Integracja procesów metabolicznych

•

Katabolizm

– utlenianie materiału pokarmowego do CO

i H

•

Większość elektronów uwolniona w tym procesie przekazywana jest na tlen poprzez

szlak transportu elektronów sprzężony z fosforylacją oksydacyjną wytwarzającą ATP

•

Część elektronów używana jest do redukcji NADP

- źródła siły redukcyjnej w

procesach anabolicznych

•

Zasadniczymi procesami katabolicznymi są glikoliza, cykl kwasów trójkarboksylowych,

transport elektronów, oksydacyjna fosforylacja i szlak pentozo-fosforanowy

•

Metaboliczne intermediaty powyższych procesów służą także jako substraty w

procesach anabolicznych

Garrett & Grisham, Biochemistry

•

Anabolizm

– biosyntetyczne reakcje tworzące szereg związków

występujących w komórce

• Chemia anabolizmu jest zwykle bardziej skomplikowana w

porównaniu z katabolizmem. Potrzeba więcej energii i zwykle więcej

etapów do syntezy danego związku niż do jego degradacji

• Prekursorami procesów biosyntetycznych są intermediaty

kataboliczne, ATP dostarczający energii do syntez i NADP

zapewniający redukcję konieczną w syntezie

Garrett & Grisham, Biochemistry

Synteza makrocząsteczek i wzrost komórki

•

Związki organiczne powstające w procesach anabolicznych są podstawowymi elementami

budującymi makrocząsteczki

•

Synteza makrocząsteczek, podobnie jak procesy anaboliczne wymaga energii z ATP, czasem

poprzez inne trifosfonukleozydy (GTP – biosynteza białka, CTP- biosynteza fosfolipidów, UTP-

biosynteza polisacharydów)

•

Białka, kwasy nukleinowe, lipidy organizują się w struktury subkomórkowe budujące komórkę

•

Wzrost organizmu polega na komórkowej akumulacji makroczasteczek i przekazywaniu tych

funkcjonalnych i informacyjnych materiałów do komórek potomnych w procesie podziału

komórkowego

Garrett & Grisham, Biochemistry

Intermediaty wiążące systemy metaboliczne

•

Mimo złożoności procesów degradacji i biosyntezy występuje niewielka ilość intermediatów

łączących te procesy

•

Należą tu cztery rodzaje fosforylowanych monosacharydów (triozo-P, tetrozo-P, pentozo-P i

heksozo-P), trzy -ketokwasy (pirogronowy, szczawiooctowy i -ketoglutarowy), dwie pochodne

koenzymu A (acetylo-CoA i bursztynylo-CoA) oraz fosfoenolopirogronian

•

ATP i NADPH wiążą anabolizm z katabolizmem

•

Metaboliczne intermediaty są zużywane w procesach syntezy i muszą być ciągle dostarczane

przez procesy kataboliczne

•

Ciągła synteza de novo związków wysokoenergetycznych (ATP i NADPH) byłaby zbyt kosztowna,

dlatego podlegaja one ciągłej regeneracji. Ich zużycie w anabolizmie daje ADP i NADP

, które są

regenerowane w reakcjach utleniania w katabolizmie

Garrett & Grisham, Biochemistry

• Fototrofy mają dodatkowe systemy metaboliczne – fotosyntezę i wiązanie CO

• System fotosyntetyczny produkuje ATP i NADPH, zużywając H

O i wydzielając

tlen. Pozwala to na ograniczenie produkcji energii w systemie katabolicznym

• System wiążący CO

dostarcza węglowodanów, które wchodząc w procesy

metaboliczne nie służą jako materiał energetyczny, ale dostarczają

metabolitów koniecznych do syntez elementów strukturalnych komórki

fotoautotroficznej

Garrett & Grisham, Biochemistry

• Przebieg szlaków

metabolicznych związany jest
ściśle z komparmen-tacją
występującą w komórce

• W cytozolu zachodzi glikoliza,

szlak pentozo-fosforanowy i
synteza kwasów tłuszczowych

• W mitochondriach przebiegają

procesy cyklu kwasów
trójkarbo-ksylowych,
oksydacyjnej fosfory-lacji, β-
oksydacji kwasów tłuszczo-
wych i powstawania ciał
ketono-wych

