RZADKO WYSTĘPUJĄCE ZESPOŁY

RZADKO WYSTĘPUJĄCE ZESPOŁY

CUKRZYCY MONOGENOWEJ

CUKRZYCY MONOGENOWEJ

W WIEKU ROZWOJOWYM

W WIEKU ROZWOJOWYM

RZADKO WYSTĘPUJĄCE ZESPOŁY

RZADKO WYSTĘPUJĄCE ZESPOŁY

CUKRZYCY MONOGENOWEJ

CUKRZYCY MONOGENOWEJ

W WIEKU ROZWOJOWYM

W WIEKU ROZWOJOWYM

Klinika Chorób Dzieci I KP UM w

Łodzi

Wiek

Wiek

rozpoznania cukrzycy monogenowej

rozpoznania cukrzycy monogenowej

Wiek

Wiek

rozpoznania cukrzycy monogenowej

rozpoznania cukrzycy monogenowej

Zespoły cukrzycy monogenowej

Zespoły cukrzycy monogenowej

Zespoły cukrzycy monogenowej

Zespoły cukrzycy monogenowej

zespół Wolframa

zespół Wolframa

1/800.000

1/800.000

zespół Alstr

zespół Alstr

ö

ö

ma

ma

1/100.000

1/100.000

zespół Wolcott-Rallisona

zespół Wolcott-Rallisona

zespół Roger’a/TRMA

zespół Roger’a/TRMA

Cukrzyca

Cukrzyca

+ głuchota, ślepota, otyłość, zaburzenia

+ głuchota, ślepota, otyłość, zaburzenia

endokrynologiczne, zaburzenia hematologiczne,

endokrynologiczne, zaburzenia hematologiczne,

zaburzenia neurologiczne

zaburzenia neurologiczne

Porter JR., T. Barrett, Arch. Dis. Child., 2004

Porter JR., T. Barrett, Arch. Dis. Child., 2004

Minton JAL

Minton JAL

et al.,

et al.,

Rev End & Metabol Dis.,

Rev End & Metabol Dis.,

2003

2003

Minton JAL

Minton JAL

et al.,

et al.,

J Clin Endocrinol Metab.,

J Clin Endocrinol Metab.,

2006

2006

Zespoły

Zespoły

vs.

vs.

geny

geny

Zespoły

Zespoły

vs.

vs.

geny

geny



Zespół Wolframa

Zespół Wolframa

WFS-1

WFS-1

,

,

WFS-2

WFS-2



Zespół Alstr

Zespół Alstr

ö

ö

ma

ma

ALMS- 1

ALMS- 1



Zespół Wolcott-Rallisona

Zespół Wolcott-Rallisona

EIF2AK3

EIF2AK3



Zespół Roger’a (TRMA)

Zespół Roger’a (TRMA)

SLC19A2

SLC19A2

Barrett TG., Pediatr. Diabetes,

Barrett TG., Pediatr. Diabetes,

2007

2007

Patel S.,

Patel S.,

Diabetologia, 2006

Diabetologia, 2006

Amr S., Am. J. Hum. Genet., 2007

Amr S., Am. J. Hum. Genet., 2007

Objawy kliniczne zespołu Wolframa

Objawy kliniczne zespołu Wolframa

(DIDMOAD syndrome)

(DIDMOAD syndrome)

Objawy kliniczne zespołu Wolframa

Objawy kliniczne zespołu Wolframa

(DIDMOAD syndrome)

(DIDMOAD syndrome)

Kryteria rozpoznania: współistnienie

Kryteria rozpoznania: współistnienie

cukrzycy z atrofią nerwu wzrokowego

cukrzycy z atrofią nerwu wzrokowego

.

.

Dodatkowo:

Dodatkowo:

moczówka prosta

moczówka prosta

(83%) oraz

(83%) oraz

głuchota

głuchota

(65%).

(65%).

