Eksperymentalne

badania kliniczne

Eksperymentalne

badanie

kliniczne

(clinical trial)

 

Każda Forma zaplanowanego eksperymentu
przeprowadzanego na pacjentach, którego
celem jest wybór najlepszego sposobu leczenia
danej

choroby.

Charakterystyczną

cechą

takiego doświadczenia jest to, że wnioski
formułowane na podstawie próby chorych
uogólnia się na wszystkich podobnych pod
względem klinicznym pacjentów, którzy będą
wymagać leczenia w przyszłości.

 

Brzeziński i wsp.

Fazy eksperymentalnych badań klinicznych:
 Badania eksperymentalne I fazy – dotyczą

one głównie bezpieczeństwa stosowania leków.
Wykonywane są zazwyczaj na ochotnikach. Ich
podstawowym celem jest określenie takiej
pojedynczej dawki, która nie będzie powodować
poważnych skutków ubocznych. Ta faza badania
dotyczy także prac nad metabolizmem leku oraz
jego biodostępnością;

•

Badania eksperymentalne II fazy – są to

podejmowane na niewielką skalę badania
dotyczące zarówno skuteczności jak i
bezpieczeństwa leku;

Fazy

eksperymentalnych

badań

klinicznych c.d.:

 Badania eksperymentalne III fazy –

polegają one na porównywaniu skuteczności
nowego leku z standardowym specyfikiem
stosowanym w leczeniu danej jednostki
chorobowej (lub z placebo). Można uznać,
że termin „eksperyment kliniczny” jest
synonimem badań III fazy;
 Badania eksperymentalne IV fazy –

dotyczą one licznych zabiegów prowadzących
do dopuszczenia danego leku do obrotu
rynkowego

takich

jak:

monitorowania

skutków

ubocznych,

dodatkowych

długookresowych

badań

nad

zachorowalnością i umieralnością. Do tej fazy
zaliczane

są

także

niektóre

działania

promocyjne

zwracające

uwagę

lekarzy

(zwłaszcza lekarzy poz) na nowy lek;

Podstawę każdego eksperymentalnego badania
klinicznego stanowi protokół, w którym powinny
zostać zawarte wszystkie szczegóły dotyczące
planowania, prowadzenia oraz proponowanej
analizy otrzymanych danych. Protokół powinien
zostać

sporządzony

przed

rozpoczęciem

eksperymentu a wszelkie późniejsze zmiany w
nim

dokonane

powinny

być

szczegółowo

udokumentowane wraz z podaniem ich przyczyn.
Protokół klinicznego badania eksperymentalnego
powinien być opatrzony podpisami personelu
odpowiedzialnego za prowadzenie badań (w tym
również statystyka) wraz z datami. Rolą
statystyka jest potwierdzenie, iż protokół zawiera
odpowiednie

elementy

oraz

terminologię

statystyczną.

Podstawowe cele eksperymentalnych badań
klinicznych
nowych leków:

 udowodnienie, że dawka oraz sposób podawania leku

są – z punktu widzenia ryzyka i korzyści – skuteczne i
bezpieczne. W praktyce skuteczność leku jest wyraźnie
widoczna w sytuacji gdy lek okazuje się czymś więcej niż
placebo, a własność ta powinna być dodatkowo
potwierdzona w badaniu porównawczym wskazującym, że
dany

lek

jest

także

skuteczniejszy

od

leku

porównawczego;
 zdefiniowanie docelowej grupy pacjentów, którzy maja

korzystać z danego leku;
  opracowanie swoistych wskazań stosowania danego

specyfiku;
  wykrycie skutków ubocznych danego leku (badania

eksperymentalne III fazy rzadko wystarczają aby je
wykryć lecz należy monitorować tą zmienną)

Ostateczną odpowiedź dotyczącą skuteczności
danego

leku

dostarczają

badania

potwierdzające (confirmatory studies). W tego
typu badaniach początkowo jest określana
kluczowa hipoteza badawcza, która potem
odpowiada

hipotezie

testowanej

po

zakończeniu badania. Ponadto w badaniach
tego typu ważne jest oszacowanie skutków
stosowania badanego leku oraz wskazanie jego
klinicznego znaczenia.

