p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

187

Co nowego w diagnostyce i leczeniu chorób afektywnych i schizofrenii

What’s new in diagnosis and therapy of affective illnesses and schizophrenia?

Janusz Rybakowski

S

S tt rr e

e s

s z

z c

c z

z e

e n

n ii e

e

W artykule przedstawiono nowe informacje dotycz¹ce rozpoznawania i leczenia chorób afektywnych i schizofrenii.
W tematyce chorób afektywnych omówiono wyniki wspó³czesnych badañ rozpoznawania zaburzeñ afektywnych
dwubiegunowych, stosowania leków normotymicznych oraz leczenia depresji, zw³aszcza lekoopornej. W odniesie-
niu do schizofrenii zaprezentowano ewolucjê dotycz¹c¹ leczenia objawów „docelowych” schizofrenii, aktualn¹ teo-
riê neurorozwojow¹ oraz znaczenie, jakie dla terapii tej choroby mia³o wprowadzenie leków antypsychotycznych
II generacji. Szczególn¹ uwagê zwrócono na badania prowadzone w Polsce, zw³aszcza w oœrodku poznañskim.
W koñcowej czêœci artyku³u omówiono wyniki wspó³czesnych badañ genetyczno-molekularnych oraz psychofarma-
kologicznych, podwa¿aj¹cych dychotomiczn¹ koncepcjê podzia³u zaburzeñ psychicznych zaproponowan¹ 110 lat
temu przez Emila Kraepelina.

S

S³³oow

waa k

kllu

ucczzoow

wee:: choroby afektywne, schizofrenia, leczenie.

A

A b

b s

s tt rr a

a c

c tt

In the paper, new information on diagnosis and treatment of affective illnesses and schizophrenia is presented.
Regarding affective illnesses, the results of contemporary studies on the recognition of bipolar affective disorders,
the use of mood-stabilizing drugs and treatment of depression, especially drug-resistant depression, are discussed.
In schizophrenia, the evolution of target symptom treatment of schizophrenia, current neurodevelopmental theory
and the role of introducing second generation antipsychotic drugs for treatment of the disease are presented.
Special attention has been paid to the studies carried out in Poland, especially in Poznañ. In the final part of the
paper, the results of contemporary molecular-genetic and psychopharmacological studies are discussed,
undermining the dichotomous concept of the division of psychiatric disorders that was proposed by Emil Kraepelin
110 years ago.

K

Keeyy w

woorrd

dss:: affective illnesses, schizophrenia, treatment.

Wstęp

Rozpoznawanie i leczenie chorób afektywnych i schi-

zofrenii stanowi jeden z podstawowych tematów psychia-
trii klinicznej. W ostatnich latach zgromadzono wiele no-
wych danych dotycz¹cych zarówno rozpoznawania, jak
i leczenia tych chorób. W niniejszym artykule zostan¹
przedstawione wybrane informacje w tym zakresie, ze
szczególnym uzwglêdnieniem badañ prowadzonych
w Polsce, zw³aszcza w oœrodku poznañskim.

Wymienione dwie grupy zaburzeñ psychicznych nawi¹-

zuj¹ do podzia³u dokonanego przez wielkiego niemieckie-
go psychiatrê Emila Kraepelina, który w szóstej edycji swo-
jego podrêcznika psychiatrii wydanego w 1899 r. oddzieli³
zaburzenie maniakalno-depresyjne (manisch-depressives
Irrensein) od grupy zaburzeñ, którym nada³ wspóln¹ nazwê
dementia praecox. Wskaza³ on, ¿e w odró¿nieniu od demen-
tia praecox choroba maniakalno-depresyjna ma przebieg
okresowy, z dominacj¹ zaburzeñ nastroju i u wiêkszoœci
chorych nawet po d³ugim okresie trwania nie doprowadza
do istotnego upoœledzenia psychicznego [1]. Manisch-de-
pressives Irresein i dementia praecox zosta³y kilka lat póŸniej
nazwane przez szwajcarskiego psychiatrê, Manfreda Bleu-
lera, „zaburzeniami afektywnymi” i „schizofreni¹”.

Choroby afektywne

Rozpoznawanie zaburzeń dwubiegunowych

Do zaburzenia maniakalno-depresyjnego Kraepelin

w³¹czy³ zarówno naprzemienne stany maniakalne i depre-
syjne, jak i okresowe stany depresyjne oraz stany miesza-
ne, którym w tym samym roku szczegó³ow¹ monografiê
poœwiêci³ uczeñ i kolega Kraepelina, Wilhelm Weygand
[2]. W historii klasyfikacji psychiatrycznej XX w. zna-
cz¹cym wydarzeniem by³o rozdzielenie zaburzeñ afektyw-
nych jedno- i dwubiegunowych. W 1966 r. ukaza³y siê
prace dwóch badaczy psychiatrów: Julesa Angsta ze
Szwajcarii [3] oraz Carlo Perrisa ze Szwecji [4], w któ-
rych ka¿dy z nich, niezale¿nie od siebie, wykaza³ odrêb-
ny sposób wystêpowania zaburzeñ psychicznych w rodzi-
nach osób z chorob¹ afektywn¹ jednobiegunow¹ (CHAJ)
i chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ (CHAD). Wyniki
tych badañ doprowadzi³y do uznania choroby afektywnej
dwubiegunowej za odpowiadaj¹c¹ dotychczasowemu po-
jêciu zaburzenia maniakalno-depresyjnego, natomiast pod
pojêciem choroby afektywnej jednobiegunowej rozumie
siê obecnie nawracaj¹ce stany depresyjne, bez wystêpowa-
nia stanów maniakalnych.

188

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

Zgodnie z kryteriami sformu³owanymi przez badaczy

amerykañskich w 1976 r., je¿eli w przebiegu choroby afek-
tywnej dwubiegunowej obok stanów depresyjnych wystê-
puj¹ zespo³y maniakalne o znacznym nasileniu, wymaga-
j¹ce hospitalizacji, lub stany mieszane, to mamy wówczas
do czynienia z chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹ typu I
(bipolar I). W chorobie afektywnej dwubiegunowej
typu II (bipolar II) obok epizodów depresji wystêpuj¹ sta-
ny hipomaniakalne niewymagaj¹ce hospitalizacji [5].

W 10. edycji miêdzynarodowej klasyfikacji chorób (In-

ternational Classification of Diseases – ICD-10), pochodz¹-
cej z 1992 r. [6], a obowi¹zuj¹cej w Polsce od 1997 r., wy-
mieniono m.in. zaburzenie afektywne dwubiegunowe,
kodowane jako F31, oraz zaburzenie depresyjne nawra-
caj¹ce (jednobiegunowe), kodowane jako F33. W ostat-
niej wersji amerykañskiego podrêcznika diagnostyczne-
go (Diagnostic and Statistical Manual – DSM-IV) z 1994 r.
[7] wyró¿niono natomiast chorobê afektywn¹ dwubiegu-
now¹ typu I (bipolar I), w której wystêpuj¹ stany mania-
kalne lub mieszane, oraz chorobê afektywn¹ dwubiegu-
now¹ typu II (bipolar II), w której wystêpuj¹ stany
hipomaniakalne.

