Leki działające w odczynach alergicznych

Alergia



Alergia jest pojęciem szerokim,

obejmuje wszelkie nadmierne reakcje

na substancje obojętne dla osób

zdrowych. Choroby alergiczne są

obecnie 4 grupą chorób po

nowotworach, chorobach układu

krążenia i AIDS.

Mechanizm reakcji

alergicznej



W reakcji alergicznej podstawową rolę

odgrywa zdolność do tworzenia przeciwciał

klasy IgE. Komórki tuczne (mastocyty) i

bazofile mają na swojej powierzchni

receptory FCεR-1, które wiążą

immunoglobulinę E.



Degranulacja mastocytów pod wpływem

alergenów łączących IgE związane na

komórce jest podstawowym mechanizmem

reakcji alergicznej.



Mediatory uwalniane w czasie

degranulacji mastocytów można

podzielić na 3 grupy:



mediatory preformowane zmagazynowane

w ziamistościach komórki,



mediatory syntetyzowane od nowa,

pochodzące z przemian kwasu

arachidonowego,



cytokiny.

Histamina



Z mediatorów

preformowanych

największe znaczenie w reakcji

alergicznej ma histamina.



Histamina jest aminą biogenną

pochodną imidazolu. Powstaje z

aminokwasu histydyny przez jego

dekarboksylację i znajduje się

głównie w mastocytach i bazofilach

Histamina



Histamina wywiera wielokierunkowe działanie

farmakologiczne.



Rozszerza drobne naczynia tętnicze (arteriole) i kurczy

drobne naczynia żylne, powoduje zwiększenie

przepuszczalności naczyń.



W większych dawkach histamina wywołuje spadek

ciśnienia krwi.



W sercu zwalnia przewodnictwo w węźle

przedsionkowo-komorowym.



Histamina silnie kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i jelit.



Zwiększa wydzielanie soku żołądkowego.



Histamina kurczy macicę

Histamina



Najbardziej poznane znaczenie histaminy w

reakcjach patologicznych to reakcje

alergiczne, np. katar sienny, pokrzywka i

anafilaksja, gdzie dochodzi do degranulacji

mastocytów i gwałtownego uwalniania

histaminy z ich ziarnistości.



Wyzwalanie histaminy z mastocytów mogą

powodować niektóre substancje i leki, takie

jak: opioidy (np. morfina, kodeina), dekstran,

środki cieniujące używane w radiologii.

Receptory histaminowe



Rozróżnia się 3 typy receptorów histaminowych,

postsynaptyczne H1, H2 i presynaptyczny H3.



Skurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelit jest

wywołany pobudzeniem receptorów H1,

zwiększenie wydzielania soku żołądkowego

pobudzeniem receptorów H2, a wpływ histaminy

na układ krążenia pobudzeniem obu receptorów

(H1 i H2).



Przekaźnikami komórkowymi II rzędu dla

receptora H1 jest cGMP. a dla receptora H2 cAMP.

Receptory histaminowe



Receptory H1 są blokowane przez

klasyczne leki przeciwhistaminowe, są to

leki hamujące odczyny alergiczne.



Ich skuteczność jest duża w odczynach

związanych głównie ze zwiększeniem

stężenia histaminy, tzn. w katarze

siennym, pokrzywce, a znacznie słabsza w

uogólnionych objawach, jak np. w reakcji

anafilaktycznej.

Receptory histaminowe



Receptor histaminowy H3, znajdujący się

na części presynaptycznej neuronów

hamuje biosyntezę i wydzielanie histaminy.



Receptory H3 wykazano u zwierząt w

ośrodkowym układzie nerwowym, płucach,

skórze, przewodzie pokarmowym i mózgu.



Receptory H3 występują na mastocytach,

gdzie prawdopodobnie modulują

wydzielanie histaminy z tych komórek.

Betahistyna



Betahistyna (Betahistinum) jest lekiem

wykazującym działanie pobudzające

wydzielanie histaminy z zakończeń

nerwowych, m.in. przez blokowanie

autoreceptorów H3 i działanie agonistyczne

na receptory postsynaptyczne.



Betahistyna jest stosowana w leczeniu

zaburzeń krążenia ucha wewnętrznego,

zwiększa przepływ krwi w obrębie krążenia

ucha wewnętrznego

Leki przeciwhistaminowe



Podstawową grupą leków stosowaną w chorobach

atopowych są leki przeciwhistaminowe blokujące

receptory H1. Mechanizm ich działania polega na

konkurencyjnym i odwracalnym łączeniu się z

receptorem H1, co znosi objawy wywołane

histaminą, jednym z bardziej znaczących

mediatorów reakcji atopowej.



