Wybrane zespoły

mikrodelecji

Charakterystyka ogólna:

• rodzaj aberracji chromosomowej

struktury

• delecje te są bardzo małe, na granicy

rozdzielczości metod klasycznych

cytogenetyki

• diagnostyka: analiza chromosomów

prometafazowych HRBT i FISH

• fenotyp: dysmorfia, wady rozwojowe

i upośledzenie umysłowe

ZESPÓŁ PRADERA-WILLIEGO

•

zespół wad wrodzonych spowodowanych delecją
interstycjalną chromosomu 15 (15q11-q13),
pochodzącego od ojca

•

zapis kariotypu:

46, XX, del (15) (q11q13)
46, XY, del (15) (q11q13)
•

po raz pierwszy rozpoznane w 1956 roku przez trzech
szwajcarskich lekarzy: Pradera, Labharta i Williego,

•

dotyka zarówno płeć męską jak i żeńską, pojawia się w
rodzinach ze wszystkich kręgów społecznych

•

częstość występowania : 1:10 000-1:15 000 żywych
urodzeń

•

zespół nie jest dziedziczony

Zespół Pradera-Williego spowodowany jest

nieprawidłowością w regionie 15q11-q13,

określanym jako region krytyczny zespołu

Pradera-Williego, powstałą na skutek

jednego z kilku mechanizmów:

• Delecji interstycjalnej fragmentu ojcowskiego chromosomu

15q11.2-q13 ( 75% )

• Uniparentalnej disomii pochodzenia matczynego

chromosomu 15 ( 20% )

• Mutacji imprintingowej przekazanej na chromosomie

ojcowskim ( 4% )

• Zrównoważonej rearanżacji chromosomalnej w obrębie

15q11.2-q13 ( 1% )

Rozpoznanie:

Opracowano kryteria diagnostyczne dla

Zespołu Pradera-Williego, które potwierdzają

lub wykluczają u pacjenta występowanie

tego zespoły chorobowego.

• Dla dzieci do 3 lat do rozpoznania wystarcza

5 pkt, w tym 3 pkt za kryteria duże

• Dla dzieci w wieku powyżej 3 lat rozpoznanie

wymaga 8 pkt, z czego co najmniej 4 pkt za

kryteria duże

Kryteria dodatkowe jedynie zwiększają lub

zmniejszają pewność postawionej diagnozy.

Kryteria duże (1 punkt każde)

•

Hipotonia mięśniowa w okresie noworodkowym i wczesnodziecięcym, ze

słabo wykształconym odruchem ssania i ustępująca w miarę dorastania

•

Problemy z karmieniem i (lub) niechęć do ssania w niemowlęctwie,

wymuszające konieczność specjalnych technik karmienia

•

Szybki wzrost masy ciała między 1. a 6. rokiem życia powodujący

otyłość centralną. Uważa się, że zespół PW jest najczęstszą genetycznie

uwarunkowaną przyczyną otyłości

•

Hiperfagia, obsesja na punkcie jedzenia, szukanie jedzenia

•

Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy (dolichocefalia w

niemowlęctwie, wąski wymiar czołowy, migdałowate szpary powiekowe,

skierowane w dół kąciki ust – wymagane przynajmniej 3)

•

Hipogonadyzm (hipoplazja narządów płciowych, małe wargi sromowe

mniejsze u dziewcząt, hipoplastyczna moszna i wnętrostwo u chłopców;

niecałkowite lub opóźnione dojrzewanie płciowe; niepłodność)

•

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego, łagodne do średniego opóźnienie

umysłowe, trudności w uczeniu się u dziecka <6 roku życia.