W ostatnim dwudziestoleciu XX w. przeprowadzono

liczne badania epidemiologiczne dotycz¹ce rozpowszech-
nienia zaburzeñ afektywnych o cechach dwubiegunowo-
œci. Ich wyniki wskazuj¹, ¿e ryzyko wyst¹pienia choroby
afektywnej dwubiegunowej typu I (z ewidentnymi stana-
mi maniakalnymi) wynosi ok. 1%. Jeœli natomiast zasto-
suje siê szersze kryteria dla identyfikacji stanów wzmo-
¿onego nastroju, to ryzyko wyst¹pienia w ci¹gu ¿ycia
zaburzenia o cechach dwubiegunowoœci wynosi 3–6%.
W latach 90. ubieg³ego wieku zaproponowano kolejne
koncepcje dotycz¹ce diagnostyki CHAD. Angst [8] wy-
ró¿ni³ stany hipomaniakalne trwaj¹ce 1–3 dni (brief hypo-
mania), co rozszerza³o kryteria rozpoznawcze dla tych sta-
nów (w DSM-IV kryterium czasowe dla rozpoznania
hipomanii wynosi 4 dni). Ghaemi i wsp. [9] przedstawi-
li propozycje kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania
zaburzenia (typu) spektrum dwubiegunowego, jako dia-
gnozy wype³niaj¹cej przestrzeñ miêdzy rozpoznaniem
CHAD typu II i CHAJ.

W celu oceny pacjentów z zaburzeniami nastroju wpro-

wadzono kwestionariusze przesiewowe s³u¿¹ce do stwier-
dzenia wystêpowania cech hipomaniakalnych. W 2000 r.
badacze amerykañscy (Hirschfeld i wsp.) [10] opraco-
wali Kwestionariusz Zaburzeñ Nastroju (Mood Disorder
Questionnaire – MDQ), który wykorzystano w amerykañ-
skich badaniach epidemiologicznych rozpowszechnienia
zaburzeñ dwubiegunowych [11]. Polska wersja jêzyko-
wa MDQ zosta³a opracowana w Klinice Psychiatrii Do-
ros³ych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu i zasto-
sowana w ogólnopolskim badaniu epidemiologicznym
DEP-BI [12].

W 2002 r. w Polsce wykonano pierwsze badanie roz-

powszechnienia zaburzeñ dwubiegunowych, przy zasto-
sowaniu obowi¹zuj¹cych kryteriów diagnostycznych
DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej

typu I i II oraz zaproponowanych kryteriów „spektrum”
choroby afektywnej dwubiegunowej. Realizacja badania
by³a mo¿liwa dziêki grantowi badawczemu uzyskanemu
z firmy farmaceutycznej Sanofi, a koordynatorami krajo-
wymi badania byli prof. Janusz Rybakowski z Kliniki Psy-
chiatrii Doros³ych UM w Poznaniu oraz prof. Andrzej
Kiejna, kierownik Katedry Psychiatrii AM we Wroc³a-
wiu. Badanie, które otrzyma³o akronim DEP-BI, mia³o
na celu ocenê czêstoœci wystêpowania zaburzeñ dwubie-
gunowych wœród chorych na depresjê pozostaj¹cych pod
ambulatoryjn¹ opiek¹ psychiatrów. W badaniu uczestni-
czy³o 96 psychiatrów reprezentuj¹cych wszystkie woje-
wództwa Polski. Ka¿dy psychiatra w³¹czy³ do badania
7–10 pacjentów w wieku 18–65 lat, którzy przebyli przy-
najmniej jeden epizod du¿ej depresji, czyli depresji
w przebiegu choroby afektywnej jedno- lub dwubiegu-
nowej. Koñcowa analiza obejmowa³a 880 pacjentów, któ-
rych zakwalifikowano do nastêpuj¹cych kategorii diagno-
stycznych: 1) choroba afektywna dwubiegunowa typu I;
2) choroba afektywna dwubiegunowa typu II; 3) spek-
trum choroby afektywnej dwubiegunowej, na podstawie
zaadaptowanego do celów pracy kwestionariusza objawów
„dwubiegunowoœci” oraz Kwestionariusza Zaburzeñ Na-
stroju [9, 10] oraz 4) choroba afektywna jednobieguno-
wa (depresja okresowa nawracaj¹ca).

Uzyskane wyniki wykaza³y, ¿e u ponad 60% badanych

pacjentów, którzy leczyli siê u polskich psychiatrów z po-
wodu depresji, wystêpowa³y cechy zaburzenia afektywne-
go dwubiegunowego. Choroba afektywna dwubieguno-
wa typu I wystêpowa³a u badanych osób o 10% czêœciej
u mê¿czyzn, a choroba typu II o 10% czêœciej u kobiet.
Kryteria spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej
spe³nia³o 12% pacjentów, w podobnym odsetku mê¿czyŸ-
ni i kobiety [12].

W 2005 r. badacze europejscy (Angst i wsp.) [13] za-

prezentowali po raz pierwszy kwestionariusz HCL-32
(Hipomania Check List) zawieraj¹cy 32 objawy hipomanii.
W badaniach polskich w 2007 r. HCL-32 zosta³o u¿yte
w projekcie TRES-DEP (Treatment Resistant Depression),
w którym poszukiwano cech dwubiegunowoœci u chorych
na depresjê lekooporn¹. W badaniu, którym objêto 1051
pacjentów, wykazano, ¿e odsetek osób z rozpoznan¹ de-
presj¹ jednobiegunow¹, u których punktacja w skali
hipomanii HCL-32 by³a wy¿sza ni¿ 14 (co wg twórców
skali wskazuje na zaburzenie afektywne dwubiegunowe),
wynosi³ 37,5%. Odsetek ten by³ istotnie wy¿szy w grupie
depresji lekoopornej ni¿ nielekoopornej (odpowiednio
44 i 30%) [14].

Leki normotymiczne

Leki normotymiczne s¹ najwa¿niejszymi œrodkami far-

makologicznymi stosowanymi w terapii choroby afektyw-
nej dwubiegunowej. Polski termin „normotymiczny”
oznacza normalizuj¹cy zaburzenia nastroju, co odpowia-
da u¿ywanemu obecnie w literaturze anglosaskiej pojêciu
mood stabilizer. Lek normotymiczny mo¿na zdefiniowaæ
jako skuteczny w ostrym epizodzie manii i/lub depresji

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

189

oraz maj¹cy dzia³anie profilaktyczne (zapobiegaj¹ce na-
wrotom), udowodnione poprzez obserwacjê trwaj¹c¹ co
najmniej rok i niepowoduj¹cy pogorszenia w ¿adnym
z istotnych elementów choroby afektywnej dwubieguno-
wej. Takiego kryterium nie spe³niaj¹ zatem typowe leki
neuroleptyczne maj¹ce dzia³anie depresjogenne oraz leki
przeciwdepresyjne mog¹ce sprzyjaæ wyst¹pieniu stanów
maniakalnych.

