Elementy

farmakologii ogólnej

dr n. med. Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych

z Oddziałem Farmakologii

Klinicznej i Terapii

Monitorowanej

Farmakologia



Farmakon- lek



Logos- słowo-nauka

Nauka o lekach:

-działanie lecznicze leków

-działania niepożądane leków

-działania toksyczne leków

-losy leków w organizmie

-interakcje lekowe

-zasady działania leku na poziomie

przedklinicznym i klinicznym

-ekonomika farmakoterapii

Główne dziedziny

farmakologii



1.farmakodynamika- wpływ leków na

czynność poszczególnych układów i

narządów



2.farmakokinetyka- losy leków w

organizmie



3.farmakologia kliniczna- kliniczne

aspekty działania leków

NAJWAŻNIEJSZE WYMOGI

STAWIANE LEKOM

S K U T E C Z N Y

B E Z P IE C Z N Y

N A L E Ż Y T E J J A K O Ś C I

L E K

POSTAĆ LEKU



SUBSTANCJA LECZNICZA



SUBSTANCJE POMOCNICZE:

a) właściwości użytkowe

b) rozcieńczenie substancji leczniczej

c) odpowiednie wchłanianie substancji

leczniczej

d) zabezpieczenie przed rozkładem

Postacie leków



1.stałe- proszki, tabletki, drażetki,

pigułki, czopki



2.płynne, półpłynne- roztwory, wyciągi,

napary, nalewki, mieszanki, syropy



3.aerozole-



4.pary, gazy- leki stosowane do

znieczulenia ogólnego

Nazwy leków



Nazwa handlowa



Nazwa międzynarodowa



Nazwy grupowe leków



Np.. Leki przeciwbólowe – analgetica



Uspokajające- sedativa

SYNERGIZM



Jest zjawiskiem polegającym na tym

,że 2 leki lub więcej leków stosowanych

jednocześnie lub w krótkich odstępach

czasu wspiera się wzajemnie w

działaniu farmakologicznym



Wyróżnia się:



Synergizm addycyjny



Synergizm hiperaddycyjny

ANTAGONIZM



Polega na wzajemnym oddziaływaniu 2

leków działających przeciwnie, dającym

w rezultacie zahamowanie lub zniesienie

ich działania farmakologicznego



Antagonizm konkurencyjny

(kompetycyjny)



Antagonizm funkcjonalny

(czynnościowy)



Antagonizm chemiczny

Antagonizm konkurencyjny



Występuje wówczas, gdy 2 leki

(agonista i antagonista) mające taki

sam punkt uchwytu działania

konkurują o ten sam receptor.

Antagonizm funkcjonalny



Polega na tym ,że dwa leki o różnym

punkcie uchwytu wywołują przeciwne

działanie



Np. epinefryna a acetylocholina.

nifedypina



Antagonizm chemiczny



Polega na tym, że 2 leki reagujące ze

sobą tworzą związek słabszy lub

nieczynny biologicznie.



To zjawisko jest wykorzystywane w

leczeniu zatruć

Tachyfilaksja



Jest to zjawisko polegające na

szybkim wygaszaniu działania leku,

np. przy dożylnym podawaniu

efedryny po każdym następnym

wstrzyknięciu występuje coraz

słabsze podwyższenie ciśnienia

tętniczego, aż w końcu mięśnie

gładkie naczyń przestają reagować

na wprowadzony lek

Tolerancja



Jest procesem podobnym do

tachyfilaksji , lecz rozwijającym się

wolniej.



Do uzyskania tej samej reakcji

konieczne jest stopniowe zwiększanie

dawki leku

Nadwrażliwość na leki



Jest zjawiskiem uwarunkowanym

genetycznie lub nabytym.



Objaw ten występuje na tle

uczuleniowym u osób z wrodzoną

skłonnością do reagowania w sposób

gwałtowny i nietypowy na minimalne

dawki leków.

Idiosynkrazja



Jest to stan zwiększonej

odczynowości organizmu na

określony związek chemiczny.

Kumulacja leków



Gromadzenie się leków w organizmie.



Proces ten zachodzi w przypadkach

podawania dawek leku w zbyt

krótkich odstępach czasu, tak że

organizm nie jest w stanie całkowicie

wydalić dawki poprzedniej przed

podaniem następnej.

Działania niepożądane i

toksyczne leków



Najwięcej objawów niepożądanych

powstaje ze strony przewodu

pokarmowego: nudności, wymioty,

bóle brzucha, uszkodzenie błony

śluzowej żołądka i jelit, krwawienia



Antybiotyki- hamują wzrost flory

bakteryjnej



Działanie teratogenne- uszkadzają płód



Działanie embriotoksyczne- poronienia,

obumarcie płodu

Dawkowanie leków



1.Dawka progowa lub minimalna



2.Dawka terapeutyczna



3.Dawka uderzeniowa



4.Dawka toksyczna



5.Dawka śmiertelna

FARMAKOKINETYKA

jest dziedziną nauki, która zajmuje się matematyczną

oceną procesów kinetycznych, jakim lek podlega w

ustroju tj:

uwalnianie- LIBERATION

wchłanianie- ABSORPTION

dystrybucja- DISTRIBUTION

biotransformacja- METABOLISM

wydalanie- EXCRETION

ELIMINACJA LEKU jest sumą dwóch procesów:

metabolizmu i wydalania

UWALNIANIE LEKU

Uwalnianie leku polega na przechodzeniu substancji

leczniczej z postaci leku (np. drażetka, tabletka) do

roztworu w płynach organizmu

Dzieli się na trzy etapy

Rozpad postaci leku

Rozpuszczenie substancji leczniczej

Dyfuzję do miejsca wchłaniania

DOSTĘPNOŚĆ

FARMACEUTYCZNA

Jest to mierzona w warunkach

in vitro ilość substancji leczniczej

uwalniającej się z postaci leku i

rozpuszczającej się w otaczającym

płynie oraz szybkość z jaką ten

proces zachodzi

POSTACIE LEKU O

NIEMODYFIKOWANYM UWALNIANIU

to preparaty, w których substancje pomocnicze,

czy sposób wytwarzania nie zmieniają w sposób

zdecydowany szybkości uwalniania i wchłaniania

substancji leczniczej

Przykładem najprostszej postaci

o niezmodyfikowanym uwalnianiu jest roztwór

POSTACIE LEKU O MODYFIKOWANYM

UWALNIANIU

Mogą charakteryzować się uwalnianiem

przyspieszonym, pulsacyjnym, najczęściej

jednak

charakteryzują się uwalnianiem przedłużonym

(spowolnionym) lub opóźnionym

ZALETY:



uzyskanie stałego poziomu substancji

leczniczej w organizmie



zmniejszenie lub eliminowanie działań

niepożądanych związanych z wahaniami

stężeń leku we krwi

WADY:



brak natychmiastowego działania leku



wysoka cena

POSTACIE LEKU O OPÓŹNIONYM

UWALNIANIU

to takie preparaty, z których uwalnianie

substancji leczniczej rozpoczyna się dopiero

po pewnym czasie od podania leku

WCHŁANIANIE

jest to przenoszenie substancji

leczniczej z miejsca wchłaniania do

krążenia ogólnego

Rodzaje mechanizmów

transportu leków przez błony

biologiczne:

dyfuzja bierna

transport przez tworzenie par jonowych

transport przenośnikowy (aktywny,

ułatwiony)

transport konwekcyjny (przenikanie przez

pory)

pinocytoza

DROGI WCHŁANIANIA LEKÓW

Wchłanianie przez skórę-

głównie leki lipofilne

Wchłanianie przez płuca-

gazy, pary, cząsteczki ciała stałych w postaci

aerozoli, zawiesin (o średnicy<1

Wchłanianie z jamy ustnej-

wiele leków rozpuszczalnych w tłuszczach,

jak i w wodzie np. nitrogliceryna

Doodbytniczo

-czopki, wlewy doodbytnicze

Wchłanianie z tkanki podskórnej-

wstrzyknięcia podskórne,

implantacje) i

z tkanki mięśniowej

Donaczyniowo

-ominięcie procesu wchłaniania, w wyniku czego

następuje szybsze i gwałtowne działanie; wyłącznie roztwory wodne,

wyjątkowo sporządzane za pomocą ultradźwięków emulsje olejowe lub

roztwory koloidalne albo zawiesiny

Śródoponowo

-do przestrzeni podpajęczynówkowej, głównie leki

znieczulające miejscowo i leki chemioterapeutyczne w zapaleniu opon

mózgowych

Do jam ciała-

dootrzewnowo-bardzo rzadko stosowane w klinice, do

jamy opłucnej, dostawowo, do zatok obocznych nosa-głównie działanie

miejscowe

Dotchawiczo-

niektóre leki stosowane podczas reanimacji-

np..adrenalina

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA SZYBKOŚĆ

WCHŁANIANIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO

Właściwości substancji leczniczej np.

rozpuszczalność w tłuszczach, stopień jonizacji

leku

Metabolizm jelitowy- np.morfina jest

metabolizowana w jelitach stąd jej wchłanianie z

jelit jest znakomite

Skład substancji pomocniczych

Chory:

pH środowiska w świetle przewodu pokarmowego

aktywność enzymów trawiennych wobec leku

obecność i rodzaj pokarmu

ukrwienie przewodu pokarmowego

schorzenia układu pokarmowego

równoczesne zastosowane inne leki:

•

leki upośledzające motorykę przewodu

pokarmowego

, zmniejszające sekrecję soków

trawiennych wzmagają wchłanianie leków przez

umożliwienie dłuższego kontaktu leku z dużą

powierzchnią wchłaniającą jelita cienkiego

•

leki wzmagające perystaltykę

mogą przez

przyspieszenie pasażu treści pokarmowej w jelitach,

utrudniać wchłanianie substancji leczniczych

•

adsorpcja substancji leczniczych

na powierzchni

nie

wchłaniających się ciał stałych

(wegiel,

wodorotlenek glinu) powoduje ograniczenie

wchłaniania

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

Oznacza szybkość i stopień

wchłaniania substancji leczniczej

do krążenia ogólnego

Na dostępność biologiczną ma

wpływ:



proces wchłaniania



efekt pierwszego przejścia



czynność wątroby, np. w niewydolności

wątroby zwiększa się znacznie dostępność

biologiczna leków ulegających

metabolizmowi pierwszego przejścia

DYSTRYBUCJA

jest to rozmieszczenie leku w organizmie

Jednym z głównych czynników mających wpływ na

proces dystrybucji leku w organizmie jest

wiązanie

leków z białkami krwi i tkanek

oraz

przenikanie

leków przez specyficzne bariery takie jak:



krew-mózg



krew płyn mózgowo-rdzeniowy



łożysko



mleko



osocze

METABOLIZM

Przemiany metaboliczne prowadzą

zwykle do powstania związków o

większej polarności, co sprzyja ich

eliminacji (związki polarne w

mniejszym stopniu podlegają

wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach

nerkowych i drogach żółciowych

Czynniki wpływające na

metabolizm leków



płeć



stan fizyczny



wiek stany chorobowe



leki



alkohol



palenie tytoniu

WYDALANIE

Wydalanie leków z organizmu odbywa się

różnymi drogami przez:



nerki z moczem



wątrobę z żółcią



przewód pokarmowy z kałem



gruczoły ślinowe ze śliną



gruczoły potowe z potem



płuca z wydychanym powietrzem



gruczoły mleczne z mlekiem

ELIMINACJA

Eliminacja substancji leczniczej w

organizmie jest sumą dwóch

procesów: metabolizmu i wydalania

Szybkość procesu eliminacji określają

parametry farmakokinetyczne tj.:

Biologiczny okres półtrwania T

1/2

Stała szybkość eliminacji

Całkowity klirens leku

INTERAKCJE LEK-

JON METALU WIELOWARTOŚCIOWEGO

chelacja

adsorpcja

zmiana pH soku żołądkowego

zmian pH moczu

niespecyficzne obniżenie wchłaniania

CHELACJA



tetracykliny



fluorochinolany



Niektóre doustne cefalosporyny

ADSORBCJA

chlorochina

propranolol

jony wapnia, magnezu-zmniejszają

wchłanianie chlorochiny o 30-50%

Wzrost pH soku

żołądkowego

jonizacji i rozpuszczalności

leków- słabe kwasy

ALKALIZACJA MOCZU

(dużo związków wapnia, magnezu, żelaza)

klirensu nerkowego

kwasu acetylosalicylowego

doksycykliny

soli litu

klirensu nerkowego

Chinidyny

Flezainidu

NIESPECYFICZNE OBNIŻENIE

WCHŁANIANIA

-Digoksyna (sole glinu, magnezu )

- Lewotyroksyna (sole glinu )

SOK GRAPEFRUITOWY

stężenia antagonistów wapnia

stężenia cyklosporyny

stężenia statyn

(lowastatyny, simwastatyny,

atorwastatyny)

stężenia diazepamy

stężenia midazolanu

stężenia triazolanu

Czynniki wpływające na

dostępność biologiczną leku

Czynniki związane ze

stosowanym lekiem

Czynniki związane z

organizmem

przyjmującym lek

postać chemiczna i

fizyczna leku, wielkość

cząsteczek substancji

leczniczej, postać

krystalograficzna,

obecność substancji

pomocniczych

wiek, stan fizjologiczny,

stopień wypełnienia

żołądka, choroby,

równoczesne stosowanie

innych leków, rodzaj

pokarmu, rytm dobowy

Przedstawienie parametrów określające

dostępność biologiczną leku

Zmiany stężeń we krwi różnych leków lub tych samych

leków produkowanych przez różne firmy

farmaceutyczne, warunkujące różny stopień ich

dostępności biologicznej

TE SAME A NIE TAKIE SAME

LEKI ORYGINALNE A

GENERYCZNE

Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem

Farmakologii Klinicznej i Terapii

Monitorowanej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

TE SAME A NIE TAKIE SAME

LEKI ORYGINALNE A

GENERYCZNE

Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem

Farmakologii Klinicznej i Terapii

Monitorowanej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

LEK INNOWACYJNY

(ORYGINALNY)



PEŁEN ZAKRES BADAŃ



chemiczno-farmaceutycznych



farmakologiczno-toksykologicznych



klinicznych

LEK ODTWÓRCZY

(GENERYCZNY)



RÓWNOWAŻNY

FARMACEUTYCZNI

Z LEKIEM

ORYGINALNYM



RÓWNOWAŻNY

BIOLOGICZNIE

Z LEKIEM

ORYGINALNYM

LOSY LEKU W ORGANIZMIE

•

1.Uwalnianie leku -LIBERATION

•

2.Wchłanianie leku -ABSORPTION

•

3.Dystrybucja leku -DISTRIBUTION

•

4.Metabolizm leku -METABOLISM

•

5.Wydalanie leku -EXCRETION

•

L A D M E

•

Eliminacja- metabolizm+wydalanie

DOSTĘPNOŚĆ

FARMACEUTYCZNA



Jest to mierzona w warunkach

in vitro

ilość substancji leczniczej

uwalniającej się z postaci leku i

rozpuszczającej się w otaczającym

płynie oraz

szybkość

z jaką ten

proces zachodzi

DOSTĘPNOŚĆ

BIOLOGICZNA



Szybkość i czas wchłaniania

substancji leczniczej z postaci

leku do miejsca działania

Badanie dostępności

biologicznej in vivo



Oznaczenie stężenia leku lub i jego

metabolitów w płynach ustrojowych:

krew, osocze, mocz



Parametry

opisujące dostępność

biologiczną leku:



AUC

-pole powierzchni pod krzywą

zależności zmian stężenia leku od czasu



max

-maksymalne stężenie leku



max

czas po jakim jest osiągane

max

ZAŁOŻENIE



Podstawą badania równoważności

biologicznej jest

założenie

, że postaci

leku, które powodują wystąpienie u

ludzi

identycznych profilów stężenia

we krwi od czasu

, muszą powodować

identyczny efekt leczniczy i

toksyczny.

Badanie biorównoważności



Nie ma dwu produktów, które osiągają

identyczne profile w każdym momencie

pobrania próbki



Badanie biorównoważności leków

generycznych wykonuje się w celu

wykazania, że wszystkie ich parametry

mieszczą się w

pewnym akceptowalnym

zakresie

względem preparatu

referencyjnego.