Badania potwierdzające powinny opierać się
na

wcześniejszej

pracy

klinicznej

podejmowanej

w

badaniach

poszukiwawczych (exploratory). Ich cele
operacyjne, w przeciwieństwie do badań
potwierdzających,

nie

koniecznie

muszą

prowadzić

do

testowania

wcześniej

określonych hipotez. Badania poszukiwawcze
stanowią

bardziej

elastyczny

rodzaj

eksperymentalnych

badań

klinicznych,

umożliwiających wprowadzanie zmian w
trakcie gromadzenia danych. Tym niemniej
badania te nie mogą samodzielnie stanowić
miarodajnego dowodu na skuteczność danego
leku.

Każde eksperymentalne badanie kliniczne może
zawierać zarówno elementy potwierdzające jak
i poszukiwawcze. To które fragmenty badania
będą dotyczyły dowodu potwierdzającego
powinno być dokładnie określone w protokole.

Schematy badań klinicznych:

 

•Schemat grup równoległych

Pacjenci randomizowani są do jednego z
dwóch lub więcej ramion, z których każde
reprezentuje inny typ leczenia.

np. nowy badany lek w jednej lub więcej
dawkach oraz jedna lub więcej terapii
kontrolnych (placebo lub/i pewien lek
porównawczy)

•Schemat naprzemianległy (cross-over)

Każdy pacjent jest randomizowany do
następujących po sobie dwóch lub więcej
terapii, w wyniku czego w trakcie
porównywania stanowi sam swoją kontrolę.

Plus:

•znaczące

zmniejszenie

liczebności

grupy

pacjentów

niezbędnych do przeprowadzenia badania

Minus:

•efekt przeniesienia (carry-over) – resztowy wpływ
poprzedniej kuracji na kolejną. W celu jego wyeliminowania
należy zastosować tzw. wash-out, czyli każda z kolejno
następujących po sobie terapii musi być oddzielona od
poprzedniej okresem potrzebnym na eliminację pierwszego
leku z organizmu

 

Schemat naprzemianległy jest zazwyczaj stosowany w
przypadku demonstrowania równoważności dwóch postaci tego
samego leku u zdrowych ochotników. Powinien on być
ograniczony tylko do tych sytuacji kiedy oczekiwana liczba
pacjentów straconych z obserwacji będzie mała.

•Schemat czynnikowy (factorial)

Polega na porównywaniu dwóch lub więcej terapii przy
jednoczesnym stosowaniu ich różnych kombinacji.
Najprostszym przykładem jest schemat czynnikowy 2x2,
w którym pacjenci są losowo rozmieszczeni do jednej z
czterech możliwych kombinacji dwóch leków A i B.
Powstają w ten sposób następujące cztery grupy:
      tylko lek A
      tylko lek B
      Zarówno lek A jak i B
      Ani lek A ani lek B (placebo)
Celem stosowania tego typu badania jest zazwyczaj
zwiększenie wydajności badania klinicznego, jednakże
warunkiem powodzenia tego podejścia jest brak
interakcji pomiędzy lekiem A i B. Schemat ten jest
stosowany w dużych badaniach dotyczących np.
umieralności oraz badaniach mających na celu określenie
dawki leku oraz reakcji na lek w leczeniu połączonym.

Badania wieloośrodkowe

Plusy badań wieloośrodkowych:
 zwiększenie wydajności badania poprzez zwiększenie

liczby pacjentów biorących udział w eksperymencie w
krótkim okresie czasu;
  uogólnienie otrzymanych wyników;
 uzyskanie

większej

liczby

opinii

klinicznych

dotyczących testowanego leku;

Trudności:
  Procedury,

kryteria

oceny

oraz

schematy

postępowania we wszystkich ośrodkach powinny być
wystandaryzowane – spotkania oraz szkolenia badaczy,
uważne monitorowanie;
  W każdym ośrodku powinna być porównywalna liczba

pacjentów;
  Randomizacja

pacjentów

powinna

być

przeprowadzona centralnie

Badania równoważnościowe (equivalence)

 

Polegają one na porównywaniu terapii nowym
lekiem z terapią standardową, czyli taka która
jest szeroko stosowana, a jej skuteczność przy
określonych

wskazaniach

została

jednoznacznie udowodniona na podstawie
eksperymentów klinicznych z grupą kontrolna
przyjmująca

placebo.

Protokół

badania

klinicznego

powinien

jednoznacznie

stwierdzać

czy

zastosowanie

badania

równoważnościowego było zamierzone.

