Leki

anksjolityczne

i nasenne

Leki anksjolityczne

(przeciwlękowe) i

nasenne

• Leki przeciwlękowe

– znoszące objawy lęku

• Leki nasenne

– leczenie bezsenności

• W obu tych przypadkach klinicznych

możemy stosować te same grupy leków

– W mniejszych dawkach działają

anksjolitycznie, większe w terapii

bezsenności

– Leki znoszące lęk powodują sedację różnego

stopnia, wywierają działanie usypiające, które

stanowi ograniczenie dla ich klinicznego

stosowania

Klasyfikacja leków

przeciwlękowych i

nasennych

• Benzodiazepiny

– Najważniejsza grupa leków stosowana w leczeniu lęku

i bezsenności

• Agoniści receptorów serotoninowych 5-HT

1A

– Leki przeciwdepresyjne

– Działanie przeciwlękowe i słabe działanie sedatywne

– np: buspiron

• Barbiturany

– Obecnie rzadko stosowane

• Antagoniści receptorów β-adrenergicznych

– łagodzą objawy somatyczne lęku (np. drżenie rąk)

– Nie wpływają na czynnik psychiczny lęku

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

• Wpływają przede wszystkim na ośrodkowy

układ nerwowy:

– Łagodzą lęk i agresję

– Wywołują sedację i sen

– Zmniejszają napięcie mięśni (działanie

zwiotczające) i zaburzenia koordynacji

– Działają przeciwdrgawkowo

– Z wyjątkiem alprazolamu nie działają

przeciwdepresyjnie

– Krótko działające benzodiazepiny mogą wywołać

agresywność i wzrost pobudliwości (jako objaw

zespołu odstawienia, który jest bardziej nasilony w

przypadku leków których działanie ustępuje szybko

i nagle)

Benzodiazepiny

• W budowie chemicznej benzodiazepin

występuje nietypowy 7-członowy

pierścień połączony z pierścieniem

aromatycznym i cztery główne

podstawniki , które mogą być

modyfikowane bez utraty aktywności

• Uważa się iż naśladują działanie związków

naturalnie występujących w ośrodkowym

układzie nerwowym tzw. endozepin

• Pierwszą benzodiazepiną wprowadzoną do

lecznictwa w 1960 r. był chlordiazepoksyd

Benzodiazepiny

• Midazolam
• Zolpidem
• Lorazepam
• Oksazepam
• Temazepam
• Lormetazepam
• Alprazolam
• Nitrazepam
• Diazepam
• Chlordiazepoksyd
• Flurazepam
• Klonazepam

Benzodiazepiny

• Mechanizm działania:

–

Pochodne benzodiazepin działają anksjolitycznie

(znoszą lęk), nasennie, miorelaksacyjnie,

przeciwdrgawkowo, amnestycznie (niepamięć)

• Są to efekty nasilenia działania GABA (kwas gamma-

aminomasłowy, przekaźnik hamujący w OUN)

• GABA uwolniony z zakończeń nerwowych wiąże się z

receptorami GABA

A

(pentamer zbudowany z dwóch

podjednostek α, dwóch β oraz podjednostki γ); aktywacja

tych receptorów powoduje zwiększenie przewodnictwa w

kanałach chlorkowych neuronów

• Kompleks GABA

A

/kanał Cl

-

ma również miejsce receptorowe

dla benzodiazepin, zajęcie tego miejsca powoduje zmianę

konformacyjną receptora GABA

A

– Receptor o zmienionej konformacji wykazuje zwiększone

powinowactwo dla GABA , który w receptorze (o zmienionej

konformacji) silniej wzmaga przewodnictwo chlorkowe błony

neuronalnej

Benzodiazepiny-mechanizm

działania

Benzodiazepiny-mechanizm

działania

Benzodiazepiny

• Aspekty farmakokinetyczne:

– Dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym

osiągając maksymalne stężenie w surowicy w
ciągu około 1 godziny (oksazepam, lorazepam
wchłaniają się wolniej)

– Silnie wiążą się z białkami osocza, a ich dobra

rozpuszczalność w tłuszczach powoduje że mogą
kumulować się w tkance tłuszczowej

– Zazwyczaj podawane doustnie, dożylnie (np:

diazepam w stanie padaczkowym, midazolam
w znieczuleniu ogólnym), podane domięśniowo
wchłaniają się bardzo powoli