20% dopuszczalna różnica

w biodostępności między

lekiem oryginalnym a

odtwórczym

BADANIE

BIORÓWNOWAŻNOŚCI



Leki doustne w postaci kapsułek,

tabletek, doodbytnicze, do nosa,

przezskórne systemy terapeutyczne



osoby młode, ochotnicy obu płci



wyjątek: leki przeciwnowotworowe, w

zakażeniach HIV, przeciwcukrzycowe

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

NA STĘŻENIE LEKU WE

KRWI



wiek



stan zaawansowania choroby



choroby przewodu pokarmowego



czynność nerek



czynność wątroby



inne leki

PROKAINAMID



Doustne wchłanianie prokainamidu

jest różne u osób zdrowych i w ostrej

fazie zawału serca



Clin.Ther.1986,8:370-9

WERAPAMIL



Równoważność biologiczna u młodych

zdrowych ochotników



Brak równoważności u osób w

podeszłym wieku z nadciśnieniem

tętniczym



max

i AUC po leku generycznym o

77% i 43% większe niż po leku

oryginalnym



Pharmacother. 1993, 13:359-68

DOPUSZCZALNE RÓŻNICE MIĘDZY

LEKIEM ORYGINALNYM A

ODTWÓRCZYM



wielkości



kształtu



składu substancji

pomocniczych

PROBLEMY Z USTALENIEM

RÓWNOWAŻNOŚCI BIOLOGICZNEJ



1. Niski indeks terapeutyczny



2. Fizykochemiczne właściwości

substancji leczniczej



3. Farmakokinetyczne właściwości

substancji leczniczej



4.Proces wytwarzania

Grupy terapeutyczne dla

których

dostępność biologiczna ma

szczególne znaczenie



glikozydy naparstnicy



leki antyarytmiczne



antagoniści wapnia



statyny



przeciwzakrzepowe



przeciwcukrzycowe



przeciwwirusowe



przeciwgrzybicze



antybiotyki



immunosupresyjne



preciwdrgawkowe



psychotropowe



hormony



rozszerzające

oskrzela



środki

antykoncepcyjne



bifosfoniany

Leki o wysokim indeksie

terapeutycznym



leki zobojętniające sok żołądkowy



leki przeciwhistaminowe



witaminy

WŁAŚCIWOŚCI

FIZYKOCHEMICZNE

SUBSTANCJI LECZNICZEJ



niska rozpuszczalność w wodzie (poniżej

5mg/1ml)



wolny proces uwalniania (poniżej 50% w

30 minut)



wielkość i powierzchnia cząsteczki



wysoki stosunek substancji pomocniczej

do substancji leczniczej (5:1)



substancje pomocnicze

WŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOKINETYCZNE



Wchłanianie w ograniczonym odcinku

przewodu pokarmowego



niewielkie wchłanianie (poniżej 50%)



metabolizm w ścianie jelita i wątrobie



szybki metabolizm i wydalanie



niestabilność substancji leczniczej w

przewodzie pokarmowym



kinetyka zależna od dawki

PROCES WYTWARZANIA



ZASADY GMP (

Good Manufacturing

Practice

)



KONTROLA CHEMICZNO-

FARMACEUTYCZNA



GRANULACJA



SIŁA KOMPRESJI

STOSOWANIE LEKÓW

ODTWÓRCZYCH ZAMIAST

ORYGINALNYCH



1.Nieprawidłowości u 35% producentów

leków odtwórczych poza USA i 19% w USA

(NY Times 1995, 29:1)



ok.9% (20 z 229) z preparatów odtwórczych

nie spełniało norm w Kanadzie



(Pharm. J. 1986, 30:228-32).



20% leków odtwórczych nie można uznać

za równoważne i stosować zamiennie



JAMA 1987, 256:1200-4

Leki kardiologiczne

DIGOKSYNA



znaczenie kliniczne leku



mała rozpuszczalność w wodzie



mała szybkość rozpuszczania



wąski indeks terapeutyczny



mały odsetek substancji czynnej w

porównaniu z ilością

substancji

pomocniczych

LEKI ANTYARYTMICZNE

Prokainamid



1.Wzrost częstości występowania

nieutrwalonego częstoskurczu

komorowego (NSVT) po zamianie leku

oryginalnego na generyk

(Grubb 1989)



2.Przypadki utrwalonego częstokurczu

komorowego (SVT) po zamianie leków u

pacjentów z wszczepionym

kardiowerterem-defibrylatorem

(Ozahowski

1998)

LEKI ANTYARYTMICZNE



Propranolol



1182- lek oryginalny



586-lek odtwórczy



40% częstsze występowanie działań

niepożądanych



Lancet 1986,1:967-8

LEKI ANTYARYTMICZNE

OKREŚLONE PRZEZ FDA JAKO

NIERÓWNOWAŻNE



digoksyna



chinidyna z modyfikowanym

uwalnianiu



prokainamid o przedłużonym działaniu



dizopiramid



amiodaron



werapamil



sotalol

LEKI ANTYARYTMICZNE



Należy ostrożnie zamieniać oryginalny lek

antyarytmiczny na generyk, szczególnie w

przypadku:



A) pacjentów z zaburzeniami rytmu,

niestabilnych hemodynamicznie



B) w przypadku leków metabolizowanych

do wielu aktywnych metabolitów



C) konieczne monitorowanie leczenia



D) nowo wprowadzonego leku

generycznego

Inne leki kardiologiczne wg

FDA nierównoważne

biologicznie



Rezerpina



preparaty złożone:



hydralazyna+hydrochlorothiazyd



hydrochlorothiazyd+triamteren



diazotan izosorbidu o przedłużonym

uwalnianiu

STATYNY



Obecność grup hydroksylowych

podlegających utlenianiu



Oryginalne preparaty

Oryginalne preparaty: środek

: środek

przeciwutleniający, w celu ochrony przed

utlenianiem podczas produkcji i

przechowywania



Leki generyczne

Leki generyczne:brak/niewłaściwa ilość

:brak/niewłaściwa ilość

p/utleniaczy



Grupy hydroksylowe stopień

zahamowania reduktazy HMG-CoA

BIFOSFONIANY



Projekt badania:



Porównanie rozpadu i rozpuszczalności 70mg

tabletek oryginalnego alendronianu i 13

związków odtwórczych



WYNIKI



9 leków odtwórczych uległo rozpadowi 2-10x

szybciej niż oryginał



3 związki -5x wolniej



1 związek -żelowa kapsułka- powikłania ze

strony przewodu pokarmowego



Curr. Med. Res.Opin. 2003, 19:781-9

FINASTERYD- W LECZENIU

ŁYSIENIA ANDROGENOWEGO



Badanie równoważności

farmaceutycznej oryginalnego

finasterydu w dawce 1mg z

preparatami odtwórczymi oraz z

dzielonymi tabletkami finasterydu (5

mg)



Piel 1999, 15: 168-175

FINASTERYD-W LECZENIU

ŁYSIENIA

ANDROGENOWEGO



Materiał:



25 tabletek preparatu

Proscar



3 rodzaje różnych kapsułek z

finasterydem w dawce 1mg: I, II, III



18 tabletek

Propecia

-lek

referencyjny

FINASTERYD-W LECZENIU

ŁYSIENIA

ANDROGENOWEGO



Przebieg badania



Testowi rozpuszczania poddano:



tabletek

Propecia



fragmentów preparatu

Proscar

natychmiast po podzieleniu tabletek



fragmentów

Proscar

przechowywanych

przez 4 dni



fragmentów

Proscar

przechowywanych

przez 14 dni



20 kapsułek każdego rodzaju I, II, III

DZIELENIE TABLETEK

PREPARATU PROSCAR

90% FRAGMENTÓW TABLETEK

PODZIELONEGO FINASTERYDU 5MG NIE

ZAWIERA WŁAŚCIWEJ DAWKI LEKU

Odsetek rozpuszczonej dawki

finasterydu z fragmentu tabletki

Proscar (1/4 tabletki) w porównaniu do

tabletki Propecia

ODSETEK ROZPUSZCZONEJ DAWKI FINASTERYDU

POCHODZĄCEGO Z RÓŻNYCH TYPÓW KAPSUŁEK

ZAWIERAJĄCYCH 1 MG FINASTERYDU W

PORÓWNANIU DO TABLETEK PROPECIA

Profile rozpuszczania kapsułek

finasterydu w dawce 1mg w

porównaniu do tabletek Propecia

LEKI PSYCHOTROPOWE



AMITRYPTYLINA



TIORYDAZYNA



CHLORPROMAZYNA



intensywny metabolizm wątrobowy



aktywne metabolity

LEKI PSYCHOTROPOWE



Do leków psychotropowych

wymienianych w USA jako

występujące w postaci

nierównoważnych preparatów

generycznych należą:



-amitryptylina



-nortryptylina



-dezypramina



-trimpramina



-sole litu

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE



FENYTOINA



FENOBARBITAL



KARBAMAZEPINA



niski indeks terapeutyczny



nieliniowa farmakokinetyka

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE



BADANIE ANKIETOWE



1333 PACJENTÓW



70,5%-nie zgłaszało żadnych dolegliwości

z powodu zamiany leków



10,8%- nawrót napadów drgawkowych



9,9%- niespecyficzne objawy

Crawford 1996

DIAZEPAM



ORYINALNY



Cmax 394 ng/mL



AUC 7552 ng/mL



GENERYCZNY



Cmax 247 ng/mL



AUC 6614 ng/mL

NIESTEROIDOWE LEKI

PRZECIWZAPALNE



Z 25 różnych preparatów piroksykamu aż

72% rozpuszcza się słabo



Drug Intell.Clin. Pharm. 1988, 22:35-40



Z 85 generycznych postaci piroksykamu

zaledwie 8 badanych leków spełniało

wymagania rozpuszczania i zawartości

substancji czynnej



Clin. Pharmacokinet. 1991, 21:394-9

Uwalnianie paracetamolu z

czopków różnych

producentów

Preparaty o przedłużonym

uwalnianiu



WERAPAMIL- dwa preparaty werapamilu ,

których biorównoważność wykazano na

podstawie konwencjonalnego porównania

u zdrowych ochotników, którym lek

podawano na czczo, nie były równoważne

pod względem biologicznym, gdy badani

spożyli posiłek przed podaniem leku



Stężenia werapamilu przez pierwszych 6

godzin po podaniu leku generycznego były

o 50% większe w porównaniu z lekiem

referencyjnym.

LEKI O ZMODYFIKOWANYM

UWALNIANIU



’’

Jest mało prawdopodobne, aby doustne

preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu,

które mają różne mechanizmy uwalniania

substancji czynnej i szybkości

rozpuszczania, miały takie same

właściwości farmakokinetyczne, nawet w

przypadku identycznej zawartości

składników czynnych’’



Royal Pharmaceutical Society of Great Britain

1993

Leki oryginalne zawsze wtedy gdy:

1. zapisuje je lekarz na podstawie EBM + i/lub

własnego doświadczenia klinicznego

2. wystąpiło zjawisko nieekwiwalentnego efektu

terapeutycznego

3. odnotowano jakościowe lub ilościowe działania

niepożądane substancji pomocniczych leku
generycznego

4. lek nie jest wytwarzany zgodnie z zasadami GMP

Czy stosować leki oryginalne czy odtwórcze?

1. równoważność określają rygorystyczne przepisy

rejestracji

2. ten sam skład jakościowy, ilościowy, postać,

trwałość, zbliżone parametry farmakokinet

Skrajne stanowiska zwolenników i przeciwników

równoważności leków oryginalnych z generycznymi

1. równoważność należy określać zasadami EBM
2. różna zawartość substancji pomocniczych,

dopuszczalne różnice równoważności

biologicznej +/-20%

Zwolennicy

Przeciwnicy

PODSUMOWANIE



1.Opisano przypadki

niepowodzeń w leczeniu

oraz

nasilenia działań niepożądanych

po zamianie leku

oryginalnego na preparat generyczny.

Leki stosowane w chorobach:



układu sercowo-naczyniowego

(Guimont S 1993)



układu oddechowego

(Haglund K 1987)



hormony

(Hayward JL 1986, Ansbacher R 1988)



leki psychotropowe

(Dubovsky 1987)



leki przeciwdrgawkowe

(Colaizzi JL 1986)



leki przeciwinfekcyjne

(Taylor RB 1995, Wildfeuer A 1992)



leki przeciwzapalne

(Byerly WG 1990, Bochner F 1991)

PODSUMOWANIE



2.Największe ryzyko działań

niepożądanych przy zamianie leków

dotyczy



-osób ciężko chorych



-osób w podeszłym wieku



-z upośledzeniem czynności nerek



-z upośledzeniem czynności wątroby

WYBÓR LEKU Z

ROZWAGĄ



Wybór leku wyłącznie na podstawie

kosztów bezpośrednich stwarza ryzyko,

że zastosowane preparaty nie będą

równoważne pod względem

biologicznym, co może spowodować:



niepowodzenie leczenie



wystąpienie działań toksycznych



WZROST KOSZTÓW

POŚREDNICH !!!!!!!!!!!!!



Am.J.Hosp.Pharm. 1993, 50:323-9.

Efekt klasy - definicja

„

Grupa leków zawierająca

różne substancje chemiczne

i zapewniająca taki sam

efekt farmakologiczny”

Problemy równoważności leków w obrębie

klasy dotyczą: równoważności terapeutycznej.