• Częściowo w mitochondriach, a

częściowo w cytozolu zachodzi
glukoneogeneza i synteza
mocznika

Berg, Tymoczko, Stryer, Biochemistry

• Prosta, czysto chemiczna stechiometria reakcji utleniania

glukozy:

+ 6O

 6CO

+ 6H

• Biorąc pod uwagę, że proces ten ma w komórce charakter

oksydacyjno-redukcyjny i biorą w nim udział koenzymy NAD

[FAD] stechiometria jest bardziej skomplikowana:

(a)

+10 NAD

+ 2[FAD] + 6H

O  6CO

+ 10NADH + 10H

2[FADH

]

(b)

10NADH + 10H

+ 2[FADH

] + 6O

 12H

O + 10NAD

+ 2[FAD]

• Reakcja (a) opisuje utlenienie glukozy w glikolizie i cyklu TCA.

Reakcja (b) wyraża stechiometrię transportu elektronów w

czasie utleniania glukozy. Każdy z koenzymów jest

akceptorem dla pary elektronów. Redukcja każdego atomu

tlenu wymaga zużycia pary elektronów. Biologiczne utlenianie

zwalnia 12 par elektronów, wymaga więc 12 równoważników

akceptorowych, żeby je przenieść na 12 atomów tlenu.

Metabolizm stosuje się tu do praw chemii

• Udział ATP w reakcji nie wiąże się z

chemicz-nymi regułami. Obserwowana

stechiometria jest wynikiem ewolucji. Dla

komórki bakte-ryjnej:

+ 60

+ 38 ADP + 38 P

 6CO

+ 38ATP + 44H

• Swobodna energia wyzwalana podczas

utle-nienia glukozy (ok.2900 kJ/mol)

wystarczyła-by do syntezy 58

równoważników ATP. Ewo-lucja ustaliła

jednak liczbę 38 jako optymalną

Cykle

substratowe

• Dwie przebiegające w przeciwnym kierunku reakcje mające różną

wartość zużytych równoważników ATP noszą nazwę cyklu

substratowego (cyklu daremnego)

• Równoległy przebieg reakcji byłby zasadniczo bezsensowny,

komórka broni się przed tym regulując zaangażowane enzymy przy

pomocy allosterycznych efektorów. Czasem cykl substratowy ma

znaczenie fizjologiczne, służy np. u trzmiela do wytwarzania ciepła

umożliwiającego lot w temperaturze poniżej 10

Garrett & Grisham, Biochemistry

Metabolizm wielokomórkowego organizmu

• W wielokomórkowych organizmach tkanki i zbudowane z nich organy

przyjęły specyficzne funkcje fizjologiczne

• Między wyspecjalizowanymi tkankami istnieje ścisła koordynacja

umożliwiająca funkcjonowanie organizmu jako całości

• Wszystkie komórki mają zestawy enzymów zapewniające

wytwarzanie ATP, syntezę glikogenu i rezerw lipidowych

• Organy różnią się jednak typem substratu używanego do produkcji

energii i sposobem zużycia ATP w czasie wykonywania

specjalistycznych funkcji

• Zasadnicze zapasy energetycznych substratów zlokalizowane są w

wątrobie i mięśniach w postaci glikogenu, w tkance tłuszczowej w

postaci triacylogliceroli i w mięśniach szkieletowych w postaci białka

• Preferencje w wykorzystywaniu tych źródeł energii:

glikogen>triacyloglicerol>białko

• Tkanki współpracują ze sobą w celu utrzymania kalorycznej

homeostazy – stałej dostępności substratów energetycznych we krwi

Metabolizm energetyczny ważniejszych organów u

kręgowców

Organ

Rezerwuar

energii

Preferowany

substrat

Eksportowane

źródło energii

Mózg

Glukoza (ciała

ketonowe w

stanach

głodowych)

Mięsień

szkieletowy

(w spoczynku)