Benzodiazepiny

• Aspekty farmakokinetyczne

– benzodiazepiny metabolizowane są w wątrobie

(sprzęganie z kwasem glukuronowym)

i ewentualnie wydalane z moczem jak

połączenia glukuronidowe

– Wiele pochodnych benzodiazepin jest

metabolizowanych w wątrobie do aktywnych

metabolitów, które mają dłuższy okres połowiczej

eliminacji niż lek macierzysty np. diazepam (t

1/2

20-40 h), N-dezmetylodiazepam (nordazepam)

ponad t

1/2

60h.

– Czas działania jest różny, benzodiazepiny

dzieli się na krótko, średnio- i

dlugodziałające

Benzodiazepiny

• Aspekty kliniczne

– Powszechne stosowanie pochodnych benzodiazepin

wynika z ich pozornie małej toksyczności , praktyka

kliniczna dowodzi jednak iż długotrwałe ich

stosowanie powoduje zaburzenia pamięci, zjawisko

tolerancji na lek (brak efektu działania coraz

wyższych dawek), oraz uzależnienie

• W leczeniu ostrych stanów lękowych i bezsenności

nie powinny być stosowane dłużej niż 2-4 tygodnie!

– W przypadku przedawkowania benzodiazepin

• FLUMAZENIL (antagonista receptorów

benzodiazepinowych)

Benzodiazepiny

• Charakterystyka:

– Midazolam

• Okres półtrwania 2-4 h
• Łączny czas działania ultrakrótki (<6 h)
• Aktywny metabolit-pochodna hydroksylowa
• Midazolam podawany dożylnie jest używany w

anestezjologii

– Lorazepam, oksazepam, temazepam,

lormetazepam

• Okres półtrwania leku 8-12 h
• Łączny czas działania krótki 12-18 h
• Brak aktywnego metabolitu

• Przeciwlękowe, nasenne

Benzodiazepiny

• Charakterystyka

– Alprazolam

• Okres półtrwania leku 6-12 h

• Okres półtrwania metabolitu 6 h

• Łączny czas działania średni -24 h

• Aktywny metabolit-pochodna hydroksylowa

• Przeciwlękowy, nasenny

– Nitrazepam

• Okres półtrwania leku 16-40 h

• Brak aktywnego metabolitu

• Łączny czas działania średni-24 h

• Nasenny, przeciwlękowy

Benzodiazepiny

• Charakterystyka

– Diazepam (preparat- Relanium),

chlordiazepoksyd

• Okres półtrwania leku 20-40 h

• Aktywny metabolit –nordazepam

• Okres półtrwania metabolitu 60 h

• Łączny czas działania długi (24-48 h)

• Przeciwlękowy, miorelaksacyjny

– Flurazepam

• Okres półtrwania leku 1 h

• Aktywny metabolit-dezmetyloflurazepam

• Okres półtrwania metabolitu 60 h

• Łączny czas działania leku długi (24-48 h)

• przeciwlękowy

Benzodiazepiny

• Charakterystyka

– Klonazepam

• Okres półtrwania leku 50 h
• Brak aktywnego metabolitu
• Łączny czas działania leku długi (24-48 h)

• Przeciwdrgawkowy (w leczeniu padaczki),

przeciwlękowy

– Zolpidem

(nie jest benzodiazepiną ale łączy się

z miejscem receptorowym dla benzodiazepin)

• Okres półtrwania leku 2 h
• Brak aktywnego metabolitu
• Łączny czas działania ultrakrótki (ok. 4 h)

• nasenny

Benzodiazepiny

• Działania niepożądane

– Toksyczne, będące efektem ostrego

przedawkowania

– Działania niepożądane związane ze

stosowaniem terapeutycznym

– Tolerancja i uzależnienie

Benzodiazepiny- działania

niepożądane

• Toksyczne, będące efektem ostrego

przedawkowania

– Mniej groźne w skutkach niż innych leków

przeciwlękowych i nasennych!