Badania dotyczące wielkości dawek

Badanie tego typu mają na celu:

•potwierdzenie skuteczności leku;
•zbadanie kształtu i położenia krzywej
opisującej dawkę leku i reakcję na nią;

•oszacowanie

odpowiedniej

dawki

początkowej;

•określenie dawek dostosowanych do
potrzeb indywidualnych pacjentów;

•określenie dawki maksymalnej;

Schemat sekwencyjny

 

Pozwala na monitorowanie wyników i przebiegu
eksperymentu w czasie jego trwania. Umożliwia to na
zatrzymanie badania w przypadku:

•wystąpienia wyraźnych dowodów skuteczności
danego leku;

•wystąpienia nie dających się zaakceptować skutków
ubocznych;

•stwierdzenia iż są małe szanse na wykazanie
wartościowych korzyści klinicznych;

 

Utrudnieniem w przypadku zastosowania tego typu
schematu jest potrzeba zatrudnienia niezależnego
komitetu

monitorującego

oraz

wcześniejszego

określenia wszystkich procedur statystycznych. Schemat
tego typu najlepiej nadaje się do prowadzenia
eksperymentów długookresowych (np. badających
umieralność)

Ślepa próba

 

Podstawowy

celem

jej

stosowania

jest

zapobieganie

identyfikacji

rodzaju

zastosowanego

leczenia

u

konkretnego

pacjenta. Optymalnym rozwiązaniem jest
zastosowanie podwójnie ślepej próby. W
niektórych sytuacjach możliwe jest jednak
zastosowanie jedynie pojedynczej ślepej próby
lub nawet otwartego eksperymentu. W każdej
z tych sytuacji zalecane jest jednak aby
badanie kliniczne pacjenta przeprowadzane
było

przez

personel

medyczny

nie

zaangażowany bezpośrednio w leczenie
pacjenta i nieświadomy rodzaju zastosowanej
terapii.

Randomizacja (losowy dobór pacjentów)

 

Wprowadza konieczny element „ślepego
losu” w trakcie przypisywania danego
rodzaju

leczenia

do

pacjentów

uczestniczących w eksperymencie;

Pozwala na ilościowa ocenę dowodów
związanych z badanymi skutkami leczenia;

Pozwala na utworzenie grup pacjentów o
podobnych

rozkładach

czynników

prognostycznych;

Pierwotna podstawowa zmienna

(zmienna celu, podstawowy punkt

końcowy)

Powinna to być cecha, która może dostarczyć
najlepszych i najbardziej czytelnych dowodów
potwierdzających pierwotny cel badania.

Cechy charakterystyczne:
 Zmienna ta powinna mieć naukowe podstawy

dostępne we wcześniejszych badaniach lub/i
dostępnym piśmiennictwie
 Powinny istnieć wystarczające dowody, iż ta

zmienna jest wrażliwa na skutki leczenia w dobranej
do badania populacji;
 W sytuacji gdy skutek kliniczny ma być mierzony

więcej niż jednym miernikiem należy jeden z nich
określić jako zmienna podstawową, lub gdy nie jest
to możliwe połączyć kilka mierników w jedną
zmienną;

Formularz przypadku (case report form)

Podstawowe cechy:

•Jego treść powinna być dokładnie opisana w protokole
oraz zaplanowana przed rozpoczęciem badania;

•Powinien zawierać jedynie te dane które zostaną
poddane analizie i uwzględnione w raporcie końcowym;

•Zakresy danych powinny być tak zaplanowane aby móc
odróżnić wartości zerowe od braku danych lub braku
danej cechy;

•W przypadku zastosowania skali słownej powinna ona
być czytelna oraz rozłączna;

•Bezpieczniejszym jest notowanie absolutnej wartości
danej cechy niż jej zmiany w stosunku do punktu
wyjściowego;

•Formularz powinien być wypełniany na bieżąco w
czasie trwania eksperymentu i opatrzony odpowiednimi
datami;

Analiza danych

•Plan analizy powinien być udokumentowany
w czasie projektowania badania;

•Plan analizy powinien określać populację
pacjentów

uwzględnioną

w

badaniu.

Minimum stanowi dokumentacja wszystkich
pacjentów,

w

stosunku

do

których

zainicjowano procedury dotyczące badania i
którzy wyrazili pisemną zgodę na to badanie
(dane demograficzne, dane dotyczące stanu
chorobowego);

•Plan analizy powinien obejmować wszystkie
przewidywane

problemy,

które

mogą

zaistnieć w trakcie badania (np. „zniknięcie”
pacjenta w trakcie badania) oraz stwierdzać
w jaki sposób te trudności mogą wpływać na
podjętą analizę .