Glikogen

Kwasy tłuszczowe

Mięsień

szkieletowy

(długotrwały

wysiłek)

Glukoza

Mleczan

Mięsień sercowy

Glikogen

Kwasy tłuszczowe

Tkanka

tłuszczowa

Triacyloglicerole

Kwasy tłuszczowe

Kwasy

tłuszczowe,

glicerol

Wątroba

Glikogen,

triacyloglicerole

Aminokwasy,

Glukoza, kwasy

tłuszczowe

Kwasy

tłuszczowe,

glukoza, ciała

ketonowe

Mózg

•

Intensywny metabolizm oddechowy. U

człowieka w stanie spoczynku 20%

całkowitego zapotrzebowania na tlen

pochodzi z mózgu (2% masy człowieka)

•

Zasadniczym substratem energetycznym

jest glukoza

•

Konsumpcja tlenu nie zależy od aktywności

tkanki nerwowej

•

Mózg nie ma rezerw energetycznych,

zależy wyłącznie od substratów

energetycznych dostarczanych przez krew

•

Nawet krótka przerwa w dostawie (np.

wylew) powoduje nieodwracalne zmiany

funkcjonalne

•

Glukoza używana jest w mózgu do

produkcji ATP napędzającego błonową

-ATPazę. Enzym ten utrzymuje

odpowiedni potencjał błon komórek

nerwowych, co pozwala na transmisję

impulsów nerwowych

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

• Wyczerpanie rezerw glikogenu w

czasie głodu powoduje adaptację

tkanki mózgowej do wykorzysty-

wania -hydroksymaślanu jako

źródła energii. Związek ten jest

przekształcany w acetylo-CoA,

który wykorzystywany jest

następnie w cyklu TCA do

produkcji energii

• Mózg nie jest w stanie

wykorzysty-wać kwasów

tłuszczowych i lipidów obecnych

we krwi. Muszą one być

przekształcane w wątrobie w -

hy-droksymaślan

• Drugim potencjalnym źródłem

energii dla mózgu w czasie głodu

są szkielety węglowe

aminokwasów pochodzących z

rozkładu białka mięśniowego,

wykorzystywane w wątrobie w

procesie glukoneoge-nezy do

produkcji glukozy przesy-łanej

następnie do mózgu

Garrett & Grisham, Biochemistry

Mięśnie

• Mięśnie szkieletowe w czasie spoczynku zużywają 30% tlenu

z całkowitej puli używanej przez organizm. W czasie

maksymalnego wysiłku ilość ta może wzrosnąć do 90%

• Metabolizm mięśni jest nastawiony na produkcję ATP

wykorzy-stywanego w procesie skurczu i rozkurczu

• Skurcz mięśnia zachodzi wtedy gdy impuls nerwowy wyzwala

z wyspecjalizowanych przedziałów komórki mięśniowej

(poprzecznych tubul i retikulum sarkoplazmatycznego). Ca

zalewając sarkoplazmę wiąże się z troponiną C, co

rozpoczyna szereg zmian prowadzących do przesuwania się

grubych filamentów miozyny wzdłuż cienkich fila-mentów

aktyny. Ten mechaniczny ruch napędzany jest przez hydrolizę

ATP. Jako rezultat następuje skurcz mięśniowy

• Rozkurcz następuje wtedy, gdy Ca

są pompowane ponownie

do retikulum sarkoplazmatycznego przez specyficzną ATPazę.

Ilość ATP zużywanego podczas rozkurczu jest prawie równa

ilości zużywanej w czasie skurczu

•

Odpoczywający mięsień używa kwasów

tłusz--czowych (dostarczanych z tkanki

tłuszczowej), glukozy albo ciał ketonowych

(syntetyzowanych w wątrobie) jako źródła

energii i produkuje ATP poprzez

fosforylację oksydacyjną

•

Odpoczywający mięsień zawiera ok. 2%

glikoge-nu (w stosunku do swojej masy) i

pewną ilość fosfokreatyny starczajacą na

ok. 4 sekundy intensywnej pracy

•

Po wyczerpaniu fosfokreatyny (używanej do

syntezy ATP z ADP) pracujący mięsień

wyko-rzystuje rezerwę glikogenową w

procesie glikolizy. W maksymalnie

aktywnym mięśniu zapotrzebowanie na ATP

jest tak duże, że zaczy-na brakować O

potrzebnego do oksydacyjnej fosforylacji i

rozpoczyna się fermentacja mleko-wa.