Skuteczność leków przeciwhistaminowych jest

największa w odczynach alergicznych górnych dróg

oddechowych, np. pyłkowicy (katar sienny) lub w

ostrej pokrzywce, w innych chorobach i reakcjach

alergicznych znacznie mniejsza. Stosowane są one

wtedy wraz z innymi lekami, np.

glikokortykosteroidami.

Leki przeciwhistaminowe

H1 l generacji



Są to pochodne: etanoloaminy,

etylenodiaminy, piperydyny,

notiazyny.



Leki I generacji mają zbliżoną siłę działania

blokującego receptory H1 i wykazują

dodatkowe działania blokujące inne

receptory (nie są selektywne). Blokują one

receptory cholinergiczne (mają wyraźne

działanie atropinowe), jak również

receptory serotoninergiczne,

dopaminergiczne i adrenergiczne.

Leki przeciwhistaminowe

I generacji



Leki te dobrze wchłaniają się z przewodu

pokarmowego.



Działanie ich pojawia się po 15-30 min po podaniu,

szczyt działania po 1 h.



Dobrze przenikają do ośrodkowego układu nerwowego.



Wszystkie ulegają szybkiej biotransformacji w wątrobie

i tylko w niewielkim odsetku wydalane są niezmienione

przez nerki.



Nie kumulują się, ich biologiczny okres półtrwania

(to,5) wynosi przeważnie 3 h, co wymaga częstego ich

podawania (co 4-6 h). Wyjątek stanowi klemastyna,

której biologiczny okres półtrwania wynosi 10 h i

powinna być podawana co 12 h.



Działania niepożądane leków przeciwhistaminowych I

generacji (mimo dużej skuteczności) ograniczają ich

stosowanie. Dotyczy to zwłaszcza działania hamującego na

ośrodkowy układ nerwowy, powodującego senność, otępienie

i zaburzenia koordynacji ruchowej. Wywołują suchość w

jamie ustnej, zaburzenia widzenia, trudności w oddawaniu

moczu



Zastosowanie leków przeciwhistaminowych I generacji, ze

względu na możliwość podawania ich pozajelitowe,

sprowadza się do wszelkich reakcji alergicznych

przebiegających gwałtownie.



Przeciwwskazania do stosowania leków

przeciwhistaminowych I generacji

to:

jaskra, przerost

gruczołu krokowego, nadwrażliwość na leki, stany

uszkodzenia szpiku

Leki przeciwhistaminowe

I generacji

Leki przeciwhistaminowe

I generacji



Difenhydramina

(Diphenhydraminum). Należy do pochodnych

etanoloaminy. Już po podaniu doustnym wykazuje bardzo silne działanie

na ośrodkowy układ nerwowy i silne działanie cholinolityczne. Podaje

sieją również w nagłych odczynach skórnych z dużym świądem.



Klemastyna

(Clemastinum). Jest lekiem przeciwhistaminowym I

generacji o dłuższym biologicznym okresie półtrwania od pozostałych.

Jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwhistaminowym w nagłych

odczynach alergicznych.



Dimetinden

(Dimetindenum). Jakoby wykazuje bardzo silne działanie

przeciwświądowe. Podaje się go doustnie (tabletki retard) co 12 h i

miejscowo na skórę w postaci żelu, głównie w leczeniu chorób skóry.



Prometazyna

(Promethazinum). Jako pochodna fenotiazyny wykazuje

bardzo silnie zaznaczone działanie uspokajające i przeciwwymiotne.

Stosowana jest w ostrych odczynach alergicznych z towarzyszącym

dużym świądem, jako lek wspomagający w reakcji anafilaktycznej,

kinetozach, w premedykacji chirurgicznej (jako lek uspokajający,

przeciwwymiotny i znoszący odruchy kaszlowe).

Leki przeciwhistaminowe

I generacji



Ketotifen

(Ketotifenum). Lek został wprowadzony do

lecznictwa jako zapobiegający napadom astmy oskrzelowej

poprzez hamowanie degranulacji mastocytów. Stosowany

jest w leczeniu u małych dzieci, przy niemożliwości

zastosowania innych kromonów drogą wziewną



Cyproheptadyna

(Cyproheptadinum). Jest lekiem

przeciwhistaminowym o bardzo silnie zaznaczonym działaniu

na receptory serotoninergiczne. Stosuje się ją w chorobach

alergicznych skóry z dużym świądem.