W 2007 r. autor niniejszego opracowania przedstawi³

propozycjê podzia³u leków normotymicznych na podsta-
wie chronologii ich wprowadzenia. Leki, takie jak lit
(wprowadzony w latach 60.) oraz wprowadzone w latach
1970–1980 œrodki przeciwdrgawkowe (walproiniany i kar-
bamazepina), zosta³y uznane za leki normotymiczne I ge-
neracji. Dopiero w 1995 r. zwrócono uwagê na mo¿liwoœæ
normotymicznego dzia³ania atypowego leku neuroleptycz-
nego – klozapiny [15], a w latach póŸniejszych takich le-
ków, jak olanzapina, kwetiapina czy aripiprazol. Do gro-
na leków normotymicznych do³¹czy³ w ostatnich latach
nowy lek przeciwpadaczkowy – lamotrigina [16].

Wprowadzenie soli litu do lecznictwa psychiatryczne-

go uwa¿a siê za pocz¹tek ery wspó³czesnej psychofarma-
kologii [17]. W latach 50. XX w. sole litu u¿ywane by³y
g³ównie w leczeniu stanów maniakalnych. W pierwszej
po³owie lat 60. uzyskano dowody na profilaktyczne dzia-
³anie litu zapobiegaj¹ce nawrotom stanów manii i depre-
sji w chorobach afektywnych [18]. Badania z lat 70. i 80.
zesz³ego stulecia wykaza³y dzia³anie przeciwdepresyjne
soli litu i wzmacniaj¹ce efekt innych leków przeciwdepre-
syjnych [19].

Wyniki badañ przeprowadzonych w ostatnich dwóch

dekadach dostarczy³y nowych informacji dotycz¹cych
spektrum biologicznego i psychologicznego dzia³ania so-
li litu. Wykazano, ¿e maj¹ one dzia³anie zapobiegaj¹ce za-
chowaniom samobójczym, niezale¿ne od dzia³ania zapo-
biegaj¹cego nawrotom choroby afektywnej [20].
Stwierdzono równie¿ efekty immunomodulacyjne i prze-
ciwwirusowe litu, zw³aszcza w odniesieniu do wirusów
opryszczki [21]. W ostatnich latach zwraca siê uwagê
na mo¿liwoœæ dzia³ania neuroprotekcyjnego litu [22].

Sole litu w wielu rekomendacjach nadal utrzymuj¹ po-

zycjê leku pierwszego rzutu dla profilaktyki nawrotów
choroby afektywnej dwubiegunowej. Doœwiadczenia
dotycz¹ce skutecznoœci profilaktycznego stosowania litu
siêgaj¹ obecnie 45 lat. Ostatnia metaanaliza skutecznoœci
profilaktycznej litu przeprowadzona na podstawie rygo-
rystycznego doboru badañ kontrolowanych potwierdzi³a
istotne dzia³anie profilaktyczne litu, silniejsze w odniesie-
niu do prewencji epizodów maniakalnych, w porównaniu
z depresyjnymi [23]. Oko³o 1/3 chorych z zaburzeniami
afektywnymi dwubiegunowymi mo¿na nazwaæ excellent
lithium responders, jako ¿e w ogóle nie dochodzi u nich
do nawrotów choroby w trakcie stosowania litu jako mo-
noterapii trwaj¹cej wiele lat [24]. Potwierdzi³y to równie¿
badania przeprowadzone w oœrodku poznañskim [25].
W oœrodku tym wykonano równie¿ wiele badañ farmako-
genetycznych, w których wykazano zwi¹zek skutecznoœci

profilaktycznej litu z polimorfizmem wielu genów (m.in.
genów uk³adu serotoninergicznego, dopaminergicznego
oraz czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego
– BDNF) [26, 27].

Leczenie depresji i depresja lekooporna

Od ponad 50 lat w leczeniu depresji stosuje siê leki

przeciwdepresyjne. Ich I generacja obejmuje g³ównie le-
ki o strukturze trójpierœcieniowej, takie jak imipramina,
amitriptylina czy klomipramina. Od lat 80. wprowadza-
ne s¹ leki przeciwdepresyjne II generacji charakteryzuj¹-
ce siê wiêksz¹ selektywnoœci¹ efektu farmakologicznego
i mniejszymi objawami ubocznymi. Wœród nich najbar-
dziej popularne s¹ selektywne inhibitory transportera
serotoniny (SSRI), takie jak fluoksetyna, fluwoksamina,
sertralina, paroksetyna, citalopram i escitalopram. Na po-
cz¹tku XXI w. gama leków przeciwdepresyjnych jest bar-
dzo szeroka.

Obecnie w leczeniu depresji preferuje siê intensywn¹

i d³ugotrwa³¹ terapiê farmakologiczn¹. W leczeniu pierw-
szego epizodu depresji lub epizodu depresji nawracaj¹cej
niezwykle istotne jest uzyskanie stanu remisji, definiowa-
nego zwykle jako liczba punktów w skali depresji Hamil-
tona

≤ 7. Nieuzyskanie stanu remisji w istotny sposób

zwiêksza ryzyko póŸniejszego pogorszenia lub nawrotu.
Kontynuacja leczenia epizodu depresji powinna wynosiæ
6–12 miesiêcy. Wyniki polskiego badania wielooœrodko-
wego przeprowadzonego w 2001 r. wskazuj¹, ¿e po 6 mie-
si¹cach leczenia remisjê uzyskano u po³owy osób z pierw-
szym epizodem depresji, natomiast tylko u 1/3 pacjentów
z trzecim i kolejnym epizodem [28]. U osób z kilkoma
nawrotami depresji wskazane jest d³ugotrwa³e, trwaj¹ce
5 lat i d³u¿ej, stosowanie leków przeciwdepresyjnych.

U wielu pacjentów chorych na depresjê nie uzyskuje

siê zadowalaj¹cego efektu po przeprowadzeniu dwóch lub
wiêcej prawid³owych kuracji. Depresjê tak¹ uwa¿a siê
za lekooporn¹. Czêstoœæ takiej depresji wydaje siê wzra-
staæ, co powoduje opracowanie sposobów postêpowania
maj¹cych na celu wzmocnienie skutecznoœci dzia³ania le-
ków przeciwdepresyjnych. Wœród ró¿nych strategii
na uwagê zas³uguj¹ metody tzw. potencjalizacji leków
przeciwdepresyjnych. Najwiêcej danych dotycz¹cych
skutecznoœci takiej potencjalizacji zgromadzono w odnie-
sieniu do soli litu. Ostatnia metaanaliza badañ kontrolo-
wanych wskazuje, ¿e dodanie litu do leków przeciwdepre-
syjnych zwiêksza ponad trzykrotnie szansê uzyskania
poprawy klinicznej w porównaniu z dodaniem placebo
[29]. Wielce korzystne dzia³anie litu w tym wzglêdzie
stwierdzono równie¿ w badaniach polskich, wykazuj¹c, ¿e
dzia³anie to jest lepsze w depresji w przebiegu choroby
afektywnej dwubiegunowej w porównaniu z jednobiegu-
now¹ [30]. W Klinice Psychiatrii Doros³ych UM w Po-
znaniu prowadzone s¹ równie¿ badania nad potencjaliza-
cj¹ leków przeciwdepresyjnych za pomoc¹ innych œrodków
normotymicznych. Stwierdzono efekt potencjalizuj¹cy za-
równo karbamazepiny [31], jak i lamotriginy [32].