•

Delecja 15q11-13 stwierdzona w badaniu cytogenetycznym wysokiej

rozdzielczości (>650 prążków), lub inna nieprawidłowość chromosomu w

PWSCR, w tym matczyna disomia

Kryteria małe (0,5 punktu każde)

•

Obniżone ruchy płodu, letarg płodu, poprawa z wiekiem

•

Zaburzenia zachowania u dziecka (zmiany nastroju,

zachowania obsesyjno-kompulsywne, upór, skłonność do

kradzieży i kłamstwa)

•

Zaburzenia snu/ okresy bezdechu

•

Niskorosłość w wieku 15 lat (przy niewdrożeniu terapii GH;

należy wziąć pod uwagę wzrost rodziców)

•

Hipopigmentacja skóry i włosów w porównaniu do reszty

rodziny

•

Małe i wąskie dłonie (<25 percentyla), małe stopy (<10

percentyla) – sprawdzane na siatkach centylowych

•

Zez zbieżny, krótkowzroczność

•

Wydzielanie gęstej i lepkiej śliny, zbierającej się w kącikach

ust

•

Zaburzenia artykulacji

•

Nawykowe skubanie skóry

Kryteria dodatkowe

• Wysoki próg bólu
• Osłabiony odruch wymiotny
• Skolioza (w zależności od wieku występuje

u 30–80% osób z zespołem) i (lub) kifoza

• Wczesne adrenarche
• Osteoporoza
• Niezwykłe zamiłowanie do układania puzzli
• Prawidłowe wyniki badań nerwowo-

mięśniowych (biopsji mięśnia, EMG, NCV).

Obraz kliniczny zespołu Pradera-

Williego w zależności od wieku

Okres prenatalny i
poród

Okres noworodkowy
i niemowlęcy

Dzieciństwo

Dojrzewanie i
dorosłość

Zmniejszona
aktywność ruchowa
płodu
Ułożenie
pośladkowe
Poród przedwczesny
lub po czasie

Wąskie czoło
Niezstąpione jądra
Małe narządy
płciowe zewnętrzne
i jądra
Słabe napięcie
mięśni
Problemy z
karmieniem
Słaby odruch ssania
Lepka ślina
Cichy płacz
Zmienna
temperatura ciała
Opóźnienie w
rozwoju

Niskorosłość
Małe dłonie i stopy
Jasna skóra i
tęczówki
Migdałowate szpary
powiekowe
Zez
Krótkowzroczność
Skubanie skóry
Próchnica zębów
Nadmierny apetyt/
szukanie jedzenia
Otyłość
Deficyt
intelektualny
Zaburzenia
zachowania (napady
złości, upór,
zachowania
obsesyjno-
kompulsywne)

Niskorosłość
Małe dłonie i stopy
Skolioza
Osteoporoza
Opóźnione
dojrzewanie płciowe
Cukrzyca
Depresja
Nadmierna senność

Metody cytogenetyczne służące

potwierdzeniu rozpoznania

klinicznego Zespołu Pradera-Williego:

• Analiza metylacji DNA
• Metoda FISH
• Techniki oparte na markerach

mikrosatelitarnych

Powikłania:

• niewydolność krążeniowo-oddechowa
• cukrzyca
• zespół bezdechu sennego
• zakrzepowe zapalenie naczyń
• obrzęki nóg
• ostre rozdęcie żołądka, mogące

skutkować jego martwicą

Czynniki ryzyka

Wykazano, że narażenie ojca na

działanie węglowodorów w okresie

okołokoncepcyjnym wiąże się ze

zwiększeniem ryzyka wystąpienia

zespołu Pradera-Williego u dziecka. W

jednym retrospektywnym badaniu

stwierdzono, że około połowa ojców

dzieci z zespołem Pradera-Williego

była narażona na te mutageny w

związku z wykonywaną pracą.

Leczenie

Nie ma metody leczenia przyczynowego

zespołu PW. Dowiedziono, że korzystne

efekty daje terapia hormonem wzrostu,

poprawiająca stosunek tkanki mięśniowej

do tłuszczowej i pozwalająca na

normalizację wzrostu. Terapia wymaga

jednoczesnej diety, ograniczania dostępu

do jedzenia i intensywnej rehabilitacji.

Leczenie zostaje przerwane gdy wystąpią

przeciwwskazania (np. cukrzyca), w

przypadku zakończenia wzrastania, braku

rehabilitacji.

Rokowanie

Jakość życia pacjentów z PWS jest

znacznie obniżona i zazwyczaj
osiągana długość życia jest krótsza
niż średnia w populacji.