•

Każda jednostka glukozowa pochodząca z

degra-dacji glikogenu daje w glikolizie i

fermentacji mlekowej 3 cząst. ATP.

Fosforoliza glikogenu daje glukozo-6-P, co

pozwala na oszczędzenie 1 cząst. ATP

konsumowanej w reakcji heksokina-zowej.

Glikoliza (w przeciwieństwie do cyklu TCA i

fosforylacji oksydacyjnej) daje możliwość

szyb-kiej intensyfikacji produkcji ATP

(prawie natych-miastowy 2000 x wzrost).

Aktywacja następuje poprzez działanie Ca

i adrenaliny. W czasie intensywnego

wysiłku mięśniowego nie ma współpracy z

innymi organami

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

• Zmęczenie mięśni nie jest powodowane

wyczerpa-niem rezerw glikogenu ani

nagromadzeniem mlecza-nu w komórkach.

Wynika z obniżenia komórkowego pH na

skutek nagromadzenia protonów powstają-

cych w czasie glikolizy. Przekształceniu 1

cząst. glukozy w 2 cząst. mleczanu towarzyszy

powstanie 2 protonów. pH obniża się do 6.4,

co powoduje zmniej-szenie aktywności

fosfofruktokinazy. Prowadzi to do

zahamowania glikolizy i produkcji ATP.

Pozwala to zachować komórce pewną ilość

rezerwowego ATP i chronić ją przed

uszkodzeniem

• W czasie głodu albo intensywnego

działania jako ostateczne źródło

energii wykorzystywane są szkielety

węglowe aminokwasów powstają-

cych z rozkładu białek mięśniowych.

Wiele z nich przekształcane jest w

pirogronian, który transaminowany

jest do alaniny, by móc w tej postaci

dostać się do krwiobiegu. Alanina w

wątrobie ulega ponownej deaminacji

i jako pirogronian wykorzystywana

jest w glukoneogenezie

Garrett & Grisham, Biochemistry

Berg, Tymoczko, Stryer, Biochemistry

Serce

• Pracując (w przeciwieństwie do mięśni szkieletowych)