– Przedawkowanie powoduje długotrwały sen bez

głębokiej depresji krążenia i oddychania

– W obecności innych leków działających

depresyjnie na OUN, a w szczególności alkoholu,

mogą spowodować zagrażającą życiu depresję

oddechową

– FLUMAZENIL-antidotum; kompetycyjny

antagonista receptora dla benzodiazepin

Benzodiazepiny-działania

niepożądane

• Działania niepożądane związane

ze stosowaniem terapeutycznym

– Senność
– Splątanie
– Niepamięć
– Zaburzenia koordynacji ruchowej, które

znacznie zakłócają precyzyjne działania
np: jazdę samochodem

Benzodiazepiny- działania

niepożądane

• Tolerancja, uzależnienie

– Tolerancja

• Stopniowe zwiększanie dawki celem uzyskania

tego samego pożądanego efektu)

• Wynik zmian na poziomie receptorowym,

aczkolwiek mechanizm nie został w pełni poznany

– Uzależnienie

• Przerwanie kilkutygodniowego stosowania

wywołuje nasilenie lęku, oszołomienie, drżenie rąk

• W przypadku benzodiazepin podstawowym

problemem nie jest zależność psychiczna, a

zależność fizyczna

• Objawy odstawienne pojawiają się szybciej po

krótko działających benzodiazepinach

Antagoniści receptorów

serotoninowych 5-HT

1A

se

Antagoniści receptorów

serotoninowych 5-HT

1A

• Uważa się iż oprócz dróg GABA-

ergicznych także inne
neuroprzekaźniki i modulatory są
odpowiedzialne za lęk i napady
lęku

• Duża rolę przypisuję się

receptorom serotoninowym 5-HT

1A

Antagoniści receptorów

serotoninowych 5-HT

1A

• Buspiron,

Ipsapiron, Gepiron

• Buspiron silnie wiążą się z

receptorem serotoninowym 5-HT

1A

(choć niewybiórczy wobec

receptora)

• Ipsapiron, gepiron wybiórcze wobec

receptora 5-HT

1A

• Działanie przeciwlękowe rozwija się

po upływie dni, a nawet tygodni od

rozpoczęcia stosowania

Antagoniści receptorów

serotoninowych 5-HT

1A

• Działania niepożądane

– Mniej kłopotliwe niż działania

niepożądane benzodiazepin

– Splątanie, nudności, bóle głowy
– Nie powodują sedacji i utraty

koordynacji

Inne leki wpływające na

przekaźnictwo

serotoninowe

• Fluoksetyna, citalopram

– inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny stosowane głównie jako leki
przeciwdepresyjne, stosowane są
również w leczeniu lęku napadowego
(panicznego)

• Wysoce skuteczne w przypadku tego typu

zaburzeń lękowych

– Stosunkowo bezpieczne w porównaniu z

innymi lekami przeciwlękowymi

Barbiturany

Barbiturany

• Do lat 60- tych XX wieku stanowiły

największą grupę leków sedatywnych i
nasennych stosowanych w praktyce
klinicznej

• Działają depresyjnie na OUN, wywołując

działanie podobne do środków stosowanych
w anestezji wziewnej

• W dużych dawkach powodują śmierć

w wyniku zahamowania oddychania i
krążenia

Barbiturany

• Pentobarbital i podobne z grupy, których

czas działania wynosi 6-12 h nie są

obecnie stosowane gdyż przy dużym

ryzyku wystąpienia groźnych działań

niepożądanych posiadają podobne do

benzodiazepin działanie anksjolityczne i

nasenne

• W praktyce klinicznej stosuje się te

barbiturany które mają szczególne

właściwości np.: fenobarbital,

tiopental

Barbiturany

• Fenobarbital

– Przeciwdrgawkowe

• Tiopental

– Stosowany jako dożylny środek

anestetyczny

• NIE STOSOWANE JAKO ŚRODKI

PRZECIWLĘKOWE I NASENNE

• Ich stosowanie prowadzi do rozwoju

zjawiska tolerancji i uzależnienia

Barbiturany

• Mechanizm działania

– Nasilają działanie GABA (podobnie jak

benzodiazepiny)

– Wiążą się jednak w innym miejscu w

kompleksie receptora GABA i kanału
chlorkowego, a ich działanie jest
mniej specyficzne