Zespół Angelmana

• zespół wad wrodzonych spowodowanych delecją

interstycjalną chromosomu 15 (15q11-q13), pochodzącego

od matki

• zapis kariotypu:
46, XX, del (15) (q11q13)
46, XY, del (15) (q11q13)
• chorobę opisał jako pierwszy w 1965r. Dr Harry Angelman,

pediatra z Warrington.

• częstość występowania zespołu wynosi:
1:25 000
• potoczna nazwa zespołu: „zespół szczęśliwej kukiełki”
• dotyka zarówno płeć męską jak i żeńską, pojawia się w

rodzinach ze wszystkich kręgów społecznych

Różne mechanizmy prowadzące

do zespołu Angelmana

:

• zespół Angelmana

może być
spowodowany rozległą
delecją powstałą de
novo w regionie
15q11-q13
odziedziczonym od
matki ( 65-70%
chorych)

• odziedziczeniem

dwóch normalnych
chromosomów (bez
delecji czy mutacji)
od ojca, a żadnego od
matki tzw. disomia
uniparentalna.
( 3-5% chorych)

• przestawieniem

sekwencji DNA
(mutacją) w genie
UBE3A na
chromosomie 15-tym
matczynym ( ok. 20%
chorych)

• imprintingiem

genomowym ( ok.
8% chorych)

Ogólne dane dotyczące rozwoju:

• Zespół Angelmana nie jest zazwyczaj rozpoznawany w okresie

noworodkowym i niemowlęcym, dopiero gdy pojawiają się problemy

rozwojowe, gdy ujawnia się charakterystyczne zachowanie, rodzice

zaczynają podejrzewać istnienie choroby (następuje to zwykle miedzy

3 a 6 rokiem życia).

• Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu, z

prawidłową długością i masą ciała ( z reguły jednak niższą o około

200-300g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa), oraz

pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki

piersiowej.

• Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies.ż.
• Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia ( nie stwierdza

się utraty czynności uprzednio nabytych).

• Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile

metaboliczne, hematologiczne i chemiczne).

• Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i/lub w

rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu).

Kryteria diagnostyczne Zespołu

Angelmana:

1. Objawy stałe: (100%)

•

opóźniony rozwój, zwłaszcza ruchowy. ( ok. 30% chorych nie

chodzi)

•

zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku

słów, komunikowanie się z otoczeniem jedynie za pomocą gestów.

•

zaburzenia równowagi: zazwyczaj taktyczny chód i/lub drgawkowe

ruchy kończyn. Ze względu na wygląd i zachowanie

przypominające ruchy kukiełek ( drgawkowy, taktyczny chód z

tendencją do trzymania ramion odwiedzionych i zgiętych w

łokciach, poruszanych jakby przez pociąganie sznurków) Harry

Angelman określił chorych na ten zespół mianem „ puppet

children”

•

unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub

częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój,

któremu często towarzyszy machanie rękami, nadmierna

pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi.

• zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r.ż. do

małogłowia.

• napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r.ż.
• nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 –

3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica – fala.

2.

Objawy często występujące:

(powyżej 80%)

3. Objawy towarzyszące: (20% - 80%)

• płaska potylica

• zagłębienie w potylicy.

• wysuwanie języka.

• wypychanie języka.

• zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.

• prognatyzm.

• szerokie usta, szeroko rozstawione zęby, oczy osadzone głęboko,

stosunkowo szeroko, niekiedy zaznaczone zmarszczki nakątne.

• nadmierne ślinienie się.

• nadmierne ruchy warg (żucie).

• zez.

• hipopigmentację skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją 15q11-

q13).

• wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z kończyn dolnych.

• podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chorych chodzących

• nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.

• zaburzenia snu.

• fascynacja wodą.

Leczenie:

• Umiejętność wczesnego wysunięcia podejrzenia

tego rozpoznania na podstawie obserwacji

klinicznych pozwala na jego szybka weryfikację

metodami analizy molekularnej i podjęcie od

najmłodszego wieku chorego właściwego

postępowania terapeutycznego profilaktycznego.