190

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

Skutecznoœæ leków normotymicznych w depresji œwiad-

czy o tym, ¿e u czêœci pacjentów przyczyn¹ lekoopornoœci
mo¿e byæ nierozpoznana dwubiegunowoœæ. W polskim
badaniu DEP-BI odsetek depresji opornej na stosowanie
leków przeciwdepresyjnych by³ istotnie wy¿szy w choro-
bie afektywnej dwubiegunowej ni¿ jednobiegunowej, szcze-
gólnie w grupie tzw. spektrum zaburzenia dwubieguno-
wego, w której bardzo ³atwo jest przeoczyæ cechy
dwubiegunowoœci [33]. Podobne wnioski mo¿na wyci¹gn¹æ
ze wspomnianego ju¿ badania TRES-DEP [14].

Wœród innych sposobów potencjalizacji leków przeciw-

depresyjnych pozytywne doœwiadczenia zgromadzono w od-
niesieniu do hormonów tarczycy, zw³aszcza trijodotyroni-
ny. W badaniach przeprowadzonych w Klinice Psychiatrii
Doros³ych UM stwierdzono równie¿ dobre efekty zasto-
sowania tyroksyny w dawce 100 μg/dobê [34]. Ostatnio
wykazano równie¿, ¿e korzystne dzia³anie w depresji leko-
opornej mo¿e mieæ dodanie do leków przeciwdepresyjnych
du¿ych dawek kwasów t³uszczowych omega-3 [35].

Schizofrenia

Leczenie schizofrenii – objawy „docelowe”

Wprowadzenie leków neuroleptycznych na pocz¹tku

lat 50. XX w. stanowi³o prawdziw¹ rewolucjê, je¿eli cho-
dzi o leczenie schizofrenii [36]. Najbardziej spektakular-
ne by³o to, ¿e leki te powodowa³y ust¹pienie objawów psy-
chotycznych, takich jak urojenia czy omamy. Z tego
wzglêdu dla tej grupy leków stosuje siê nazwê „leki prze-
ciwpsychotyczne”. Pocz¹tkowo s¹dzono, ¿e ust¹pienie lub
poprawa w zakresie zaburzeñ psychotycznych mo¿e sta-
nowiæ g³ówny i jedyny cel leczenia schizofrenii.

Wykazanie na pocz¹tku lat 60., ¿e leki neuroleptyczne

wywieraj¹ wp³yw na uk³ad dopaminergiczny mózgu jest
zas³ug¹ szwedzkiego farmakologa Arvida Carlssona, jed-
nego z laureatów Nagrody Nobla w 2000 r. [37]. W póŸ-
niejszych badaniach stwierdzono, ¿e podstawowy mecha-
nizm dzia³ania leków neuroleptycznych polega na
blokowaniu przez nie receptorów dopaminergicznych ty-
pu D2 [38] i w konsekwencji os³abieniu aktywnoœci do-
paminergicznej w tych rejonach mózgu, w których dopa-
mina pe³ni funkcjê neuroprzekaŸnika. Odkrycie Carlssona
da³o podstawy do sformu³owania dopaminowej koncepcji
schizofrenii, która zak³ada, ¿e w chorobie tej mamy
do czynienia z nadczynnoœci¹ dopaminergiczn¹, czego kli-
nicznym przejawem s¹ objawy psychotyczne. Obserwacje
kliniczne wskazuj¹ równie¿, ¿e œrodki o dzia³aniu pobu-
dzaj¹cym przekaŸnictwo dopaminergiczne, takie jak np.
amfetamina, mog¹ doprowadzaæ do wyst¹pienia objawów
psychotycznych [39].

Koncepcja postuluj¹ca zró¿nicowane znaczenie uk³a-

du dopaminergicznego w schizofrenii, autorstwa brytyj-
skiego psychiatry Timothy’ego Crowa [40] i amerykañ-
skiej badaczki Nancy Andreasen [41], pojawi³a siê
w latach 80. w nastêpstwie podzia³u objawów schizofrenii
na pozytywne (wytwórcze, psychotyczne) oraz negatyw-

ne (deficytowe). W myœl tej koncepcji nadczynnoœæ do-
paminergiczna jest odpowiedzialna za objawy psychotycz-
ne (pozytywne) schizofrenii, podczas gdy objawy deficy-
towe (negatywne) s¹ zwi¹zane z zaburzeniami czynnoœci
kory przedczo³owej, których jednym z aspektów jest nie-
doczynnoœæ uk³adu dopaminergicznego. Z tego wzglêdu
typowe leki neuroleptyczne s¹ skuteczne przede wszyst-
kim w odniesieniu do objawów wytwórczych, natomiast
objawy deficytowe nadal mia³y pozostawaæ obiektem po-
szukiwañ efektywnej terapii farmakologicznej. W tym cza-
sie zwrócono równie¿ uwagê na koniecznoœæ d³ugotrwa-
³ego stosowania leków neuroleptycznych, co mia³o
zapobiegaæ wyst¹pieniu zaostrzeñ schizofrenii, g³ównie
w postaci ponownego pojawienia siê lub wzrostu inten-
sywnoœci objawów psychotycznych.

Wprowadzenie leków neuroleptycznych nowej gene-

racji zapocz¹tkowane w latach 90. ubieg³ego wieku zwró-
ci³o uwagê na fakt, ¿e leki te mog¹ dzia³aæ na szersze
spektrum objawów schizofrenii w porównaniu z neuro-
leptykami typowymi. Oprócz objawów psychotycznych,
leki te wykazuj¹ istotne dzia³anie terapeutyczne na obja-
wy deficytowe i afektywne schizofrenii, jak równie¿ mo-
g¹ korzystnie wp³ywaæ na funkcje poznawcze u takich pa-
cjentów. Ze wzglêdu na mniejsze objawy uboczne,
zw³aszcza ze strony uk³adu pozapiramidowego, s¹ one
równie¿ postrzegane przez pacjenta jako bardziej przyja-
zne przy stosowaniu d³ugoterminowym.