Barbiturany

• Silnie pobudzają aktywność

wątrobowych enzymów
metabolizujących leki

– Przede wszystkim cytochromu P450,

co jest przyczyna wielu interakcji z
lekami

• Przyspieszają metabolizm i degradacje leków

metabolizowanych przez cytochrom P450

• Barbiturany wywołują napady ostrej

porfirii u osób predysponowanych

Leki antydepresyjne

Leki antydepresyjne

• Niektóre leki antydepresyjne również

wykazują działanie anksjolityczne

• Leki antydepresyjne podzielono na

następujące grupy:

– Trójpierścieniowe leki antydepresyjne

• Nieselektywne (niektóre selektywne dla

norepinefryny) inhibitory wychwytu monoamin

– Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny

– Inhibitory monoaminooksydazy
– Atypowe leki przecidepresyjne

Leki antydepresyjne

• Wśród leków antydepresyjnych, w terapii

zaburzeń lękowych zastosowanie znalazły:

– Trójpierścieniowe leki antydepresyjne

• W przypadku Pacjentów u których lęk występuje jako

objaw depresji, oraz w przypadku Chorych
wymagających długotrwałej farmakoterapii
( w przeciwieństwie do benzodiazepin, nie
doprowadzają do uzależnienia)

– Selektywne inhibitory wychwytu

serotoniny

• W przypadku lęku napadowego

– Inhibitory monoaminooksydazy

• Lęk fobiczny

Leki antydepresyjne

• Trójpierścieniowe leki antydepresyjne

– Jako lek o działaniu anksjolitycznym w

praktyce klinicznej stosuje się głównie
amitryptylinę (działanie anksjolityczne
wykazuje również dosulepina)

– Mechanizm działania tej grupy leków polega na

zahamowaniu zwrotnego wychwytu monoamin
(norepinefryny i serotoniny)

• Monoaminowa teoria depresji

– Są antagonistami receptorów muskarynowych,

α-adrenergicznych, oraz histaminowych

Leki antydepresyjne

• Trójpierścieniowe leki antydepresyjne

– Głównym wskazaniem do stosowania tej grupy leków są

zaburzenia depresyjne

– Szczególnie wskazane gdy depresja przebiega

z znacznie nasilonymi zaburzeniami lękowymi

– Stosowane są u Pacjentów którzy z uwagi na zaburzenia

lękowe wymagają długotrwałej terapii lekami
anksjolitycznymi (benzodiazepiny z uwagi na duży
potencjał uzalezniajacy, powinny być stosowane
maksymalnie przez kilka tygodni)

– Nie wywołują uzależnienia

Leki antydepresyjne

• Trójpierścieniowe leki antydepresyjne-

działania niepożądane

– Efekt blokowania receptorów

muskarynowych:

• Zaburzenia widzenia (nieostre widzenie)
• Suchość w jamie ustnej
• Zaparcia
• Utrudnione oddawanie moczu

– Efekt blokowania receptorów α-

adrenergicznych

• Hipotonia ortostatyczna
• tachykardia

Leki antydepresyjne

• Po przedawkowaniu leków

trójpierścieniowych z uwagi na działanie
cholinolityczne może spowodować
wystąpienie arytmii i nagły zgon

• Głównym przeciwskazaniem do

stosowania trópierścieniowych leków
antydepresyjnych są choroby serca!

Leki antydepresyjne

• Inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny

– Obecnie leki pierwszego rzutu w terapii

depresji

– Szczególnie wskazane u Pacjentów

z współistniejącymi chorobami układu
sercowo-naczyniowego!

– Stosowane w terapii lęku napadowego

• CITALOPRAM!

• Nie przydatne w leczeniu zaburzeń lękowych

innego typu, nie wykazują typowego działania
uspokajającego

Leki antydepresyjne

• Inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny

– Fluoksetyna
– Fluwoksamina
– Paroksetyna
– Citalopram
– Sertralina

Leki antydepresyjne

• Inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny-działania niepożądane:

– Nudności
– Bezsenność
– Zaburzenia seksualne
– Przedawkowanie może doprowadzić do

wystąpienia zespołu serotoninowego
mogącego doprowadzić do śmierci

•

Zwykle w wyniku przyjmowania dawek
supramaksymalnych przez kilka dni, tygodni

Leki antydepresyjne

• Zespół serotoninowy

– W wyniku nadmiernej aktywności

serotoninergicznej, powikłanie farmakoterapii
inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny
mogące doprowadzić do śmierci