Hydroksyzyna

(Hydroxizinum). Jest właściwie lekiem o

działaniu anksjolitycznym, wykazującym działanie

cholinolityczne i blokujące receptory histaminowe H1.

Stosowana jest obecnie głównie jako lek przeciwhistaminowy

w odczynach alergicznych skórnych z towarzyszącym dużym

świądem.

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Leki przeciwhistaminowe H1 II generacji,

które nie przenikają lub słabo przenikają

przez barierę krew-mózg



Leki przeciwhistaminowe II generacji są

lekami o działaniu wybiórczym, w

stężeniach terapeutycznych blokują

wyłącznie receptory H1. Duże

powinowactwo do tych receptorów

wykazują: astemizol, lewokabastyna,

desloratadyna.

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji

Leki przeciwhistaminowe

generacji można

podzielić na:



leki długo działające stosowane doustnie:



ebastyna



cetirizyna i lewocetirizyna,



loratadyna i desloratadyna,



terfenadyna (lek wycofany w większości krajów),



feksofenadyna,



azelastyna,



mizolastyna,

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



leki podawane miejscowo na błony śluzowe

nosa/spojówek:



lewokabastyna,



azelastyna,



emedastyna.



preparaty złożone zawierające dodatkowo

lek sympatykomimetyczny podawane

doustnie to:



cetirizyna + pseudoefedryna



loratadyna + pseudoefedryna.

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Wszystkie leki II generacji wchłaniają się

dobrze z przewodu pokarmowego.



Większość leków tej generacji jest

metabolizowana w wątrobie z wytworzeniem

czynnych metabolitów



Leki II generacji wiążą się z białkami surowicy

krwi w dużym procencie (>90%), z wyjątkiem

akrywastyny (50%), co jest częściowo

przyczyną jej krótkiego działania. Wiązanie z

białkami feksofenazyny, która jest czynnym

metabolitem terfenadyny, jest również

mniejsze (65%).

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Działania niepożądane.



przy pierwszym zastosowaniu leku z tej

grupy należy brać pod uwagę możliwość

wystąpienia senności, co ma duże

znaczenie u osób prowadzących pojazdy

mechaniczne.



Działanie kardiodepresyjne może

wystąpić po stosowaniu: terfenadyny,

astemizolu, ebastyny, loratadyny.

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Cetirizyna

(Cetirizinum). Jest to lek przeciwhistaminowy II

generacji, który oprócz blokowania receptorów H1 wykazuje

jeszcze działanie na elementy komórkowe związane z fazą

zapalną odczynu alergicznego. Hamuje chemotaksję

eozynofilów (znaczenie kliniczne tego działania nie jest

znane).



Loratadyna

(Loratadinum). Lek dobrze wchłania się z

przewodu pokarmowego, osiąga dość szybko stężenie

maksymalne. Eliminowany jest po przez metabolizm w

wątrobie. Ma czynny metabolit, co przedłuża jej działanie.



Desloratadyna.

Jest metabolitem loratadyny, jej aktywność

farmakodynamiczna jest 2,5-4 razy większa niż samej

loratadyny, nie wykazuje wpływu na sercowe kanały

potasowe (brak działania kardiodepresyjnego) i na

ośrodkowy układ nerwowy.

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Feksofenadyna.

Jest aktywnym metabolitem terfenadyny

wprowadzonym miejsce terfenadyny, pozbawionym działania

kardiotoksycznego. Wydala się głównie z żółcią w postaci

niezmienionej. Leki przeciwgrzybicze z grupy ketokonazolu i

antybiotyki makrolidowe zwiększają stężenie feksofenadyny

w surowicy krwi.



Ebastyna.

Lek działa poprzez swój czynny metabolit

(cerebastynę). Stosowana w chorobach alergicznych górnych

dróg oddechowych i skóry. Podaje się ją jednorazowo rano w

dawce 10-20 mg.



Mizolastyna.