1. zawiera różne substancje chemiczne
2. ma podobną postać i różną dawkę substancji

chemicznej

3. zapewnia identyczny efekt farmakologiczny
4. może (nie musi) wykazywać odmienne

jakościowo i ilościowo działania niepożądane

Lek w obrębie klasy:

Zwolennicy teorii „efektu klasy”

1. użyteczny termin systematyzowania

i weryfikowania wiedzy o grupach leków

2. porównywalność skutków odległych każdego

leku z danej klasy

3. podważanie efektu klasy przez firmy produkujące

leki oryginalne

4. medycyna kliniczna w standardach

posługuje się tym terminem

Skrajne stanowiska zwolenników

i przeciwników teorii „efektu klasy”

Filipiak K.J., Opolski G.: Medipress Kardiologia, Suppl.1, 2002

Przeciwnicy teorii „efektu klasy”

1. nie wszystkie leki w obrębie klasy mają

porównywalne właściwości

2. należy zawsze ustalić czy działanie dotyczy

wszystkich „spokrewnionych związków”

3. brak porównywalności skutków odległych

każdego leku z danej klasy

4. efekt klasy narzędziem dla firm leków

odtwórczych

5. medycyna kliniczna w standardach wskazuje

konkretne leki

Skrajne stanowiska zwolenników

i przeciwników teorii „efektu klasy”

Filipiak K.J., Opolski G.: Medipress Kardiologia, Suppl.1, 2002

1. równoważność określają rygorystyczne przepisy

rejestracji

2. ten sam skład jakościowy, ilościowy, postać,

trwałość, zbliżone parametry farmakokinet

Skrajne stanowiska zwolenników i przeciwników

równoważności leków oryginalnych z generycznymi

1. równoważność należy określać zasadami EBM
2. różna zawartość substancji pomocniczych,

dopuszczalne różnice równoważności

biologicznej +/-20%

Zwolennicy

Przeciwnicy

ACEI

Statyny

Leki blokujące receptory beta adrenergiczne

Efekt klasy dotyczy najczęściej grup leków:

Aktywna powierzchnia HMG-CoA

i powierzchnia

istotnego fragmentu statyn są

identyczne

dzięki czemu reduktaza HMG-CoA

nie może ich rozróżnić i statyny wypierają

HMG-CoA z enzymu.

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co

----------

Statyny

Mewalonian

Izopentylopirofosforan

Geranylopirofosforan

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

1. Fluwastatyna

Racemat (2 izomery 1,2)

Postać aktywna

2. Atorwastatyna

Enancjomer

Postać aktywna

3. Rosuwastatyna

Sól wapniowa

Postać aktywna

Farmakologia statyn

Statyny powstałe w wyniku procesu fermentacji

1. Lowastatyna

Naturalna

Prolek

2. Simwastatyna

Pochodna Lowastatyny

Prolek

3. Prawastatyna

Pochodna Lowastatyny

Postać aktywna

Statyny syntetyczne

Wątroba

- miejsce produkcji cholesterolu

- miejsce wychwytu LDL przez receptory LDL
- docelowe miejsce działania statyn
- wspólna cecha - obecność bocznego łańcucha,

analogicznego do kwasu mewalonowego
(kwas- postać aktywna, lakton-prolek)

- różnice budowy chem. dotyczą części

nieaktywnej co daje zróżnicowaną
farmakokinetykę i różne działania niepożądane

Proleki

(Lowastatyna, Simwastatyna)

- aktywowane w wątrobie
- poziom aktywnego leku jest niższy

- ekspozycja tkanek obwodowych na lek

jest niższa

Czy statyny działają tak samo?

Statyna

Lipo-

Biodostępność

Wiązanie

Cmax

i hydrofilność

z białkami

1. Lowastatyna

lipofilna

95%

2,8h

2. Simwastatyna

lipofilna

95%

1,3-2,4h

3. Prawastatyna

hydrofilna

18%

48%

0,9-1,6h

4. Fluwastatyna

względnie hydrofilna 25%

>99%

0,5-1,5h

5. Atorwastatyna

lipofilna

12%

>98%

2-4h

6. Rosuwastatyna

hydrofilna

20%

88%

0,9-1,7h

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003

Statyna

To,5

Wydzielanie

przez nerki

poprzez żółć z kałem

1. Lowastatyna

2,9h

10%

83%

2. Simwastatyna

2-3h

13%

58%

3. Prawastatyna

1,3-2,8h

20-48%

71%

4. Fluwastatyna

0,5-2,3h

90%

5. Atorwastatyna

15-30h

bez znaczenia

główna droga

6. Rosuwastatyna

19h

10%

90%

Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001., Pharmacol. Therapeutis. 2003

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Skóra

- wysypka

Układ nerwowy

- zaburzenia koncentracji, snu, bóle głowy,

neuropatia obwodowa

Wątroba

- zapalenie, brak łaknienia, utrata masy ciała,

2-3 krotny wzrost stężenia aminotransferaz

Przewód pokarmowy

- bóle brzucha, wzdęcia, nudności, biegunka

lub zaparcia

Mięśnie

- bóle, osłabienie, zapalenie,

rabdomioliza z niewydolnością nerek

Układ immunologiczny

- zespół toczniopodobny - Lowastatyna,

Simwastatyna, Fluwastatyna

Wiązanie białek osocza

- upośledzenie wiązania z białkami doustnych

antykoagulantów - Lowastatyna,
Simwastatyna, Fluwastatyna

Możliwe działania niepożądane statyn

Narządy

Ceriwa

Simwa

Atorwa

Biodostępność

60%

12%

Wątroba

40% 90%

80%

Krew-mięśnie

60% 5%

12%

Długoterminowe bezpieczeństwo

stosowania statyn

1. Łącznie 52 udokumentowane zgony na świecie

2. Wysoka dawka (0,8 mg) ceriwastatyny przy wysokiej

biodostępności leku - wzrost zagrożenia rabdomiolizą

3. Interakcja z Gemfibrozilem - hamowanie

biotransformacji (CYP3A4) Ceriwastatyny

Przykład długoterminowego

bezpieczeństwa stosowania statyn

Ceriwastatyna – rabdomioliza

Hamowanie biosyntezy ubichinonu (mitochondria)

lub dolicholu (błona komórkowa) może odpowiadać

za działania niepożądane statyn.