w sposób ciągły i rytmiczny wykorzystuje fosforylację

oksydacyj-ną jako źródło ATP. Połowę objętości

komórek serca zajmują mitochondria

• W normalnych warunkach serce preferuje kwasy

tłuszczowe jako źródło energii, utlenia acetylo-CoA w

cyklu TCA i produ-kuje ATP w oksydacyjnej

fosforylacji, korzysta również z gluko-zy i ciał

ketonowych jako materiału energetycznego

• Minimalne rezerwy energetyczne tkanki sercowej

(niewielka ilość glikogenu i fosfokreatyny) powodują

konieczność ciągłej dostawy źródeł energii z

zewnątrz, inaczej dochodzi do uszko-dzenia mięśnia

sercowego

Tkanka tłuszczowa

•

65% masy tkanki tłuszczowej to

triacyloglicerol. Dla mężczyzny o wadze 70

kg jest to ilość wystarczają-ca na pokrycie 3-

miesięcznego zapotrzebowania kalorycznego

•

Komórki tłuszczowe, mimo że są

rezerwuarem zapasów lipidowych, mają

aktywny metabolizm prowadząc glikolizę,

cykl TCA i oksydacyjną fosforylację

•

Przy dużej ilości glukozy w diecie następuje

prze-kształcanie cukru w acetylo-CoA, który

wykorzysty-wany jest do syntezy kwasów

tłuszczowych

•

W normalnych warunkach wolne kwasy

tłuszczowe potrzebne do syntezy

triacylogliceroli pochodzą głównie z wątroby

•

Komórki tłuszczowe nie mając kinazy

glicerolowej nie mogą recyklizować glicerolu

do triacyloglicero-lu, polegają więc na

glikolitycznej konwersji gluko-zy do

fosfodihydroksyacetonu i jego redukcji do

glicero-3-P. Komórki tłuszczowe potrzebują

rów-nież glukozy do zasilania szlaku

pentozo-fosfora-nowego w celu uzyskiwania

NADPH

•

Przy wystarczającej ilości glukozy powstający

glicero-3-P wraz z wolnymi kwasami

tłuszczowymi tworzy triacyloglicerol

•

Przy niedostatku glukozy wolne kwasy

tłuszczowe wydzielane są do krwi

Berg, Tymoczko, Stryer, Biochemistry

Leptyna

• Białko (16kD, 146 aminokwasów)

produkowane w komórkach

tłuszczowych o strukturze

przestrzennej zbliżonej do cytokin

• Akumulacja triacylogliceroli w

komórkach tłuszczowych

powoduje zwiększoną sekrecję

leptyny do krwioobiegu

• Receptory leptynowe

zlokalizowane w podwzgórzu po

skompleksowaniu z leptyną

inhibują sekrecję neuro-peptydu Y

– hormonu peptydowego

stymulującego apetyt

• Leptyna reguluje również metabo-

lizm lipidów w komórkach

tłuszczo-wych hamujac syntezę

kwasów tłuszczowych i

stymulując ich katabolizm

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

• System regulacji

leptynowej powstał

prawdopodobnie w

ewolucji jako mechanizm

adaptacyjny w okresach

głodu.

• Obniżenie poziomu leptyn

podczas niedoboru

pożywie-nia powoduje

zmniejszenie ilości

hormonów tarczycy (co

zwalnia procesy

metabolicz-ne), hormonów

płciowych (co zapobiega

rozmnażaniu) i zwiększenie

ilości glukokor-tykoidów

(co mobilizuje rezerwy

energetyczne organizmu)

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

Wątroba

• Główne centrum metaboliczne

u kręgowców. Poza

triacyloglicero-lami

metabolizowanymi w tkance

tłuszczowej pozostałe

substancje odżywcze

metabolizowane są w wątrobie

• Centralnym metabolitem jest

glukozo-6-P, który może być

przekształcony w glikogen,

wydzielony do krwi, włączony

w szlak pentozo-fosforanowy

lub katabolizowany do

acetylo-CoA i wykorzystywany

w tej postaci do syntezy

kwasów tłuszczowych lub

produkcji ATP w oksydacyjnej

fosforylacji

• Większość glukozo-6-P

pochodzi z węglowodanów z

diety, z degrada-cji glikogenu

lub z mleczanu z mięśni

(poprzez glukoneogenezę)

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

• Wątroba stara się utrzymać stały poziom glukozy we krwi

poprzez działanie dwóch enzymów fosforylujacych glukozę

(heksokinaza i glukokinaza). Przy wysokim poziomie glukozy we

krwi włącza się glukokinaza (K

10x większe od heksokinazy)

fosforylując glukozę jako początkowy etap syntezy glikogenu

• Adrenalina, glukagon i insulina regulują metabolizm glukozy w

wątrobie. Adrenalina wydzielana jest do krwi, żeby przygotować

tkanki do intensywnej aktywności metabolicznej poprzez:

aktywację fosforylazy glikogenowej a inaktywację syntazy

glikogenowej. stymuluje to konwersję glikogenu do glukozy

intensyfikację glikolizy przez zwiększanie stężenia fruktozo

2,6-bisfosforanu – allosterycznego aktywatora fosfofruktokinazy

aktywację lipazy triacyloglicerolowej, co zwiększa ilość

wolnych kwasów tłuszczowych ulegających następnie -

oksydacji

stymulację sekrecji glukagonu i inhibicję sekrecji insuliny

Działanie glukagonu polega

na :

aktywacji fosforylazy

glikogeno-wej i inaktywacji

syntazy glikogeno-wej

hamowaniu glikolizy i

aktywacji glukoneogenezy

przez obniżanie poziomu

fruktozo-2,6-bisfosforanu

inhibicji kinazy

pirogronianowej, co hamuje

przekształcanie PEP w

pirogronian i zapobiega

włączaniu pirogronianu w cykl

Krebsa. Nagromadzenie PEP

prowadzi do intensyfikacji

glukoneogenezy

aktywacji lipazy

triacyloglicerolo-wej.