Zasada „zamiaru leczenia” (intention to

treat)

 

Wszyscy zrandomizowani pacjenci powinni
zostać włączeni do analizy

Strategia per protocol (zasadne

przypadki, populacja skuteczności,

pacjenci dający się ocenić)

Są to ci zrandomizowani pacjenci którzy:

•Poddali

się

określonemu

wcześniej

minimalnemu poziomowi narażenia na dany
lek;

•Mają wyniki pomiarów zmiennej pierwotnej
we właściwych i wcześniej ustalonych
okresach badania;

•Spełniają kryteria uczestnictwa w badaniu
ze

względu

na

posiadanie

charakterystycznych cech określonych w
protokole;

Raport

 Podstawy tworzenia:

•Każdy pacjent powinien być dokładnie
opisany w raporcie;

•Powinien zostać w nim zanalizowany
wpływ wszystkich strat pacjentów lub
danych, rezygnacji z leczenia, odstępstw od
protokołu

•Pacjenci,

którzy

„zniknęli”

z

pola

obserwacji powinni być dokładnie opisani
wraz z podaniem przyczyn ich wypadnięcia
z badania oraz następstw dla skutku
zdrowotnego;

•Odpowiednie

prezentacje

graficzne

(wykresy,

tabele)

powinny

wyraźnie

ilustrować ważne własności analizowanych
zmiennych;

 

Badania

nieeksperymentalne

Są to badania stosowane w sytuacji gdy nie można
dowolnie zaaranżować warunków eksperymentu
np. gdy nie jest to etyczne.

W przypadku doświadczenia (badania
eksperymentalnego) badacz sam określa
specyfikę danego narażenia (np. poprzez podanie
testowanego leku) natomiast w badaniach
nieeksperymentalnych narażenie jest określone z
góry.

Typy badań nieeksperymentalnych:
 
 
 
Badania kohortowe

Badania kliniczno -

kontrolne
 
 
Powyższy podział stanowi pomost pomiędzy
staromodnym i wychodzącym z użycia podziałem
badań nieeksperymentalnych na prospektywne
i retrospektywne a stanowiącymi (być
może.... ) niedaleką przyszłość badaniami
prognostycznymi, diagnostycznymi, quasi-
eksperymentalnymi oraz meta-
eksperymentalnymi.

Badania kohortowe (follow-up):

 

Polegają one na obserwacji dwóch lub więcej grup

(kohort), u których początkowo brak jest badanej

choroby. W/w grupy różnią się pod względem stopnia

narażenia na dany czynnik ryzyka, będący potencjalna

przyczyną choroby (np. palenie tytoniu ). Po upływie

określonego czasu obserwacji badanie tego typu dostarczy

danych na temat zapadalności na daną chorobę (np. rak

płuc) w każdej z badanych grup ryzyka (np. palacze, bierni

palacze i niepalący)

Ważnym elementem charakterystycznym dla badań

kohortowych jest fakt, że przyczyna musi egzystować

przed obserwowanym skutkiem. W związku z tym badanie

to musi obejmować okres od czasu kiedy pojawia się dane

narażenie (rozpoczęcie palenia, regularnego przebywania

w towarzystwie palaczy). Z drugiej strony uważa się, że

należy również uwzględnić okres indukcji (okres

pomiędzy wystąpieniem narażenia a wystąpieniem

pierwszych zmian w organizmie) oraz okres latencji

(okres pomiędzy wykryciem pierwszych zmian a

pojawieniem się choroby).

Badania kohortowe pozwalają na badanie wielu

chorób związanych z pojedynczym czynnikiem

ryzyka oraz wielu czynników ryzyka dotyczących

jednej choroby.

W przeszłości badania tego typu nazywano

badaniami prospektywnymi lecz w dzisiejszych

czasach wobec wyodrębnienia retrospektywnych

badań kohortowych nazwa ta wychodzi z użytku

.

Badanie kohortowe populacji generalnej –
do badania wchodzi cała, zróżnicowana pod
względem czynników ryzyka, populacja którą
obserwujemy przez pewien, określony czas;

Badania kliniczno – kontrolne (case –
control, case - referent)

W tym typie badania porównujemy zapadalność
na daną chorobę wśród grupy osób narażonych
na dany czynnik oraz w grupie kontrolnej, która
została wybrana z populacji. Jeżeli w grupie
kontrolnej występują jednakowe proporcje osób
narażonych i nienarażonych, możemy oszacować
zapadalność dla obu tych grup. W praktyce
jednak rzadko znamy tę wartość i w efekcie
możemy oszacować jedynie ich wzajemne
proporcje (ryzyko względne).