Farmakologia statyn - mechanizm działania

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co---------Statyny

Mewalonian

Izopentylopirofosforan

Geranylopirofosforan

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

Gryglewski R. Statyny - panaceum XXI wieku. Kardiologia po Dyplomie 2002

1. Blisko 25 letnie dobrze udokumentowane

doświadczenie stosowanie leku

2. Zapobiega zgonom wieńcowym

3. Rzadkie przypadki rabdomiolizy

Przykład długoterminowego

bezpieczeństwa stosowania statyn

Simwastatyna

Czy wszystkie leki (statyny)

w obrębie klasy mają badania

z „twardymi punktami końcowymi”?

EBM - evidence-based medicine

- medycyna oparta na faktach

1. Badania prospektywne, duże (> 1000),

wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane,
podwójnie ślepe

2. Z „twardymi punktami końcowymi” (śmiertelność

całkowita i wieńcowa, poważne incydenty wieńcowe,
udar mózgu) EBM (+)

3. Z „miękkim punktem końcowym” (zmniejszenie

ciśnienia, cholesterolu, przerostu lewej komory,
ocena wydolności nerek, wątroby, zmniejszenie
mikroalbuminurii, podatności naczyń) EBM (-)

Które badania są wiarygodne?

1. Każda decyzja dotycząca statyn musi opierać się

na solidnych podstawach naukowych

2. Skuteczność każdej ze statyn musi być udowodniona

w próbach klinicznych posiadających twarde
punkty końcowe

3. Należy stale dokumentować długoterminowe

bezpieczeństwo stosowania i tolerancji

każdej ze statyn (Ceriwastatyna !)

Statyny w "medycynie opartej na faktach"

Statyny naturalne

Prewencja pierwotna Prewencja wtórna

1. Lowastatyna

AFCAPS/TexCAPS

2. Simwastatyna

HPS

4S, A to Z

3. Prawastatyna

WOSCOPS, PROSPER

CARE, LIPID

Statyny syntetyczne

1. Fluwastatyna

LIPS

2. Atorwastatyna

TNT, ASCOT

GREACE

3. Rosuwastatyna

Długoterminowe badania statyn

z „twardymi punktami końcowymi”

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

23%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

26%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

21%

4. Fluwastatyna

40mg (376)

17%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

27%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

33%

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

30%

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja cholesterolu całkowitego - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

30%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

34%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

28%

4. Fluwastatyna

40mg (376)

24%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

37%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

49%

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

44%

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja cholesterolu frakcji LDL - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

LDL–cholesterol (mg/dL) Czas (dni)

200

obniżenie

0-21

100

dalsze obniżenie

22-49

max obniżenie

100

wzrost stężenia

100 do poziomu
z okresu 22-49 dni

TACHYFILAKSJA

Zmiany poziomu cholesterolu LDL

w czasie leczenia dawką 10 lub 20 mg Atorwastatyny

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

2. Simwastatyna

40mg (10952)

3. Prawastatyna

40mg (8716)

14% *

4. Fluwastatyna

40mg ( 376)

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

9% *

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

9% *

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a wzrost chol. HDL - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials “ BMC Family Practice 2005, 4:18

Dawkowanie statyn (powyżej 12 tyg.)

w prewencji pierwotnej i wtórnej ch.n.s.,

a redukcja trójglicerydów - metaanaliza

J. E.Edwards, R A. Moore „Statins in hypercholesterolaemia:

A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised,

double blind trials” BMC Family Practice 2005, 4:18

1. Lowastatyna

40 mg (3743)

15%

2. Simwastatyna

40mg (10952)

18%

3. Prawastatyna

40mg (8716)

12%

4. Fluwastatyna

40mg ( 376)

10%

5. Atorwastatyna

10mg (1107)

10%

6. Rosuwastatyna

10mg (495)

19% *

7. Rosuwastatyna

5mg (510)

19% *

Statyny różnią się stopniem obniżenia

cholesterolu całkowitego, chol. LDL, tróglicerydów,

wpływem na wzrost chol. HDL.

Efekt ten stanowi:
1. O jakościowych różnicach pomiędzy

poszczególnymi statynami

2. O przewadze leku, może być dla niego

obojętny lub niepożądany

3. Może być związany lub całkowicie niezależny

od podstawowego mechanizmu działania

4. Zależny od podstawowego mechanizmu

działania może zostać zniesiony przy użyciu

mewalonianu farnezylu lub geranylo – geranolu

Plejotropowe działanie statyn

Plejotropizm

- oddziaływanie pojedynczego leku na wiele celów

Jeden z mechanizmów plejotropowego

działania statyn może polegać na hamowaniu

prenylacji białek sygnalizacyjnych

Acetylo-CoA

HMG-CoA

Reduktaza HMG-Co----------Statyny

Mewalonian
Izopentylopirofosforan

-----

Prenylowanie białek sygnalizacyjnych

Geranylopirofosforan

-----

Prenylowanie białek sygnalizacyjnych

Farrnezylopirofosforan

Ubichinon----------Skwalen----------Dolichol

Cholesterol

Rezultat:

odwracanie blokady NOS-3 w miażdżycowych naczyniach

Gryglewski R. Statyny - panaceum XXI wieku. Kardiologia po Dyplomie 2002

• Wpływ na dysfunkcję śródbłonka (wzrost stęż. NO)

Badanie RECIFE z Prawa

(Atorwa i Simwa bezpośrednio redukują syntezę ET)

2. Działanie antyoksydacyjne.

3. Działanie przeciwzapalne (obniżenie CRP)

Badanie CHEST

z Prawa, Simwa, Atorwa;