Doœwiadczenia z lekami neuroleptycznymi atypowymi

doprowadzi³y do uznania objawów deficytowych, afek-
tywnych i poznawczych schizofrenii jako wa¿nych obja-
wów „docelowych” terapii tej choroby. Okaza³o siê, ¿e ko-
rzystny wp³yw na te objawy w istotny sposób wi¹¿e siê
z lepszym funkcjonowaniem psychospo³ecznym i lepsz¹
jakoœci¹ ¿ycia u chorych na schizofreniê. W ostatnich la-
tach sta³o siê nawet mo¿liwe zdefiniowanie stanu „remi-
sji” u chorych na schizofreniê, rozumianej jako niewystê-
powanie lub minimalne nasilenie objawów chorobowych
i dysfunkcji psychospo³ecznych utrzymuj¹ce siê przez
d³u¿szy okres [42]. Okaza³o siê, ¿e przy optymalnym le-
czeniu psychofarmakologicznym i w³aœciwym wsparciu
psychospo³ecznym kryteria takie mo¿e spe³niaæ co naj-
mniej po³owa chorych na schizofreniê.

Teoria neurorozwojowa schizofrenii

Wspó³czesna koncepcja patogenetyczna schizofrenii

postuluje, ¿e w chorobie tej mamy do czynienia z dyskret-
nym zaburzeniem rozwoju mózgu. Narodziny „neuroro-
zwojowej” hipotezy schizofrenii mia³y miejsce 20 lat te-
mu równolegle po obu stronach Atlantyku. W USA jej
prekursorem by³ psychiatra z Waszyngtonu, Daniel
Weinberger [43], podczas gdy w Europie uczyni³ to psy-
chiatra z Londynu, Robin Murray [44]. W myœl kon-
cepcji neurorozwojowej, do powstania schizofrenii docho-
dzi w wyniku interakcji miêdzy predyspozycj¹ genetyczn¹
a dzia³aniem ró¿nego rodzaju czynników uszkadzaj¹cych
oœrodkowy uk³ad nerwowy we wczesnych okresach ¿ycia.
Powoduje to, ¿e mózg jest bardziej podatny na dzia³anie

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

191

czynników stresowych biologicznych i psychospo³ecznych,
które dzia³aj¹ w okresie m³odzieñczym i wczesnej doro-
s³oœci i maj¹ istotne znaczenie dla wyzwolenia pierwsze-
go epizodu schizofrenii.

Najczêstszy mechanizm uszkodzenia mózgu w okre-

sie prenatalnym jest zwi¹zany z reakcj¹ immunologiczn¹
na infekcjê. Wiele publikacji dotycz¹cych zwi¹zków po-
miêdzy infekcjami wirusowymi i schizofreni¹ odnosi siê
do zaka¿eñ wirusem grypy w II trymestrze ci¹¿y. Wirus
grypy nie wykazuje neurotropizmu i zaka¿a g³ównie
nab³onek uk³adu oddechowego, zatem do uszkodzenia
rozwijaj¹cego siê mózgu p³odu konieczne jest dzia³anie
czynnika poœredniego, np. przeciwcia³ przeciw wirusowi
grypy, które przechodzi³yby przez ³o¿ysko i reagowa³y
krzy¿owo z bia³kami neuronów p³odu lub cytokin powsta-
j¹cych w nastêpstwie zaka¿enia. Wyniki licznych badañ
wskazuj¹ na zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania schizo-
frenii u osób, u których matek II trymestr ci¹¿y przypa-
da³ w okresie epidemii grypy. Opisano zwiêkszenie ryzy-
ka wyst¹pienia schizofrenii w populacji fiñskiej o ok. 50%
u osób eksponowanych na wirus grypy A2 podczas epi-
demii w 1957 r. [45]. Podobne badania przeprowadzone
na populacjach: szkockiej, angielskiej i duñskiej, potwier-
dzi³y wystêpowanie takiego zwi¹zku [46]. W ponad
50 pracach wykazano, ¿e osoby urodzone w miesi¹cach
zimowych (u których II trymestr ci¹¿y przypada³ w okre-
sie jesienno-zimowym, kiedy to nastêpuje zwiêkszenie czê-
stoœci zaka¿eñ wirusem grypy) s¹ obarczone o 10–15%
wiêkszym ryzykiem wyst¹pienia schizofrenii ni¿ osoby
urodzone w innych porach roku [47]. Do innych czyn-
ników infekcyjnych dzia³aj¹cych w ci¹¿y, którym przypi-
suje siê rolê w patogenezie schizofrenii, nale¿y wirus ró-
¿yczki, maj¹cy dzia³anie neurotropowe, oraz zaka¿enie
toksoplazmoz¹ [48].

Szereg badañ epidemiologicznych wskazuje na zwiêk-

szenie ryzyka wystêpowania schizofrenii u dzieci matek,
u których wystêpowa³y powik³ania oko³oporodowe. Prze-
prowadzona metaanaliza wykaza³a, ¿e komplikacje po-
³o¿nicze dwukrotnie zwiêkszaj¹ ryzyko zachorowania
na schizofreniê, przy czym efekt ten jest wiêkszy u mê¿-
czyzn ni¿ u kobiet [49]. G³ównym czynnikiem patoge-
netycznym mia³oby byæ uszkodzenie komórek hipokam-
pa, który jest struktur¹ mózgow¹ szczególnie wra¿liw¹
na niedotlenienie. Do czynników uszkadzaj¹cych mózg
we wczesnych latach ¿ycia, które mog¹ przyczyniaæ siê
do póŸniejszego rozwoju schizofrenii, nale¿¹ urazy i in-
fekcje mózgowe, zw³aszcza wirusowe. Wysuniêto rów-
nie¿ przypuszczenie, ¿e u chorych na schizofreniê docho-
dzi do zaburzeñ reorganizacji po³¹czeñ neuronalnych
w korze przedczo³owej oraz po³¹czeñ korowo-podkoro-
wych, która ma miejsce miêdzy 10. a 20. rokiem ¿ycia.
U chorych na schizofreniê mia³oby w tym czasie zacho-
dziæ zjawisko nadmiernej apoptozy komórek i zanik po-
³¹czeñ synaptycznych [50]. Do zjawiska tego mo¿e uspo-
sabiaæ predyspozycja genetyczna (geny zwi¹zane
z rozwojem mózgu) oraz niedotlenienie mózgu w okre-
sie oko³oporodowym.

W latach 90. koncepcja neurorozwojowa schizofrenii

zyska³a równie¿ potwierdzenie w nowoczesnych badaniach
neuroobrazowych, w których stwierdzono zmniejszenie
objêtoœci niektórych struktur mózgowych, jak równie¿
niedorozwój po³¹czeñ synaptycznych w obrêbie kory
mózgowej i struktur podkorowych [51]. Na „rozwojo-
we” pochodzenie tych zaburzeñ wskazuje fakt ich istnie-
nia u chorych z pierwszym epizodem schizofrenii lub na-
wet w okresie przed jego wyst¹pieniem.