Inne objawy:

Inne objawy:

Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne – depresje, psychozy (60%)

Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne – depresje, psychozy (60%)

Zaburzenia urodynamiczne, w tym pęcherz neurogenny (60%)

Zaburzenia urodynamiczne, w tym pęcherz neurogenny (60%)

Wodonercze, megaureter

Wodonercze, megaureter

Ograniczenia ruchomości w stawach

Ograniczenia ruchomości w stawach

Neuropatia wegetatywna (sercowo-naczyniowa i żołądkowo-jelitowa)

Neuropatia wegetatywna (sercowo-naczyniowa i żołądkowo-jelitowa)

Hypergonadyzm hypogonadotropowy u mężczyzn

Hypergonadyzm hypogonadotropowy u mężczyzn

Retinopatia, zaćma młodzieńcza

Retinopatia, zaćma młodzieńcza

Wady serca

Wady serca

Niedoczynność przedniego płata przysadki

Niedoczynność przedniego płata przysadki

Niskorosłość

Niskorosłość

Kardiomiopatia

Kardiomiopatia

Niedokrwistość megalo- i syderoblastyczna, małopłytkowość

Niedokrwistość megalo- i syderoblastyczna, małopłytkowość

Zespół Wolframa (DIDMOAD syndrome)

Zespół Wolframa (DIDMOAD syndrome)

Zespół Wolframa (DIDMOAD syndrome)

Zespół Wolframa (DIDMOAD syndrome)

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Cukrzyca – ok. 4-7 rok życia

Cukrzyca – ok. 4-7 rok życia

Atrofia n. wzrokowego – ok. 9 rż

Atrofia n. wzrokowego – ok. 9 rż

Moczówka prosta – ok. 10 rż

Moczówka prosta – ok. 10 rż

Głuchota – ok. 11 rż

Głuchota – ok. 11 rż

Średnia długość życia – ok. 30 lat

Średnia długość życia – ok. 30 lat

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Cukrzyca w zespole Wolframa

Cukrzyca w zespole Wolframa

Cukrzyca w zespole Wolframa

Cukrzyca w zespole Wolframa

Jest to nieautoimmunologiczny i nie sprzężony z układem HLA

Jest to nieautoimmunologiczny i nie sprzężony z układem HLA

typ cukrzycy związanej z niedoborem insuliny, będący

typ cukrzycy związanej z niedoborem insuliny, będący

najprawdopodobniej wyrazem selektywnej utraty komórek β

najprawdopodobniej wyrazem selektywnej utraty komórek β

trzustki oraz upośledzonej sekrecji insuliny.

trzustki oraz upośledzonej sekrecji insuliny.

Badania prowadzone na modelu zwierzęcym potwierdziły, iż

Badania prowadzone na modelu zwierzęcym potwierdziły, iż

wolframina, jako produkt ekspresji genu

wolframina, jako produkt ekspresji genu

WFS-1,

WFS-1,

jest selektywnie

jest selektywnie

produkowana przez komórki β trzustki oraz że wyspy trzustkowe

produkowana przez komórki β trzustki oraz że wyspy trzustkowe

pozbawione jej ekspresji wykazują większą skłonność do

pozbawione jej ekspresji wykazują większą skłonność do

apoptozy.

apoptozy.

Ishihara H., Hum Mol Genet. 2004

Ishihara H., Hum Mol Genet. 2004

Yamada T., Hum Mol Genet. 2006

Yamada T., Hum Mol Genet. 2006

Cukrzyca w zespole Alstr

Cukrzyca w zespole Alstr

ö

ö

ma

ma

Cukrzyca w zespole Alstr

Cukrzyca w zespole Alstr

ö

ö

ma

ma

Jest ona skojarzona z otyłością, obecną już w

Jest ona skojarzona z otyłością, obecną już w

niemowlęctwie oraz z insulinoopornością i

niemowlęctwie oraz z insulinoopornością i

hiperinsulinizmem.

hiperinsulinizmem.

Współwystępowanie u pacjentów z zespołem Alströma

Współwystępowanie u pacjentów z zespołem Alströma

otyłości, insulinooporności, cukrzycy, nadciśnienia

otyłości, insulinooporności, cukrzycy, nadciśnienia

tętniczego i hipertriglicerydemii może nawet sugerować, iż

tętniczego i hipertriglicerydemii może nawet sugerować, iż

mamy tu do czynienia z monogenową postacią zespołu

mamy tu do czynienia z monogenową postacią zespołu

metabolicznego u dzieci.

metabolicznego u dzieci.

