ANTYGENY ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ A PODATNOŚĆ

NA CHOROBY

mgr Agnieszka Boguska

Zakład Immunologii Klinicznej

Instytut Transplantologii Warszawski

Uniwersytet Medyczny

Główny układ zgodności tkankowej

(MHC)



POLIGENETYCZNY

(wiele genów, ponad 200)



POLIMORFICZNY

(wiele wariancji tego samego genu)



najważniejsza funkcja

–

wiązanie/prezentacja Ag limf

T



ludzkie MHC = HLA

–

wykryte na leukocytach krwi

MHC kl. I - na powierzchni wszystkich komórek jądrzastych,
MHC kl. II - na komórkach dendrytycznych, makrofagach, limf

B

MHC kl. III – składniki dopełniacza, TNF-α, LT-α, CYP21B

2

Polimorfizm

Polimorfizm

3

ZWIĘKSZONA EKSPESJA MHC:



IFN γ – MHCI/ II



INF α, β – MHC I



TNF – MHCI/II



IL-4, -13 – MHC II

ZMNIEJSZONA EKSPRESJA:



TGF β



INF β



IL-10



prostaglandyna E2



glikokortykosteroidy

4

 Cukrzyca typu I -

komórki beta wysp

Langerhansa

 Pierwotna marskość żółciowa -

nabłonek dróg

żółciowych

 Przewlekłe zapalenie wątroby –

hepatocyty

 Reumatoidalne zapalenie stawów –

kom.

maziówki stawowej

 Stwardnienie rozsiane –

komórki glejowe

 Choroba Leśniowskiego - Crohna –

nabłonek

jelita cienkiego

 Wole Hashimoto –

kom. pęcherzyków tarczycy

Ekspresja MHCII

Dziedziczenie antygenów układu

MHC

6

Produkty genów HLA:

- kl.I:

HLA - A, - B, -C

-

kl.II:

HLA – DP, -DQ, -

DR

Nieklasyczne HLA I:

-HLA – E, - F,

- G

(ochrona

przed NK, Limf Tc)

Nieklasyczne HLA II:
-

HLA –DM, -DO

HLA



dotyczą określenia jak wygląda wpływ
genów na

WYSTĘPOWANIE

/

PRZEBIEG

/

PODATNOŚĆ

na choroby



pomoc w ocenie ryzyka wystąpienia
schorzenia



podstawa decyzji terapeutycznych

7

MHC a podatność na choroby



Celiakia

DR3



Podostre zapalenie tarczycy

B35



Zapalenie opryszczkowe

DR3



Przewlekłe zapalenie wątroby, Miastenia

B8



Choroba Addisona

DR3



Łuszczyca

B13



Cukrzyca typu I, choroba Basedowa

DR3



Zesztywniające

zapalenie

stawów

kręgosłupa

B27

9

MHC a choroby

autoimmunologiczne

(CA)

 zaburzenie w zdolności do tolerancji własnych

komponentów,

 rozpoznawanie autoantygenu przez limfocyty

T i B, niszczenie własnych tkanek,

 aktywacja/

ekspansja

autoreaktywnych

limfocytów T (CD4) i auto-p/ciał,

krążących

kompleksów immunologicznych

Narządowo swoiste (specyficzne)

CA

10



autoagresja skierowana przeciwko

ANTYGENOM w danym narządzie,

 prowadzi do zaburzenia funkcji oraz zmiany
budowy narządu,

 niedokrwistość autoimmunohemolityczna,
cukrzyca typu I, nadczynność tarczycy,
stwardnienie rozsiane,

Systemowe CA

11



autoantygeny

obecne

w

całym

organizmie,

 prowadzi do przerwania szczelności
naczyń krwionośnych,



zesztywniające

zapalenie

stawów

kręgosłupa, toczeń rumieniowaty układowy,
reumatoidalne zapalenie stawów

Cukrzyca typ I (TID)



mapowanie genów potwierdza miejsce (locus)