Lek szybko wchłania się z przewodu

pokarmowego, jego biedostępność wynosi 90%,

metabolizowany jest w wątrobie do nieaktywnych metabo

litów. Stosowana jest głównie w pokrzywce w dawce 10 mg

raz na 24 h. |

Leki przeciwhistaminowe

H1 II generacji



Akriwastyna

(Akrivastinum). Jest to lek przeciwhistaminowy II

generacji o krótkim działaniu. Ulega metabolizmowi w wątrobie i szybko

wydala się przez nerki. Stosowana jest w odczynach alergicznych z

górnych dróg oddechowych, kiedy działanie ma być szybkie i

niekoniecznie długie.



Lewokabastyna.

Ma największe powinowactwo do receptora H1 ze

wszystkich obecnie stosowanych leków przeciwhistaminowych. Po

podaniu miejscowym na błony śluzowe jej działanie utrzymuje się długo.

Stosowana jest miejscowo do nosa lub worka spojówkowego, co 12 h.



Azelastyna.

Oprócz blokowania receptorów H1 wykazuje działania na

elementy komórkowe odczynu alergicznego (brak dostatecznych

dowodów na ich znaczenie).



Emedastyna.

Lek, oprócz działania antagonistycznego na receptory

H1, wykazuje działanie stabilizujące komórki tuczne. Lek jest stosowany

w zapaleniach alergicznych spojówek 2-4 razy na 24 h, nie należy go

podawać przy soczewkach kontaktowych.

Kromony



Podstawowy mechanizm działania kromoglikanu

disodowego polega na hamowaniu wyzwalania

histaminy oraz innych mediatorów z komórek

tucznych (mastocytów) w czasie reakcji antygen-

przeciwciało.



Hamowanie degranulacji mastocytów przez lek jest

związane z hamowaniem przepuszczalności błony

komórkowej dla jonów wapnia do wnętrza komórki.



Lek ten dodatkowo uszczelnia drobne naczynia

krwionośne, hamuje chemotaksję komórek

zapalnych (neutrofili).

Kromony



Kromoglikan podawany jest wyłącznie miejscowo, do drzewa

oskrzelowego, na błony śluzowe nosa, do worka spojówkowego

i przewodu pokarmowego.



Po wchłonięciu wydala się w postaci niezmienionej z moczem i

żółcią.



Działania niepożądane sprowadzają się do podrażnienia błony

śluzowej.



Wobec braku znaczących działań niepożądanych lek można

stosować nieograniczenie długo w stanach alergicznych dróg

oddechowych (w tym w astmie), spojówek i alergii pokarmowej.

Jest nieskuteczny w chorobach alergicznych skóry



Nedokromil.

Jest to pochodna kromoglikanu disodowego

Glikokortykosteroidy



W leczeniu alergicznych nieżytów nosa

(katar sienny) stosowane są obecnie

również glikokortykosteroidy

podawane miejscowo do nosa.



Są to steroidy o miejscowym działaniu:

budesonid, flunisolid i flutikason.

Postępowanie w reakcji

anafilaktycznej



Anafilaksja jest najbardziej dramatyczną i zagrażającą życiu

reakcją nadwrażliwości zachodzącą za pomocą IgE.



Reakcja ta najczęściej dotyczy układu oddechowego, układu

krążenia, skóry i przewodu pokarmowego.



Ciężkość objawów waha się od średnio ciężkiej pokrzywki do

wstrząsu anafilaktycznego i zgonu włącznie.



Większość objawów pojawiających się w czasie reakcji

anafilaktycznej jest związanych z działaniem histaminy na

receptory H1 i H2, z działaniem prostaglandyn i leukotrienów.



Ta gwałtowna reakcja pojawia się u osób z nadwrażliwością

po ukąszeniu owadów, po spożyciu pokarmu, po lekach,

szczepionkach, po kontakcie z lateksem itp.

Postępowanie w reakcji

anafilaktycznej



Pojawienie się objawów anafilaksji wymaga

natychmiastowego leczenia:



Jeśli jest to możliwe, usunięcie źródła alergenu.



Podanie podskórnie lub domięśniowo epinefryny (adrenaliny)

0,5-1,0 mg (można powtarzać co 10-20 min). We wstrząsie

epinefryna musi być podawana dożylnie, najlepiej we wlewie.



Podanie pozajelitowe leków przeciwhistaminowych I generacji.



Utrzymanie właściwego ciśnienia krwi poprzez podanie płynów

we wlewie dożylnym.



Glikokortykosteroidy nie mają natychmiastowego działania lecz

podawane są, aby zapobiec nawracaniu objawów anafilaksji

Document Outline