, jak i objawów ubocznych [59].

zowana w

okresie póŸniejszym. Na

prze³omie

XX i XXI w. wprowadzono kolejno: risperidon, olanza-Czy Kraepelin miał rację?

pinê, kwetiapinê, ziprasidon i aripiprazol.

W 2009 r. mija 110. rocznica wprowadzonego przez Dotychczas przeprowadzono wiele badañ porównuj¹-

cych leki neuroleptyczne atypowe i typowe obejmuj¹ce Emila Kraepelina podzia³u zaburzeñ psychicznych na ma-znaczne populacje chorych na schizofreniê. Ich wyniki nisch-depressives Irresein (choroby afektywne) i dementia wskazuj¹ na umiarkowan¹ przewagê leków neuroleptycz-praecox (schizofreniê). Wspó³czesne dane uzyskane z ba-nych nowej generacji nad neuroleptykami typowymi w za-dañ genetyczno-molekularnych i psychofarmakologicz-kresie skutecznoœci leczenia objawów deficytowych, afek-nych zdaj¹ siê jednak podwa¿aæ dychotomiczny aspekt tej tywnych i dysfunkcji poznawczych schizofrenii. Leki nowej koncepcji. Sam Kraepelin w póŸniejszych latach przyzna-generacji wykazywa³y mniejsz¹ tendencjê do powodowania wa³, ¿e istnieje wiele poœrednich postaci zaburzeñ psy-objawów pozapiramidowych, aczkolwiek w przypadku nie-chicznych niedaj¹cych siê jednoznacznie zakwalifikowaæ których z nich stwierdzono wiêksze ryzyko niekorzystne-do jednej z tych dwóch grup. Potwierdzeniem tego by³o go dzia³ania na gospodarkê wêglowodanow¹ i lipidow¹. wprowadzenie w latach 30. ubieg³ego wieku kategorii Mimo wprowadzania coraz to nowych leków neuroleptycz-

„choroby schizoafektywnej” zawieraj¹cej elementy zarównych okaza³o siê, ¿e klozapina nadal mo¿e byæ uwa¿ana no schizofrenii, jak i choroby afektywnej [60]. Kategoria za lek z wyboru w najciê¿szych postaciach schizofrenii.

ta znajduje siê nadal w obu systemach diagnostycznych W badaniu EUFEST ( The European First Episode Schi-

(tj. ICD-10 i DSM-IV), aczkolwiek kodowana jest w gru-zophrenia Trial) uczestniczy³o 13 krajów europejskich oraz pie schizofrenii.

Izrael. Badanie polega³o na porównaniu 4 leków neurolep-Wyniki badañ genetyczno-molekularnych wskazuj¹

tycznych nowej generacji (amisulprid 200–800 mg/dobê, na czêœciowe wspólne pod³o¿e genetyczne dla schizofre-olanzapina 5–20 mg/dobê, kwetiapina 200–750 mg/dobê nii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Dotyczy to rów-i ziprasidon 40–160 mg/dobê) oraz typowego leku prze-nie¿ wiêkszoœci genów rozwoju mózgu czy genów uk³a-ciwpsychotycznego, haloperidolu, w dawkach 1–4 mg, du glutaminergicznego, które pocz¹tkowo uwa¿ano stosowanych przez rok u 498 pacjentów z pierwszym epi-za specyficzne dla schizofrenii. W genetycznych bada-zodem schizofrenii. Na uwagê zas³uguje fakt, ¿e niemal niach asocjacyjnych wykonanych w ostatnich latach stwier-1/5 grupy (94 pacjentów) zosta³a zrekrutowana w Polsce, dzono bowiem równie¿ rolê tych genów w predyspozycji z czterech oœrodków klinicznych (Kliniki Psychiatrii Do-do choroby afektywnej dwubiegunowej [61]. Ostatnio ros³ych UM w Poznaniu, której kierownik pe³ni³ jedno-ukaza³y siê wyniki badañ opartych na szwedzkim rejestrze czeœnie funkcjê krajowego koordynatora badania, Kliniki ponad 2 mln rodzin obejmuj¹cym ponad 9 mln osób, Psychiatrii UM w Lublinie, Kliniki Psychiatrii UM