Minton JAL

Minton JAL

et al.,

et al.,

J Clin Endocrinol Metab., 2006

J Clin Endocrinol Metab., 2006

Satman I.,

Satman I.,

Diabetes Res Clin Pract.

Diabetes Res Clin Pract.

,

,

2002

2002

Objawy kliniczne zespołu Alstr

Objawy kliniczne zespołu Alstr

ö

ö

ma

ma

Objawy kliniczne zespołu Alstr

Objawy kliniczne zespołu Alstr

ö

ö

ma

ma

Niskorosłość

Niskorosłość

Wczesna otyłość

Wczesna otyłość

Degeneracja siatkówki, światłowstręt, zaćma

Degeneracja siatkówki, światłowstręt, zaćma

Kardiomiopatia (60%)

Kardiomiopatia (60%)

Cukrzyca z insulinoopornością (50-80%)

Cukrzyca z insulinoopornością (50-80%)

Hiperinsulinemia (90%)

Hiperinsulinemia (90%)

Nadciśnienie, miażdżyca

Nadciśnienie, miażdżyca

Upośledzenie słuchu i głuchota (65%)

Upośledzenie słuchu i głuchota (65%)

Astma oskrzelowa i objawy płucne (50%)

Astma oskrzelowa i objawy płucne (50%)

Przewlekłe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby (50%)

Przewlekłe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby (50%)

Przewlekła niewydolność nerek

Przewlekła niewydolność nerek

Ginekomastia, łysienie

Ginekomastia, łysienie

Zmiany skórne o typie acanthosis nigricans

Zmiany skórne o typie acanthosis nigricans

Zaburzenia miesiączkowania u kobiet i zanurzenia urologiczne u mężczyzn (40%)

Zaburzenia miesiączkowania u kobiet i zanurzenia urologiczne u mężczyzn (40%)

Hypergonadyzm hypogonadotropowy u mężczyzn

Hypergonadyzm hypogonadotropowy u mężczyzn

Moczówka prosta

Moczówka prosta

Zaburzenia neurologiczne (20%)

Zaburzenia neurologiczne (20%)

Zespół Alstr

Zespół Alstr

ö

ö

ma

ma

Zespół Alstr

Zespół Alstr

ö

ö

ma

ma

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Degeneracja siatkówki, światłowstręt – w 1 rż

Degeneracja siatkówki, światłowstręt – w 1 rż

Ślepota – 10-13 rż

Ślepota – 10-13 rż

Kardiomiopatia – w 1 rż

Kardiomiopatia – w 1 rż

Otyłość – 2 rż

Otyłość – 2 rż

Upośledzenie słuchu prowadzące do głuchoty – 10-20 rż

Upośledzenie słuchu prowadzące do głuchoty – 10-20 rż

Cukrzyca – 14-20 rż

Cukrzyca – 14-20 rż

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Objawy kliniczne zespołu Wolcott-

Objawy kliniczne zespołu Wolcott-

Rallisona

Rallisona

Objawy kliniczne zespołu Wolcott-

Objawy kliniczne zespołu Wolcott-

Rallisona

Rallisona

Cukrzyca

Cukrzyca

Mikrocefalia, dysplazje kostne

Mikrocefalia, dysplazje kostne

Wady pofałdowania kory mózgowej

Wady pofałdowania kory mózgowej

Niskorosłość

Niskorosłość

Zagłębiony grzbiet nosa

Zagłębiony grzbiet nosa

Hiperteloryzm oczny

Hiperteloryzm oczny

Beczkowata klatka piersiowa

Beczkowata klatka piersiowa

Hepatomegalia

Hepatomegalia

Postępująca niewydolność nerek

Postępująca niewydolność nerek

Osteoporoza, zaburzenia rozwoju kości

Osteoporoza, zaburzenia rozwoju kości

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego

Zespół Wolcott-Rallisona

Zespół Wolcott-Rallisona

Zespół Wolcott-Rallisona

Zespół Wolcott-Rallisona

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Zaburzenia wzrastania- do 2 rż