• Najlepsze efekty lecznicze przeciw występującym

w tym zespole uciążliwym drgawkom osiąga się

stosując klonazepam albo kwas walproinowy.

jedn. chorobowa
cecha

Zespół Pradera-

Williego

Zespół Angelmana

częstość występowania

1:10 000-1:15 000

1:25 000

pochodzenie

chromosomu, na którym

zachodzi delecja

interstycjalna w regionie

15q11-q13

ojcowskie

matczyne

okres prenatalny i poród

zmniejszona aktywność

ruchowa płodu, ułożenie

pośladkowe, poród

przedwczesny lub po

czasie

prawidłowy przebieg

ciąży i porodu

odżywianie

hiperfagia

problemy z odżywianiem

zaburzenia zachowania

napady złości, upór,

zachowania obsesyjno-

kompulsywne

częste napady śmiechu,

nieadekwatne do

sytuacji, nadmierna

pobudliwość ruchowa,

krótka koncentracja

uwagi

Porównanie Zespołu Pradera-Williego i Angelmana

Zespół DiGeorge

•

inna nazwa: zespół delecji 22q11.2

•

zespół wad wrodzonych spowodowany mikrodelecją
prążka chromosomu 22q11, przebiegający z pierwotnym
niedoborem odporności ( niedobór limfocytów T )

•

kariotyp

46, XX, del(22)(q11.21q11.23)
46, XY, del(22)(q11.21q11.23)
•

częstość: 1:4 000 żywych urodzeń

•

dzieci z zespołem DiGeorge'a rodzą się z niedorozwojem
gruczołów dokrewnych (produkujących hormony), m.in.
grasicy i tarczycy, a także z upośledzeniem układu
krążenia. Po zespole Downa syndrom DiGeorge'a jest
najczęstszą przyczyną ataków serca u dzieci.

Objawy:

• zaburzenia rozwoju grasicy i jej aplazja, najczęściej w 6.-10. tyg.

życia płodowego

• wrodzone wady serca (75%)

• tetralogia Fallota

• atrezja tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody międzykomorowej

• przerwanie łuku aorty typu B (30%)

• ubytek przegrody międzyprzedsionkowej

• zaburzenia rozwoju podniebienia (69%)

• trudności w uczeniu (70-90%)

• pierwotny niedobór odporności (77%) spowodowany aplazją

grasicy, co powoduje hipoplazję limfocytów T, laboratoryjnie

charakteryzującą się znacznym wzrostem odsetka limfocytów B

nad limfocytami T i areaktywnością w teście transformacji

blastycznej. W związku z powyższym choroba przebiega z

wzmożoną zapadalnością na choroby wirusowe, bakteryjne i

grzybicze i jej objawy pojawiają się w pierwszych 6 miesiącach

życia

• hipokalcemia (średnio 30%) spowodowaną niedorozwojem

gruczołów przytarczycznych. Rozpoznawana u 69–72%

pacjentów z fenotypem zespołu DiGeorge'a, 13-22%

pacjentów z fenotypem VCFS, 10% z CAFS, 49–60% z

22q11.2 del

• wrodzone wady nerek

• trudności z karmieniem

• choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne

zapalenie stawów (150 razy większe ryzyko),

niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna,

idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne

enteropatie (choroba trzewna), bielactwo

• zwiększone ryzyko zachorowania na choroby psychiczne.

Mikrodelecje w regionie chromosomalnym 22q11 są

związane w przybliżeniu z 30-krotnym wzrostem ryzyka

zachorowania na schizofrenię i często wykrywa się je u

pacjentów ze schizofrenią. W różnych badaniach wykrywa

się u chorych na schizofrenię różny procent zespołu

mikrodelecji 22q11; od 0,5 do 3%, w porównaniu do ryzyka

wynoszącego 0,025% w ogólnej populacji.

Leczenie:

W związku z tym, że mutacje w genie kodującym

VEGF, śródbłonkowy czynnik wzrostu, powodują
nasilenie się objawów zespołu DiGeorge'a i silne
upośledzenie układu krążenia, dzięki podawaniu
VEGF będzie można ochronić dzieci przed
niedorozwojem naczyń krwionośnych i serca.