w których wyró¿niono 35 985 probandów ze schizofreni¹

w £odzi i III Kliniki Psychiatrycznej Instytutu Psychia-i 40 487 z chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹. Obliczo-trii i Neurologii w Warszawie). Wyniki badania potwier-no, ¿e u pacjentów ze schizofreni¹ wspólne pod³o¿e dzi³y pogl¹d o lepszej akceptacji przez chorych na schi-genetyczne z chorob¹ dwubiegunow¹ wynosi 33%, a spe-zofreniê leków neuroleptycznych nowej generacji cyficzne dla schizofrenii 31%. Z kolei dla choroby afek-w stosowaniu d³ugoterminowym. Okres pozostawania tywnej dwubiegunowej wspólne ze schizofreni¹ pod³o¿e w leczeniu by³ istotnie krótszy w przypadku haloperidolu w porównaniu z lekami atypowymi, z których najlep-wynosi 40%, a specyficzne dla choroby dwubiegunowej sza pod tym wzglêdem okaza³a siê olanzapina. Haloperi-19% [62].

dol nawet w ma³ych dawkach wywo³ywa³ istotnie wiêcej Jak ju¿ wspomniano, wprowadzenie tzw. atypowych le-objawów pozapiramidowych w porównaniu z pozosta³y-ków neuroleptycznych by³o istotnym impulsem dla tera-mi lekami. Najwiêkszy przyrost wagi wyst¹pi³ natomiast pii szerokiego spektrum objawów schizofrenii. W ostat-u pacjentów otrzymuj¹cych olanzapinê. Wœród chorych, nich latach wykazano równie¿, ¿e wiêkszoœæ tych leków którzy pozostali w leczeniu, skutecznoœæ terapeutyczna ma w³asnoœci normotymiczne, co powoduje mo¿liwoœæ ich poszczególnych leków by³a podobna. Wœród osób otrzy-zastosowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej za-muj¹cych leki atypowe najmniej pacjentów przerwa³o le-równo w leczeniu ostrego epizodu (stanów maniakalnych, czenie z powodu braku efektu w grupie olanazpiny i ami-a niekiedy depresyjnych), jak i w profilaktyce nawrotów sulpridu, a z powodu objawów ubocznych w grupie choroby. Leki, takie jak klozapina, olanzapina, kwetiapi-kwetiapiny. Najwiêksz¹ poprawê funkcjonowania odno-na czy aripiprazol, ca³kowicie spe³niaj¹ ju¿ kryteria leków towano w grupie amisulpridu [58].

normotymicznych II generacji [16].

192 przewodnik lekarza

Nie ulega w¹tpliwoœci, ¿e podzia³ Kraepelina mia³

22. Bauer M, Alda M, Priller J, Young LT; International Group For istotne znaczenie dla klinicznej myœli psychiatrycznej The Study Of Lithium Treated Patients (IGSLI). Implications XX w., jak równie¿ dla terapii farmakologicznej zabu-of the neuroprotective effects of lithium for the treatment of bipolar and neurodegenerative disorders.Pharmacopsychiatry 2003; 36

rzeñ psychicznych. Wszystko wskazuje jednak na to, ¿e Suppl 3: S250-4.

ostatnie odkrycia genetyczne i psychofarmakologiczne 23. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, et al. Long-term lithium therapy spowoduj¹ modyfikacjê jego koncepcji i doprowadz¹

for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of do nowego spojrzenia zarówno na nozologiê, jak i na le-randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161: 217-22.

czenie farmakologiczne chorób afektywnych i schizo-24. Grof P. Excellent lithium responders: people whose lives have been frenii.

changed by lithium prophylaxis. W: Lithium: 50 years of Psychopharmacology, New Perspectives in Biomedical and Piśmiennictwo

Clinical Research. Birch NJ, Gallicchio VS, Becker RW (eds.).