Zaburzenia wzrastania- do 2 rż

Cukrzyca - do 1 rż (zazwyczaj wczesnoniemowlęca), forma

Cukrzyca - do 1 rż (zazwyczaj wczesnoniemowlęca), forma

insulinozależna

insulinozależna

Udowodniono na modelu zwierzęcym, iż mutacja w genie

Udowodniono na modelu zwierzęcym, iż mutacja w genie

EIF2AK3

EIF2AK3

skutkuje ujawnieniem się cukrzycy w mechanizmie

skutkuje ujawnieniem się cukrzycy w mechanizmie

apoptozy komórek β trzustki.

apoptozy komórek β trzustki.

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Harding HP., Mol Cell., 2001

Harding HP., Mol Cell., 2001

Objawy kliniczne zespołu Roger’a (TRMA

Objawy kliniczne zespołu Roger’a (TRMA

–

–

ang.

ang.

thiamine-responsive megaloblastic

thiamine-responsive megaloblastic

anemia

anemia

)

)

Objawy kliniczne zespołu Roger’a (TRMA

Objawy kliniczne zespołu Roger’a (TRMA

–

–

ang.

ang.

thiamine-responsive megaloblastic

thiamine-responsive megaloblastic

anemia

anemia

)

)

Anemia megaloblastyczna

Anemia megaloblastyczna

Cukrzyca z niedoborem insuliny

Cukrzyca z niedoborem insuliny

Głuchota

Głuchota

Progresywna atrofia n. wzrokowego

Progresywna atrofia n. wzrokowego

Trombocytopenia i leukopenia

Trombocytopenia i leukopenia

Uogólnione obrzęki twarzy

Uogólnione obrzęki twarzy

Wrodzone wady zastawek serca

Wrodzone wady zastawek serca

Zespół Roger’a/TRMA

Zespół Roger’a/TRMA

Zespół Roger’a/TRMA

Zespół Roger’a/TRMA

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Czas ujawnienia poszczególnych objawów klinicznych:

Anemia, cukrzyca i głuchota – do 5 rż

Anemia, cukrzyca i głuchota – do 5 rż

Dobra odpowiedź na tiaminę w odniesieniu do anemii i kontroli

Dobra odpowiedź na tiaminę w odniesieniu do anemii i kontroli

metabolicznej cukrzycy w początkowym okresie choroby, brak

metabolicznej cukrzycy w początkowym okresie choroby, brak

odpowiedzi ze strony narządu słuchu.

odpowiedzi ze strony narządu słuchu.

Cukrzyca wymagająca substytucji insuliną w dalszym przebiegu

Cukrzyca wymagająca substytucji insuliną w dalszym przebiegu

choroby (po okresie dojrzewania).

choroby (po okresie dojrzewania).

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Sposób dziedziczenia: autosomalnie recesywnie

Ricketts CJ., Acta Paediatr., 2006

Ricketts CJ., Acta Paediatr., 2006

Podsumowanie

Podsumowanie

Podsumowanie

Podsumowanie

Wydaje

się,

iż

przeprowadzenie

analizy

Wydaje

się,

iż

przeprowadzenie

analizy

genotypowo-fenotypowej pacjentów z zespołami

genotypowo-fenotypowej pacjentów z zespołami

cukrzycy monogenowej może mieć nie tylko

cukrzycy monogenowej może mieć nie tylko

charakter

poznawczy,

służący

dokładnej

charakter

poznawczy,

służący

dokładnej

identyfikacji i oszacowaniu epidemiologicznemu

identyfikacji i oszacowaniu epidemiologicznemu

tego problemu, wykonaniu analizy genetycznej

tego problemu, wykonaniu analizy genetycznej

oraz ocenie przebiegu klinicznego choroby ale

oraz ocenie przebiegu klinicznego choroby ale

również, a może przede wszystkim, mogłoby

również, a może przede wszystkim, mogłoby

posłużyć

wdrożeniu

szerszych

możliwości

posłużyć

wdrożeniu

szerszych

możliwości

prewencyjnych i terapeutycznych u tych chorych.

prewencyjnych i terapeutycznych u tych chorych.