Koncepcja neurorozwojowa schizofrenii przez 15 lat

nie by³a poparta badaniami genetyczno-molekularnymi.
Prze³omem w tym wzglêdzie sta³a siê identyfikacja przez
badaczy islandzkich genu neureguliny, zwi¹zanego z roz-
wojem mózgu, zlokalizowanego na chromosomie 8p, ja-
ko genu predysponuj¹cego do schizofrenii [52]. W ko-
lejnych latach wyodrêbniono szereg innych genów
„rozwoju mózgu” predysponuj¹cych do schizofrenii,
np. gen dysbindyny (chromosom 6p) oraz gen DISC-1
(disrupted in schizophrenia) (chromosom 1q) [53]. W kon-
tekœcie hipotezy neurorozwojowej mo¿na przypuszczaæ,
¿e geny te mog¹ równie¿ czyniæ mózg bardziej wra¿liwy
na ró¿nego rodzaju uszkodzenia doznane we wczesnym
okresie ¿ycia.

Okaza³o siê tak¿e, ¿e dla powstania pierwszego epizo-

du schizofrenii istotne znaczenie ma zaburzenie osi stre-
sowej i zwi¹zana z tym dysregulacja uk³adu dopaminer-
gicznego. Badanie przeprowadzone przez Agid i wsp.
[54] wskazuje, ¿e wczesna utrata rodziców lub separacja
z nimi zwiêksza ryzyko wyst¹pienia schizofrenii 3,8-krot-
nie, przy czym najwiêksze znaczenie ma tutaj sytuacja wy-
stêpuj¹ca przed 9. rokiem ¿ycia. Niew¹tpliwym stresorem
o charakterze psychospo³ecznym okaza³a siê te¿ imigra-
cja. W badaniach brytyjskich wykazano, ¿e ryzyko wyst¹-
pienia schizofrenii u imigrantów z Afryki i Wysp Karaib-
skich kilkakrotnie przekracza³o ryzyko wystêpuj¹ce
w populacji rodzimej [55].

Wykazano te¿, ¿e najczêstszym czynnikiem stresowym

o charakterze biologicznym zwi¹zanym z wyzwoleniem
pierwszego epizodu schizofrenii jest nadu¿ywanie sub-
stancji psychoaktywnych, co mo¿e byæ przyczyn¹ znacz-
nych trudnoœci diagnostycznych. Epizod taki mo¿e byæ
nastêpstwem stosowania substancji o dzia³aniu bezpoœred-
nio stymuluj¹cym uk³ad dopaminergiczny, takich jak am-
fetamina czy kokaina lub substancji o dzia³aniu halucy-
nogennym. Ryzyko wyst¹pienia psychozy istotnie zwiêksza
siê równie¿ poprzez u¿ywanie substancji z grupy kanabi-
noidów [56]. Predyspozycja genetyczna zwi¹zana
z aktywnoœci¹ uk³adu dopaminergicznego (polimorfizm
genu COMT) jest czynnikiem poœrednicz¹cym dla wyst¹-
pienia psychozy zwi¹zanej ze stosowaniem kanabinoidów
[57]. Wskazanie na rolê dysregulacji dopaminergicznej
w powstaniu pierwszego epizodu schizofrenii stanowi istot-
ne uzupe³nienie koncepcji neurorozwojowej.

Leki neuroleptyczne nowej generacji

W latach 90. XX w. rozpoczêto wprowadzanie nowej

generacji leków neuroleptycznych. Mia³y to byæ leki bar-

192

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

dziej skuteczne w odniesieniu do szerokiego spektrum ob-
jawów schizofrenii, nie tylko objawów psychotycznych,
a jednoczeœnie nios¹ce mniejszy potencja³ do wywo³ywa-
nia objawów ubocznych, zw³aszcza ze strony uk³adu po-
zapiramidowego. Pierwszym lekiem neuroleptycznym
o atypowym profilu farmakologicznym by³a klozapina zna-
na w Europie ju¿ w latach 70., ale ponownie spopulary-
zowana w

okresie póŸniejszym. Na

prze³omie

XX i XXI w. wprowadzono kolejno: risperidon, olanza-
pinê, kwetiapinê, ziprasidon i aripiprazol.

Dotychczas przeprowadzono wiele badañ porównuj¹-

cych leki neuroleptyczne atypowe i typowe obejmuj¹ce
znaczne populacje chorych na schizofreniê. Ich wyniki
wskazuj¹ na umiarkowan¹ przewagê leków neuroleptycz-
nych nowej generacji nad neuroleptykami typowymi w za-
kresie skutecznoœci leczenia objawów deficytowych, afek-
tywnych i dysfunkcji poznawczych schizofrenii. Leki nowej
generacji wykazywa³y mniejsz¹ tendencjê do powodowania
objawów pozapiramidowych, aczkolwiek w przypadku nie-
których z nich stwierdzono wiêksze ryzyko niekorzystne-
go dzia³ania na gospodarkê wêglowodanow¹ i lipidow¹.
Mimo wprowadzania coraz to nowych leków neuroleptycz-
nych okaza³o siê, ¿e klozapina nadal mo¿e byæ uwa¿ana
za lek z wyboru w najciê¿szych postaciach schizofrenii.

W badaniu EUFEST (The European First Episode Schi-

zophrenia Trial) uczestniczy³o 13 krajów europejskich oraz
Izrael. Badanie polega³o na porównaniu 4 leków neurolep-
tycznych nowej generacji (amisulprid 200–800 mg/dobê,
olanzapina 5–20 mg/dobê, kwetiapina 200–750 mg/dobê
i ziprasidon 40–160 mg/dobê) oraz typowego leku prze-
ciwpsychotycznego, haloperidolu, w dawkach 1–4 mg,
stosowanych przez rok u 498 pacjentów z pierwszym epi-
zodem schizofrenii. Na uwagê zas³uguje fakt, ¿e niemal
1/5 grupy (94 pacjentów) zosta³a zrekrutowana w Polsce,
z czterech oœrodków klinicznych (Kliniki Psychiatrii Do-
ros³ych UM w Poznaniu, której kierownik pe³ni³ jedno-
czeœnie funkcjê krajowego koordynatora badania, Kliniki
Psychiatrii UM w Lublinie, Kliniki Psychiatrii UM
w £odzi i III Kliniki Psychiatrycznej Instytutu Psychia-
trii i Neurologii w Warszawie). Wyniki badania potwier-
dzi³y pogl¹d o lepszej akceptacji przez chorych na schi-
zofreniê leków neuroleptycznych nowej generacji
w stosowaniu d³ugoterminowym. Okres pozostawania
w leczeniu by³ istotnie krótszy w przypadku haloperido-
lu w porównaniu z lekami atypowymi, z których najlep-
sza pod tym wzglêdem okaza³a siê olanzapina. Haloperi-
dol nawet w ma³ych dawkach wywo³ywa³ istotnie wiêcej
objawów pozapiramidowych w porównaniu z pozosta³y-
mi lekami. Najwiêkszy przyrost wagi wyst¹pi³ natomiast
u pacjentów otrzymuj¹cych olanzapinê. Wœród chorych,
którzy pozostali w leczeniu, skutecznoœæ terapeutyczna
poszczególnych leków by³a podobna. Wœród osób otrzy-
muj¹cych leki atypowe najmniej pacjentów przerwa³o le-
czenie z powodu braku efektu w grupie olanazpiny i ami-
sulpridu, a z powodu objawów ubocznych w grupie
kwetiapiny. Najwiêksz¹ poprawê funkcjonowania odno-
towano w grupie amisulpridu [58].