Weidner Publishing Group, Cheshire, Connecticut 1999; 36-51.

1. Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte.

25. Rybakowski JK, Chlopocka-Wozniak M, Suwalska A. The 6 Auflage, Barth, Leipzig 1899.

prophylactic effect of long-term lithium administration in bipolar 2. Weygand W. Ûber die Mischzustände des manisch-depressiven patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord Irresein. J.F. Lehmann, München 1899.

2001; 3: 63-7.

3. Angst J. Zur Ätiologie und Nosologie endogener depressiver 26. Rybakowski JK, Suwalska A, Czerski PM, et al. Prophylactic effect Psychosem. Springer, Berlin 1966.

of lithium in bipolar affective illness may be related to serotonin 4. Perris C. A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar transporter genotype. Pharmacol Rep 2005; 57: 124-7.

recurrent depressive psychoses: I: Genetic investigation. Acta 27. Rybakowski JK, Suwalska A, Skibinska M, et al. Prophylactic Psychiatr Scand Suppl 1966; 194: 15-44.

lithium response and polymorphism of the brain-derived 5. Dunner DL, Gershon ES, Goodwin FK. Heritable factors in neurotrophic factor gene. Pharmacopsychiatry 2005; 38: 166-70.

the severity of affective illness. Biol Psychiatry 1976; 11: 31-42.

28. Rybakowski JK, Nawacka D, Kiejna A. One-year course of the first 6. International Classification of Diseases (ICD-10). Classification vs. multiple episodes of depression – Polish naturalistic study. Eur of Mental and Behavioural Disorders. World Health Organization, Psychiatry 2004; 19: 258-63.

Geneva 1992.

29. Crossley NA, Bauer M. Acceleration and augmentation 7. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth of antidepressants with lithium for depressive episodes: two Edition. DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. J Clin D.C. 1994.

Psychiatry 2007; 68: 935-40.

8. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar 30. Rybakowski J, Matkowski K. Adding lithium to antidepressant II disorder. J Affect Disord 1998; 50: 143-51.

therapy: factors related to therapeutic potentiation. Eur 9. Ghaemi SN, Ko JY, Goodwin FK. The bipolar spectrum and Neuropsychopharmacol 1992; 2: 161-5.

the antidepressant view of the world. J Psychiatr Pract 2001; 7: 31. Rybakowski JK, Suwalska A, Ch³opocka-WoŸniak M. Potentiation 287-97.

of antidepressants with lithium or carbamazepine in treatment-resistant 10. Hirschfeld RM, Williams JBW, Spitzer RL, et al. Development depression. Neuropsychobiology 1999; 40: 134-9.

and validation of a screening instrument for bipolar spectrum 32. Rybakowski J, Tuszewska M. Lithium or lamotrigine augmentation disorder: The Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry in treatment-resistant depression. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 157: 1873-5.

2006; 9 (Suppl 1): S232.

11. Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM, et al. Screening for 33. Rybakowski JK, Suwalska A, £ojko D, et al. Types of depression bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry 2003; 64: 53-9.

more frequent in bipolar than in unipolar affective illness: results 12. Rybakowski JK, Suwalska A, £ojko D, et al. Bipolar mood of the Polish DEP-BI study. Psychopathology 2007; 40: 153-8.

disorders among Polish psychiatric outpatients treated for major 34.

£ojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation depression. J Affect Disord 2005; 84: 141-7.

of serotonergic antidepressants in female patients with refractory 13. Angst J, Adolfsson R, Benazzi F, et al. The HCL-32: towards depression. J Affect Disord 2007; 103: 253-6.

a self-assessment tool for hypomanic symptoms in outpatients.

J Affect Disord 2005; 88: 217-33.

35. Krawczyk K, Rybakowski J. Korzystne efekty dodania kwasów 14. Rybakowski JK, Angst J, Dudek D, et al. Polish version t³uszczowych omega-3 do leczenia przeciwdepresyjnego w depresji of the Hipomania Checklist (HCL-32) scale: the results in lekoopornej. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2007; 24: treatment-resistant depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 149-53.