Zwiększona podaż triacylogli-

ceroli zmniejsza

zapotrzebowanie na glukozę

jako materiał energetyczny

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

•

Insulina sygnalizuje tkankom,

że poziom glukozy we krwi jest

wyższy niż potrzeba. W

rezultacie nadmiar glukozy jest

pobierany przez komórki i

przekształcany w glikogen i

triacyloglicerole.

•

Insulina działa obniżająco na

poziom cukru we krwi przez:

stymulację pobierania

glukozy przez mięśnie

aktywację syntazy

glikogenowej i hamowanie

fosforylazy glikogeno-wej

aktywację utleniania glukozo

6-fosforanu do pirogronianu w

gliko-lizie i pirogronianu do

acetylo-CoA

stymulację syntezy kwasów

tłusz-czowych w wątrobie i

triacyloglice-roli w adipocytach

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

• Wątroba jest głównym

centrum przemiany kwasów

tłuszczo-wych. Przy dużym

zapotrzebo-waniu na energię

triacyloglice-role

hydrolizowane są do kwa-sów

tłuszczowych a te degrado-

wane do acetylo-CoA i następ-

nie do ciał ketonowych ekspor-

towanych do innych tkanek.

• Przy niskich potrzebach

energe-tycznych kwasy

tłuszczowe wcielane są w

triacyloglicerole i

transportowane do tkanki

tłusz-czowej

• W wątrobie syntetyzowany

jest cholesterol

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

•

Wątroba wykorzystuje w razie

potrzeby aminokwasy jako źródło

energii, przekształcając je w

reakcji transami-nacji w -

ketokwasy. Grupy aminowe

usuwane są w cyklu mocznikowym

w postaci mocznika.

•

Szkielety węglowe

glukoneogennych aminokwasów

używane są do gluko-neogenezy,

szkielety ketogennych

aminokwasów pojawiają się po

obróbce w postaci ciał

ketonowych. Proces ten nasila się

w okresie głodu

•

Podczas przerw w dostarczaniu

pożywienia część białek

mięśniowych ulega degradacji

przekazując swoje grupy aminowe

na pirogronian, który przekształca

się w alaninę wędrującą następnie

do wątroby. Tu następuje

deaminacja i powstały pirogronian

jest poprzez glukoneogenezę

przekształca-ny w glukozę, która

wraca do mięśni i konwertowana

jest przy braku wysiłku do

glikogenu. Proces ten (cykl glukozo

– alaninowy) przyczynia się do

niwe-lacji fluktuacji w poziomie

glukozy we krwi między posiłkami

Nelson, Cox, Lehninger Principles of Biochemistry

Metabolizm etanolu

• Zaburza stosunek NAD

/NADH

• Etanol metabolizowany jest w wątrobie do octanu w

wyniku działania dehydrogenazy alkoholowej i

dehydrogenazy aldehydowej:

OH + NAD

 CH

CHO + NADH + H

CHO + NAD

 CH

COO- + NADH + H

• Nadmiar produkowanego NADH inhibuje reakcje

wymagające NAD

: glukoneogenezę i utlenianie kwasów

tłuszczowych

• Zahamowanie utleniania kwasów tłuszczowych

podwyższa poziom triacylogliceroli we krwi. Z czasem

związki te akumulują się jako depozyty tłuszczowe

(otłuszczenie watroby)

• Inhibicja glukoneogenezy prowadzi do wzrostu poziomu

mleczanu we krwi, co powoduje kwasicę

• Aldehyd octowy tworzy związki z grupami aminowymi

białek zaburzając ich działanie

Document Outline