Przeprowadzona ostatnio metaanaliza badañ kontrolo-

wanych wykaza³a, ¿e w zakresie skutecznoœci cztery leki
(amisulprid, klozapina, olanzapina i risperidon) by³y istot-
nie lepsze ni¿ typowe leki neuroleptyczne. Wskaza³a rów-
nie¿ istotne ró¿nice w obrêbie atypowych leków przeciw-
psychotycznych zarówno w zakresie skutecznoœci
klinicznej, jak i objawów ubocznych [59].

Czy Kraepelin miał rację?

W 2009 r. mija 110. rocznica wprowadzonego przez

Emila Kraepelina podzia³u zaburzeñ psychicznych na ma-
nisch-depressives Irresein (choroby afektywne) i dementia
praecox (schizofreniê). Wspó³czesne dane uzyskane z ba-
dañ genetyczno-molekularnych i psychofarmakologicz-
nych zdaj¹ siê jednak podwa¿aæ dychotomiczny aspekt tej
koncepcji. Sam Kraepelin w póŸniejszych latach przyzna-
wa³, ¿e istnieje wiele poœrednich postaci zaburzeñ psy-
chicznych niedaj¹cych siê jednoznacznie zakwalifikowaæ
do jednej z tych dwóch grup. Potwierdzeniem tego by³o
wprowadzenie w latach 30. ubieg³ego wieku kategorii
„choroby schizoafektywnej” zawieraj¹cej elementy zarów-
no schizofrenii, jak i choroby afektywnej [60]. Kategoria
ta znajduje siê nadal w obu systemach diagnostycznych
(tj. ICD-10 i DSM-IV), aczkolwiek kodowana jest w gru-
pie schizofrenii.

Wyniki badañ genetyczno-molekularnych wskazuj¹

na czêœciowe wspólne pod³o¿e genetyczne dla schizofre-
nii i choroby afektywnej dwubiegunowej. Dotyczy to rów-
nie¿ wiêkszoœci genów rozwoju mózgu czy genów uk³a-
du glutaminergicznego, które pocz¹tkowo uwa¿ano
za specyficzne dla schizofrenii. W genetycznych bada-
niach asocjacyjnych wykonanych w ostatnich latach stwier-
dzono bowiem równie¿ rolê tych genów w predyspozycji
do choroby afektywnej dwubiegunowej [61]. Ostatnio
ukaza³y siê wyniki badañ opartych na szwedzkim rejestrze
ponad 2 mln rodzin obejmuj¹cym ponad 9 mln osób,
w których wyró¿niono 35 985 probandów ze schizofreni¹
i 40 487 z chorob¹ afektywn¹ dwubiegunow¹. Obliczo-
no, ¿e u pacjentów ze schizofreni¹ wspólne pod³o¿e
genetyczne z chorob¹ dwubiegunow¹ wynosi 33%, a spe-
cyficzne dla schizofrenii 31%. Z kolei dla choroby afek-
tywnej dwubiegunowej wspólne ze schizofreni¹ pod³o¿e
wynosi 40%, a specyficzne dla choroby dwubiegunowej
19% [62].

Jak ju¿ wspomniano, wprowadzenie tzw. atypowych le-

ków neuroleptycznych by³o istotnym impulsem dla tera-
pii szerokiego spektrum objawów schizofrenii. W ostat-
nich latach wykazano równie¿, ¿e wiêkszoœæ tych leków
ma w³asnoœci normotymiczne, co powoduje mo¿liwoœæ ich
zastosowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej za-
równo w leczeniu ostrego epizodu (stanów maniakalnych,
a niekiedy depresyjnych), jak i w profilaktyce nawrotów
choroby. Leki, takie jak klozapina, olanzapina, kwetiapi-
na czy aripiprazol, ca³kowicie spe³niaj¹ ju¿ kryteria leków
normotymicznych II generacji [16].

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

193

Nie ulega w¹tpliwoœci, ¿e podzia³ Kraepelina mia³

istotne znaczenie dla klinicznej myœli psychiatrycznej
XX w., jak równie¿ dla terapii farmakologicznej zabu-
rzeñ psychicznych. Wszystko wskazuje jednak na to, ¿e
ostatnie odkrycia genetyczne i psychofarmakologiczne
spowoduj¹ modyfikacjê jego koncepcji i doprowadz¹
do nowego spojrzenia zarówno na nozologiê, jak i na le-
czenie farmakologiczne chorób afektywnych i schizo-
frenii.

Piśmiennictwo

1. Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte.

6 Auflage, Barth, Leipzig 1899.

2. Weygand W. Ûber die Mischzustände des manisch-depressiven

Irresein. J.F. Lehmann, München 1899.

3. Angst J. Zur Ätiologie und Nosologie endogener depressiver

Psychosem. Springer, Berlin 1966.

4. Perris C. A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar

recurrent depressive psychoses: I: Genetic investigation. Acta
Psychiatr Scand Suppl 1966; 194: 15-44.

5. Dunner DL, Gershon ES, Goodwin FK. Heritable factors in

the severity of affective illness. Biol Psychiatry 1976; 11: 31-42.

6. International Classification of Diseases (ICD-10). Classification

of Mental and Behavioural Disorders. World Health Organization,
Geneva 1992.

7. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth

Edition. DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington
D.C. 1994.

8. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar

II disorder. J Affect Disord 1998; 50: 143-51.

9. Ghaemi SN, Ko JY, Goodwin FK. The bipolar spectrum and

the antidepressant view of the world. J Psychiatr Pract 2001; 7:
287-97.

10. Hirschfeld RM, Williams JBW, Spitzer RL, et al. Development

and validation of a screening instrument for bipolar spectrum
disorder: The Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry
2000; 157: 1873-5.

11. Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM, et al. Screening for

bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry 2003; 64: 53-9.

12. Rybakowski JK, Suwalska A, £ojko D, et al. Bipolar mood

disorders among Polish psychiatric outpatients treated for major
depression. J Affect Disord 2005; 84: 141-7.

13. Angst J, Adolfsson R, Benazzi F, et al. The HCL-32: towards

a self-assessment tool for hypomanic symptoms in outpatients.
J Affect Disord 2005; 88: 217-33.

14. Rybakowski JK, Angst J, Dudek D, et al. Polish version

of the Hipomania Checklist (HCL-32) scale: the results in
treatment-resistant depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
[w druku].

15. Zarate CA Jr, Tohen M, Banov MD, et al. Is clozapine a mood

stabilizer? J Clin Psychiatry 1995; 56: 108-12.

16. Rybakowski JK. Two generations of mood stabilizers. Int

J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 709-11.

17. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement.

Med J Aust 1949; 36: 349-52.

18. Hartigan GP. The use of lithium salts in affective disorders. Br

J Psychiatry 1963; 109: 810-4.