Badanie CARE

(Prawa)

4. Spowalniają przebieg choroby Alzheimera

i zespołów otępiennych (przewaga lipofilnych

proleków: Lowa i Simwa)

5. Działanie przeciwzakrzepowe i trombolityczne

Plejotropowe działanie statyn,

potwierdzone badaniami klinicznymi

6. Stabilizują blaszkę miażdżycową

Badanie DRACULA

(Prawa)

7. Zmniejszają ryzyko wystąpienia udarów mózgowych

Badanie HPS

(Simwa) oraz

ASCOT

SPARCL

(Atorwa),

CARE

(Prawa)

8. Korzystny wpływ na przebieg cukrzycy typu 2

Badanie CARDS, ASPEN, 4D

(Atorwa)

9. Zapobiegają osteoporozie

(wzrost poziomu osteoblastów)

10.Korzystnie wpływają na przebieg kłębuszkowego

zapalenia nerek i zwłóknienie nerek

Badanie 4D

Plejotropowe działanie statyn,

potwierdzone badaniami klinicznymi

Lowa

Simwa

Prawa

Fluwa

Atorwa

1. Funkcja śródbłonka

2. Działanie antyoksydacyjne

3. Proliferacja kom. m. gł.

obniż

4. Agregacja płytek krwi

wzrost

obniż

5. Fibrynogen

wzrost

obniż

wzrost

6. Inh. aktyw. plazminogenu

wzrost

obniż

wzrost wzrost

Plejotropowe działanie statyn – wybór preparatu

The Am. J. of Cardiol. 2001

4. Wszystkie statyny obniżają cholesterol LDL

i ograniczają występowanie incydentów wieńcowych.

5. Skuteczność każdej ze statyn została udowodniona

w próbach klinicznych, w których wykazano odmienny
wpływ leków tej grupy na poziom np. chol HDL,
trójglicerydów, fibrynogenu. Statyny są heterogenną
grupą leków posiadających odmienne właściwości
plejotropowe.

Różnią się strukturą chemiczną, parametrami

farmakokinetycznymi

3. Odmienne są działania niepożądane oraz toksyczność

długoterminowa.

Czy stosowanie statyn

przynosi identyczne korzyści kliniczne?

Dla udowodnienia potencjału plejotropowego

statyn wyzwaniem staje się zsyntetyzowanie statyny

pozbawionej działania hipolipemizującego.

Uzyskiwana w trakcie leczenia statynami

redukcja incydentów wieńcowych

nie stanowi „efektu klasy”.

Gromadzenie kolejnych dowodów na heterogenność

statyn pozwoli na sprecyzowanie konkretnych

kryteriów klinicznych i ostatecznie odrzuci

znaczenie efektu klasy.

Efekt klasy to pojęcie nadużywane

ze względów komercyjnych, sugerujące,

że leki w obrębie klasy można stosować zamiennie.

Dodatkowa komplikacja to dokonanie wyboru

pomiędzy drogą statyną „oryginalną”

i tańszym preparatem generycznym.

Leki oryginalne zawsze wtedy gdy:

1. zapisuje je lekarz na podstawie EBM + i/lub

własnego doświadczenia klinicznego

2. wystąpiło zjawisko nieekwiwalentnego efektu

terapeutycznego

3. odnotowano jakościowe lub ilościowe działania

niepożądane substancji pomocniczych leku
generycznego

4. lek nie jest wytwarzany zgodnie z zasadami GMP

Czy stosować leki oryginalne czy odtwórcze?

Dziękuję za uwagę!

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59
Slide 60
Slide 61
Slide 62
Slide 63
Slide 64
Slide 65
Slide 66
Slide 67
Slide 68
Slide 69
Slide 70
Slide 71
Slide 72
Slide 73
Slide 74
Slide 75
Slide 76
Slide 77
Slide 78
Slide 79
Slide 80
Slide 81
Slide 82
Slide 83
Slide 84
Slide 85
Slide 86
Slide 87
Slide 88
Slide 89
Slide 90
Slide 91
Slide 92
Slide 93
Slide 94
Slide 95
Slide 96
Slide 97
Slide 98
Slide 99
Slide 100
Slide 101
Slide 102
Slide 103
Slide 104
Slide 105
Slide 106
Slide 107
Slide 108
Slide 109
Slide 110
Slide 111
Slide 112
Slide 113
Slide 114
Slide 115
Slide 116
Slide 117
Slide 118
Slide 119
Slide 120
Slide 121
Slide 122
Slide 123
Slide 124
Slide 125
Slide 126
Slide 127
Slide 128
Slide 129
Slide 130
Slide 131
Slide 132
Slide 133
Slide 134
Slide 135
Slide 136
Slide 137
Slide 138
Slide 139
Slide 140

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Farmakologia pokazy, Podstawy Farmakologii Ogólnej (W1)
PODSTAWY FARMAKOLOGII OGÓLNEJ
5 elementy dydaktyki ogólnej
wykład 2 Podstawowe pojęcia z zakresu farmakologii ogólnej
Farmakologia pokazy, Podstawy Farmakologii Ogólnej (W1)
Algorytm wymiarowania zbrojenia według metody ogólnej w zginanym elemencie teowym
LEKI ZNIECZULENIA OGÓLNEGO, Technik farmaceutyczny, Farmakologia
FARMAKOLOGIA WYKLAD NR 5 ZNIECZULENIE OGOLNE NARKOTYCZNE LE
Ogólne podstawy projektowania i konstruowania elementów maszyn, Uczelnia, Metalurgia
Algorytm sprawdzania SGN wg metody ogólnej w zginanym elemencie o przekroju teowym pojedynczo zbrojo
Premedykacja i znieczulenie ogólne., ZDROWIE, FARMAKOLOGIA
Elementy oceny stanu ogólnego jako wprowadzenie do badania
Algorytm sprawdzania SGN wg metody ogólnej w zginanym elemencie o przekroju teowym podwójnie zbrojon
Farmakologia testy i zagadanienia Podstawy?rmakologii ogólnej

więcej podobnych podstron