Badanie przekrojowe – obejmuje całą populację bez
uwzględnienia czynnika czasu. Jest to kliniczno – kontrolny
odpowiednik kohortowego badania populacji generalnej;

Zalety i wady badań nieeksperymentalnych

        Badania kohortowe są pożyteczne dla oceny

wielu chorób związanych z pojedynczym czynnikiem
ryzyka (analizy wielu czynników związanych z jedną
chorobą);
        Badania kliniczno – kontrolne dostarczają

informacji tylko o jednej jednostce chorobowej;
        Rzadkie schorzenia bada się za pomocą badań

kliniczno-kontrolnych, gdyż w przypadku badań
kohortowych wymagałoby to przyjęcia b. dużej,
kosztownej kohorty;
        Badania kliniczno-kontrolne są mało wydajne

jeżeli chodzi o rzadko występujące czynniki ryzyka;
        W badaniach kohortowych należy śledzić losy

badanego od momentu wystąpienia choroby (nawet
przed) aż do powstania ostatecznego skutku
zdowotnego;

       

W badaniach kliniczno-kontrolnych informacje

te najczęściej pochodzą od badanych, co ułatwia ich
klasyfikacje i obserwacje ale doprowadza tez do
powstania licznych błędów związanych z procesem
zbierana danych;
        Badania kliniczno-kontrolne są bardziej podatne

na występowanie błędów. Są one jednak spowodowane
złym przeprowadzaniem a nie samą koncepcją tego
typu badania;
       

Badania

kliniczno-kontrolne

wymagają

mniejszej grupy kontrolnej i w związku z tym są mniej
kosztowne;
        W badaniach kohortowych czynnikiem

decydującym o włączaniu (wyłączaniu) do badania jest
czynnik chorobowy a w badaniach kliniczno-
kontrolnych choroba;

Zalety i wady badań nieeksperymentalnych c.d.

Metaanaliza

Metaanaliza - pojęcie z zakresu analizy
danych,

określające

wtórne

odkrywanie

wiedzy

metodą

uogólniania

informacji

zawartych w publikacjach czy źródłach
pierwotnych.

Najczęściej metaanaliza przybiera postać
przeglądu systematycznego piśmiennictwa z
pewnego obszaru, wzbogaconego o analizę
(najczęściej

statystyczną)

uzyskanych

wcześniej

wyników,

wnioskowanie

i

podsumowanie. Uważa się, że metaanaliza
stanowi samodzielny i pełnoprawny rodzaj
badania

naukowego

(z ang. integrative research lub literature-
based discovery).

W

metaanalizie

obserwowana

jest

nie

indywidualna jednostka ale indywidualny
eksperyment.

Przyczyny powstania metaanalizy:

•Duża liczba badań eksperymentalnych dotyczących
tych samych zagadnień ;

•Różne wyniki badań eksperymentalnych;
•Różna precyzja obliczeń;
•Różnice w przyjętej metodyce;
•Zapotrzebowanie

na

syntetyczne,

zbiorcze

opracowania dotyczące danego zagadnienia;

Celem metaanalizy jest zwiększenie precyzji
pojedynczych wyników doświadczeń dotyczących tych
samych zagadnień poprzez agregacje danych.

Zakładanym przedmiotem obliczeń jest efekt
zdrowotny

a

ewentualne

różnice

w

nim

zaobserwowane wynikać mogą jedynie ze zmienności
losowej.

Wymogi

dotyczące

poszczególnych

badań

eksperymentalnych wchodzących w skład metaanalizy:

 

•Porównywalność pod względem zastosowanej terapii;
•Porównywalność pod względem kryteriów włączania i
wyłączania pacjentów;

•Porównywalność obserwowanych efektów zdrowotnych;
•Zastosowanie randomizacji oraz ślepej próby;
•Podobne

kryterium

wybierania

poszczególnych,

pojedynczych eksperymentów do metaanalizy (np. na
podstawie bazy MEDLINE);

•Podobna metodologia wyrażania wyników (np. za
pomocą ilorazu szans);

•Użycie podobnych modeli statystycznych;

 

W przypadku identycznej mocy naukowej danych badań
ich wyniki mogą być łączone.

Dziękuje za

uwagę....................