TID, które przypada na region genów HLA,

jako główny czynnik genetyczny, który

stanowi 42% ryzyko dziedziczności TID,



zagrożenie

cukrzycy

wśród

krewnych

pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę

wynosi 5-6%, w porównaniu z około 0,4% w

ogólnej ludności białej,



część genów dla TID znajduje się wewnątrz

obszaru promotora insuliny na chromosomie

11, a inny obszar jest w HLA na krótkim

ramieniu chromosomu 6,



allele HLA klasy II są związane z różnymi

stopniami predyspozycji do ochrony przed

TID

12

13

Populatio

n

Susceptible

alleles/haplotypes

Protective

alleles/haplotypes

Polish

DQB1*

0302

,

DRB1*

0401, DQB1*02-

DQA1*0301

,

DQB1*

0302-

DQA1*0301

DQB1*0602, DQB1*0301,
DQB1*0603

Belgian

DRB1*0301

-

DQA1*0501-
DQB1*0201,
DRB1*0402-

DQA1*0301

-

DQB1*0302

DRB1*0701-DQA1*0201-
DQB1*0303,DR2-DQA1*01-
DQB1*0602

Chinese

DRB1*0301

,

DQA1*03

01

,DQB1*0201,DRB1*0

405-DQB1*0302

DQA1*0103,
DQB1*0601DRB1*0402,*04
03

Venezuela
n

DRB1*03,DRB1*04,DRB
1*04-DQA1*03-
DQB1*0302/DRB1*03-
DQA1*0501-
DQB1*0201

DRB1*11,DRB1*07

Table1. HLA associations with TID (Type I diabetes)

Reumatoidalne zapalenie stawów

(RA)



czynniki genetyczne gospodarza,

nieprawidłowości w immunoregulacji,
autoagresja,

zakażenia

drobnoustrojami,



MHC klasy II występują ze

zwiększoną częstością u chorych
jednostek,



korelacja

rodzinna,

dodatnia

występuje najczęściej u bliźniąt i
sięga do 30%

14

15

Populatio

n

Susceptible

alleles/haplotypes

Protective

alleles/haplotypes

USA

DRB1

alleles

HLA-DRB1*08

Indians

DRB1

*1001,DRB1*04

05,DRB1*0401-
DQB1*0302

DRB1*0301/04

Germany

HLA-DRB1

*04,HLA-

DPB1*0401,HLA-
DPB1*0201,DPB1*060
1

DRB1*0103,*0402,*1102,*1
103,*1301,*1302,*1304

United
Kingdom
(UK)

HLA-DRB1

alleles,

HLA-
DRB1*0401/*0404

-----

Table 2. HLA associations with RA

Zesztywniające zapalenie stawów

kręgosłupa (AS)

16

 rola HLA-B27 w AS określono dzięki
badaniom na modelach zwierzęcych,

 istnieje duże ryzyko wystąpienia AS u
krewnych pierwszego stopnia cierpiących na
tę chorobę, waha się w zakresie: 7-27%,



HLA-B27

przyczynia

się

(16-50%)

całkowitego genetycznego ryzyka wystąpienia
choroby;

Table 3. HLA associations with AS

17

Populati

on

Susceptible

alleles/haplotypes

Protective

alleles/haplotypes

Brazilian

B*2702, B*2704,B*2705, and
B*2713

----

Indians

HLA-Cw2 in Southern Indians
HLA-B*2714 Western Indians
HLA-B*2704

HLAA1, HLACW6 in
Southern Indians,
HLA-B*2706

Sardinia

Other genes besides HLA-
B*27 within the HLA region

----

United
Kingdom
(UK)

HLA-B*27, B*60

----

Celiakia (CD)

Celiakia (CD)

18

 wrażliwa na gluten enteropatią jelitową o
wieloczynnikowej etiologii (czynniki genetyczne,
środowiskowe),

do wysokiego ryzyka należą osoby pierwszego
stopnia

pokrewieństwa,

DTI,

autoimmunologicznymi chorobami tarczycy,

 predyspozycja do wrażliwości na gluten jest
„mapowana” w regionie HLA-DQ chromosomu 6,
gluten może wiązać się z HLA-DQ2/8 i
indukować odpowiedź limfocytów T (działanie
transglutaminazy),

 90% osób z celiakią mają heterodimer DQ2
kodowany przez allele

DQAl * 0501 i DQBI*0201

w porównaniu z grupą kontrolną (20-30%)

Table 4. HLA associations with CD

19

Populatio

n

Susceptible alleles/haplotypes

Indians

HLA-DQB1*0201, HLA-DRB1 A26-B8-DR3-DQ2
and Ax-B21-DR3-DQ2 major contributing
haplotypes

France

HLA-DQ2

(DQA1*0501/DQB1*0201) and DR53

Norway

HLA-DQ2

(DQA 1*0501, DQB 1*0201)

Leczenie chorób
autoimmunizacyjnych

20

1.

Przeciwciała monoklonalne przeciwko
limf. T -CD2, CD3, CD4

2.

Przeciwciała przeciwko CD28, CD40L
(modulacja interakcji limf. T – APC)

3.

Przeciwciała przeciwko cząsteczkom
adhezji (VLA-4, ICAM-1) oraz chemokinom

4.

Dożylne podawanie immunoglobulin (IVIG)

5.

Neutralizacja prozapalnych cytokin

6.