– Objawy kliniczne

• Podwyższona ciepłota ciała, drgawki, wzmożone

napięcie mięśniowe

• Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki
• Bóle głowy, bezsenność, przyspieszenie toku myślenia
• Nadciśnienie tętnicze, tachykardia

Leki antydepresyjne

• Zespół serotoninowy

– Najistotniejsze jest prawidłowe rozpoznanie

oraz natychmiastowe odstawienie leku
będącego przyczyną objawów

– Stosuje się głównie leczenie objawowe

• Leki obniżające ciepłotę ciała
• Benzodiazepiny z powodu pobudzenia,

wzmożonego napięcia mięśniowego

• Leki obniżające ciśnienie tętnicze (preferowany

propranolol)

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy

– Stosowane w terapii atypowych postaci

depresji oraz lęku fobicznego

• Leki z tej grupy nie znajdują zastosowania w

innych typach zaburzeń lękowych (wyłącznie
lęk fobiczny)

 W terapii zaburzeń lękowych

preferowany jest moklobenid

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy

– Moklobenid
– Fenelzyna
– Tranylcypromina
– Iproniazyd

• Monoaminooksydaza (MAO)

– W zakończeniach nerwowych MAO reguluje stężenie

niezwiązanej wewnątrzneuronalnej noradrenaliny
i serotoniny, w ten sposób także ilość przekaźnika
w pęcherzykach synaptycznych, który może
być uwolniony do szczeliny

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

– Działanie jest długotrwałe (tygodnie),

ponieważ powodują nieodwracalne
zahamowanie MAO

• Wyjątek! Moklobenid!

– Selektywny odwracalny inhibitor MAO

– Liczne działania niepożądane i interakcje

zarówno z innymi lakami jak i żywnością

• Nie są specyficzne hamują wiele innych

enzymów poza MAO (w tym zaangażowane w
metabolizm innych leków)

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy

– Działania niepożądane

•

Hipotonia ortostatyczna

•

Przyrost masy ciała

•

Obniżone wydzielanie gruczołów
zewnątrzwydzielniczych, zaparcia

•

Pobudzenie, niepokój

•

Bezsenność

•

Uszkodzenie wątroby

– Ostre przedawkowanie wywołuje

pobudzenie OUN, niekiedy drgawki

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy

– Interakcje z lekami

• Stosowanie łącznie z inhibitorami zwrotnego

wychwytu serotoniny (SSRI)

– Zespół serotoninowy

• Stosowany z trójpierścieniowymi lekami

przeciwdepresyjnymi

– Nasilone działanie atropinopodobne

• Stosowany łącznie z petydyną

– Gorączka, spadek ciśnienia

Leki antydepresyjne

• Inhibitory monoaminooksydazy

– Interakcje z żywnością „reakcja na żółty

ser”

• Występuje gdy spożywane są aminy powstające

w procesie fermentacji (głównie tyramina)

• Tyramina jest metabolizowana w ścianie jelita przez

MAO i wątrobie, dzięki czemu tylko niewielkie ilości
dostają się do krążenia

• Zahamowanie MAO powoduje większą absorbcję amin

do krążenia uwidaczniając działanie
sympatykomimetyczne

• Objawy: nadciśnienie tętnicze, pulsujący ból głowy,

niekiedy dochodzi do krwawienia
wewnątrzczaszkowego

„Reakcja na żółty ser”

• Występuje po spożyciu około 10 mg

tyraminy

• Podobne objawy po podaniu

amin sympatykomimetycznych
(np: efedryna)

Antagoniści receptorów

β-

adrenergicznych

Antagoniści receptorów

β-adrenergicznych

• Stosuje się nieselektywne β-blokery

– Np.: propranolol

• Łagodzą somatyczne objawy lęku takie

jak drżenie rąk, tachykardię

– Stosowane u Pacjentów z zaburzeniami

lękowymi z wyraźną komponentą objawów
somatycznych, jako leczenie wspomagające

• Nie wpływają na czynnik psychiczny lęku

Dziękuję za uwagę