[w druku].

36. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique 15. Zarate CA Jr, Tohen M, Banov MD, et al. Is clozapine a mood psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale élective. Ann stabilizer? J Clin Psychiatry 1995; 56: 108-12.

Mèd Psychol 1952; 110: 112-7.

16. Rybakowski JK. Two generations of mood stabilizers. Int 37. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 709-11.

on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on 17. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement.

mouse brain. Acta PharmacolToxicol 1963; 20: 140-4.

Med J Aust 1949; 36: 349-52.

38. Seeman P. Brain dopamine receptors. Pharmacol Rev 1980; 32: 18. Hartigan GP. The use of lithium salts in affective disorders. Br 229-313.

J Psychiatry 1963; 109: 810-4.

39. Angrist B, Sathananthan G, Wilk S, Gershon S. Amphetamine 19. Dé Montigny C, Grunberg F, Mayer A, Deschenes JP. Lithium psychosis: behavioral and biochemical aspects. J Psychiatr Res induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant 1974; 11: 13-23.

non-responders. Br J Psychiatry 1981; 138: 252-6.

40. Crow TJ. The two-syndrome concept: origins and current status.

20. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Ahrens B. The antisuicidal Schizophr Bull 1985; 11: 471-86.

and mortality-reducing effect of lithium prophylaxis: consequences 41. Andreasen NC. Positive vs. negative schizophrenia: a critical for guidelines in clinical psychiatry. Can J Psychiatry 2003; 48: evaluation. Schizophr Bull 1985; 11: 380-9.

433-9.

42. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in 21. Rybakowski JK. Antiviral and immunomodulatory effect of lithium.

schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am Pharmacopsychiatry 2000; 33: 159-64.

J Psychiatry 2005; 162: 441-9.

przewodnik lekarza 193

43. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 660-9.

44. Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? Br Med J 1988; 296: 63.

45. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic.

Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 189-92.

46. Adams W, Kendell RE, Hare EH, Munk-Jørgensen P.

Epidemiological evidence that maternal influenza contributes to the aetiology of schizophrenia. An analysis of Scottish, English, and Danish data. Br J Psychiatry 1993; 163: 522-34.

47. Boyd JH, Pulver AE, Stewart W. Season of birth: schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Bull 1986; 12: 173-86.

48. Brown AS. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia.

Schizophr Bull 2006; 32: 200-2.

49. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis. Br J Psychiatry 1995; 167: 786-93.

50. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatr Res 1994; 28: 239-65.

51. Pearlson GD. New insights on the neuroanatomy of schizophrenia.

Curr Psychiatry Rep 1999; 1: 41-5.

52. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, et al. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 877-92.

53. Harrison PJ. Schizophrenia susceptibility genes and their neurodevelopmental implications: focus on neuregulin 1. Novartis Found Symp 2007; 288: 246-55.

54. Agid O, Shapira B, Zislin J, et al. Environment and vulnerability to major psychiatric illness: a case control study of early parental loss in major depression, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 1999; 4: 163-72.

55. Fearon P, Kirkbride JB, Morgan C, et al. Incidence of schizophrenia and other psychoses in ethnic minority groups: results from the MRC AESOP Study. Psychol Med 2006; 36: 1541-50.

56. Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007; 370: 319-28.

57. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry 2005; 57: 1117-27.

58. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial.

Lancet 2008; 371: 1085-97.

59. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31-41.

60. Kasanin J. The acute schizoaffective psychoses. Am J Psychiatry 1933; 90: 97-126.

61. Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ. Genes for schizophrenia and bipolar disorder? Implications for psychiatric nosology. Schizophr Bull 2006; 32: 9-16.

62. Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, et al. Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet 2009; 373: 234-9.

prof. dr hab. n. med. Janusz Rybakowski

kierownik Kliniki Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

194 przewodnik lekarza