Podawanie przeciwzapalnych cytokin

Choroby infekcyjne

21

 uważa się, iż polimorfizm HLA powstał
dzięki naturalnej selekcji wynikającej z
chorób

zakaźnych,

działających

na

różnorodność przez generowanie:

- mutacji:

trwała zmiana w informacji genetycznej

danego organizmu, polegająca na zmianie ilości lub
struktury materiału genetycznego,

- konwersji:

rodzaj rekombinacji między dwoma blisko

leżącymi homologicznymi regionami DNA, podczas której
jedna z sekwencji DNA jest zmieniana tak, by pasować do
drugiej,

- rekombinacji genów:

to proces wymiany materiału

genetycznego, w wyniku którego powstają nowe genotypy

Adenowirusy/Cytomegalowirusy – rozmaite sposoby HAMOWANIA

ekspresji cząsteczek MHC klasy I:

- blokowanie transkrypcji ich genów
- indukowanie degradacji nowych cząsteczek
- hamowanie transportu do bł. komórkowej



ZMNIEJSZONA

częstość DR2/

CZĘSTSZE

występowanie DR7

– przewlekłe WZWB



Słabsza odpowiedź na szczepienia przeciw HBV u osób o
fenotypie DR7



Dobra eliminacja HBV (DR6), lepsza odpowiedź na INF

Brak związku pomiędzy polimorfizmem genów HLA a

zakażeniem HCV.

22

Choroby infekcyjne

Gruźlica (TB)

23

 gruźlica jest złożoną chorobą wynikającą z
interakcji czynników immunologicznych,
genetycznych, środowiskowych oraz czynnika
zakaźnego - Mycobacterium tuberculosis,

 układ HLA odgrywa ważną rolę w modulacji
odpowiedzi immunologicznej

Table 5. HLA associations with TB

24

Populati

on

Susceptible

alleles/haplotypes

Protective

alleles/haplotypes

China

DR16 allele

DR1, DR13.3

South
India

HLA-DR2

----

Poland

DQB1*05

----

Ludzki wirus niedoboru odporności

(HIV)

25

 produkty genów MHC I/II odgrywa ważną
rolę w kontrolowaniu przebiegu infekcji
wirusem HIV,

 alleliczne warianty cząsteczki HLA mogą
wiązać i różne antygeny peptydowe ze
zmiennym powinowactwem co wpływa na
efektywność

ochrony

immunologicznej,

rozpoznawania ich przez limfocyty T,

 inne loci MHC mogą również odgrywać
istotną rolę w systemie restrykcyjnym HLA-
TCR, HLA i prezentacji antygenu, co powoduje
zmienność

osobniczą

w

odpowiedzi

immunologicznej

Table 6. HLA associations with HIV-1 disease progression to AIDS

26

Populati

on

Susceptible

alleles/haplotypes

Protective

alleles/haplotypes

Africa

DRB1*0301-DQA*0501-
DQB*0201

B35

, DQA1*0102,

DPB1*0101, B*5801

Europe

A29, B22, B35, C16,
B21, B35, A1-B8-DR3,
DR11

Cw8, Cw14, DR1, DR4,
DR11 +

DR4 (slow

progression)

UJEMNA KORELACJA między HLA/”choroba”

27

HLA-B8
HLA-DR3

ZMNIEJSZONE RYZYKO
ROZWOJU RAKA JĄDRA,
MIĘSAKA KAPOSIEGO

HLA-B57
HLA-B27

HLA-
B53

( częściej
Afryka)

ZMNIEJSZONE
PRAWDOPODOBIEŃSTWO
ZACHOROWANIA NA AIDS

ZMNIEJSZONE
RYZYKO ROZWOJU
MALARII

Bibliografia

1. AIDS Rev.2004 Apr-Jun;6(2):89-96; „Progression of

HIV to AIDS: a protective role for HLA-B27?”; den
UvLD, van der Horst-Bruinsma IE, van Agtmael M.

2. Immunogeneics of liver disease; „Immunogenetyka

w chorobach wątroby”; Wawrzynowicz-Syczewska M.

3. European Journal of Epidemiology (2005) 20:475-488;

„HLA and disease”; Ghodke Y, Joshi K, Chopra A.

4. Current Genomics (2007) 8: 453-465; „The HLA

Region and Autoimmune Disease: Associations and
Mechanisms of Action”; Gough S.C.L, Simmonds M.J.

5. PWN, Warszawa 2004; „Immunologia”; Gołąb J,

Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T.

6. Immunobiologu: „The immune system in health and

disease. 5th edition. Janeway CAIr, Travers P, Walport
M, et al. New York: Garland Science; 2001.

28

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

29