19. Dé Montigny C, Grunberg F, Mayer A, Deschenes JP. Lithium

induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant
non-responders. Br J Psychiatry 1981; 138: 252-6.

20. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Ahrens B. The antisuicidal

and mortality-reducing effect of lithium prophylaxis: consequences
for guidelines in clinical psychiatry. Can J Psychiatry 2003; 48:
433-9.

21. Rybakowski JK. Antiviral and immunomodulatory effect of lithium.

Pharmacopsychiatry 2000; 33: 159-64.

22. Bauer M, Alda M, Priller J, Young LT; International Group For

The Study Of Lithium Treated Patients (IGSLI). Implications
of the neuroprotective effects of lithium for the treatment of bipolar
and neurodegenerative disorders.Pharmacopsychiatry 2003; 36
Suppl 3: S250-4.

23. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, et al. Long-term lithium therapy

for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161: 217-22.

24. Grof P. Excellent lithium responders: people whose lives have been

changed by lithium prophylaxis. W: Lithium: 50 years
of Psychopharmacology, New Perspectives in Biomedical and
Clinical Research. Birch NJ, Gallicchio VS, Becker RW (eds.).
Weidner Publishing Group, Cheshire, Connecticut 1999; 36-51.

25. Rybakowski JK, Chlopocka-Wozniak M, Suwalska A. The

prophylactic effect of long-term lithium administration in bipolar
patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord
2001; 3: 63-7.

26. Rybakowski JK, Suwalska A, Czerski PM, et al. Prophylactic effect

of lithium in bipolar affective illness may be related to serotonin
transporter genotype. Pharmacol Rep 2005; 57: 124-7.

27. Rybakowski JK, Suwalska A, Skibinska M, et al. Prophylactic

lithium response and polymorphism of the brain-derived
neurotrophic factor gene. Pharmacopsychiatry 2005; 38: 166-70.

28. Rybakowski JK, Nawacka D, Kiejna A. One-year course of the first

vs. multiple episodes of depression – Polish naturalistic study. Eur
Psychiatry 2004; 19: 258-63.

29. Crossley NA, Bauer M. Acceleration and augmentation

of antidepressants with lithium for depressive episodes: two
meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. J Clin
Psychiatry 2007; 68: 935-40.

30. Rybakowski J, Matkowski K. Adding lithium to antidepressant

therapy: factors related to therapeutic potentiation. Eur
Neuropsychopharmacol 1992; 2: 161-5.

31. Rybakowski JK, Suwalska A, Ch³opocka-WoŸniak M. Potentiation

of antidepressants with lithium or carbamazepine in treatment-resistant
depression. Neuropsychobiology 1999; 40: 134-9.

32. Rybakowski J, Tuszewska M. Lithium or lamotrigine augmentation

in treatment-resistant depression. Int J Neuropsychopharmacol
2006; 9 (Suppl 1): S232.

33. Rybakowski JK, Suwalska A, £ojko D, et al. Types of depression

more frequent in bipolar than in unipolar affective illness: results
of the Polish DEP-BI study. Psychopathology 2007; 40: 153-8.

34.

£ojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation
of serotonergic antidepressants in female patients with refractory
depression. J Affect Disord 2007; 103: 253-6.

35. Krawczyk K, Rybakowski J. Korzystne efekty dodania kwasów

t³uszczowych omega-3 do leczenia przeciwdepresyjnego w depresji
lekoopornej. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2007; 24:
149-53.

36. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique

psychiatrique d’une phénothiazine d’action centrale élective. Ann
Mèd Psychol 1952; 110: 112-7.

37. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol

on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on
mouse brain. Acta PharmacolToxicol 1963; 20: 140-4.

38. Seeman P. Brain dopamine receptors. Pharmacol Rev 1980; 32:

229-313.

39. Angrist B, Sathananthan G, Wilk S, Gershon S. Amphetamine

psychosis: behavioral and biochemical aspects. J Psychiatr Res
1974; 11: 13-23.

40. Crow TJ. The two-syndrome concept: origins and current status.

Schizophr Bull 1985; 11: 471-86.

41. Andreasen NC. Positive vs. negative schizophrenia: a critical

evaluation. Schizophr Bull 1985; 11: 380-9.

42. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in

schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am
J Psychiatry 2005; 162: 441-9.

194

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niik

k lekarza

43. Weinberger DR. Implications of normal brain development for

the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:
660-9.

44. Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a neurodevelopmental

disorder? Br Med J 1988; 296: 63.

45. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult

schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic.
Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 189-92.

46. Adams W, Kendell RE, Hare EH, Munk-Jørgensen P.

Epidemiological evidence that maternal influenza contributes to
the aetiology of schizophrenia. An analysis of Scottish, English,
and Danish data. Br J Psychiatry 1993; 163: 522-34.

47. Boyd JH, Pulver AE, Stewart W. Season of birth: schizophrenia

and bipolar disorder. Schizophr Bull 1986; 12: 173-86.

48. Brown AS. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia.

Schizophr Bull 2006; 32: 200-2.

49. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia:

a meta-analysis. Br J Psychiatry 1995; 167: 786-93.

50. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due

to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg
hypothesis revisited. J Psychiatr Res 1994; 28: 239-65.

51. Pearlson GD. New insights on the neuroanatomy of schizophrenia.

Curr Psychiatry Rep 1999; 1: 41-5.

52. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, et al. Neuregulin

1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71:
877-92.

53. Harrison PJ. Schizophrenia susceptibility genes and their

neurodevelopmental implications: focus on neuregulin 1. Novartis
Found Symp 2007; 288: 246-55.

54. Agid O, Shapira B, Zislin J, et al. Environment and vulnerability

to major psychiatric illness: a case control study of early parental
loss in major depression, bipolar disorder and schizophrenia. Mol
Psychiatry 1999; 4: 163-72.

55. Fearon P, Kirkbride JB, Morgan C, et al. Incidence

of schizophrenia and other psychoses in ethnic minority groups:
results from the MRC AESOP Study. Psychol Med 2006; 36:
1541-50.

56. Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. Cannabis use

and risk of psychotic or affective mental health outcomes:
a systematic review. Lancet 2007; 370: 319-28.

57. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect

of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional
polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene:
longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol
Psychiatry 2005; 57: 1117-27.

58. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness

of antipsychotic drugs in first episode schizophrenia and
schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial.
Lancet 2008; 371: 1085-97.

59. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus

first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:
a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31-41.

60. Kasanin J. The acute schizoaffective psychoses. Am J Psychiatry

1933; 90: 97-126.

61. Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ. Genes for

schizophrenia and bipolar disorder? Implications for psychiatric
nosology. Schizophr Bull 2006; 32: 9-16.

62. Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, et al. Common genetic

determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish
families: a population-based study. Lancet 2009; 373: 234-9.

prof. dr hab. n. med. Janusz Rybakowski

kierownik Kliniki Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego

w Poznaniu