Choroba Leśniowskiego-

Crohna

• Wykład XVI

• Choroba Leśniowskiego-Crohna

Czynnik martwicy nowotworu

Czynnik martwicy nowotworu

(

(

tumor necrosis factor

tumor necrosis factor

, TNF-α)

, TNF-α)

odgrywa kluczową rolę w

odgrywa kluczową rolę w

patogenezie tego schorzenia

patogenezie tego schorzenia

Czynnik martwicy nowotworu

Czynnik martwicy nowotworu

(

(

tumor necrosis factor

tumor necrosis factor

, TNF-α)

, TNF-α)

odgrywa kluczową rolę w

odgrywa kluczową rolę w

patogenezie tego schorzenia

patogenezie tego schorzenia

Choroba Leśniowskiego-Crohna należy

Choroba Leśniowskiego-Crohna należy

do nieswoistych chorób zapalnych

do nieswoistych chorób zapalnych

przewodu pokarmowego o

przewodu pokarmowego o

niejasnej

niejasnej

etiologii

etiologii

ZABURZENIE UKŁADU

IMMUNOLOGICZNEGO

• NADPRODUKCJA CYTOKIN

PROZAPALNYCH ZWIĄZANYCH Z

LIMFOCYTAMI Th1 (INTERFERON, IL-2,IL-

12) AKTYWUJĄCYCH MAKROFAGI TNF

TO JEDEN Z CZYNNIKÓW JE

UWLNIAJĄCYCH POZA TyM NASILA

ODPOWIEDŹ OSTREJ FAZY,POWODUJE

GORĄCZKĘ, LEUKOCYTOZĘ,

NEUTROFILIĘ

teoria immunologiczna

• Wg koncepcji immunologicznego podłoża choroby

kaskadę procesu zapalnego rozpoczyna ekspozycja

antygenu w świetle jelita. Ten nieznany antygen

może być związkiem (alergenem) zawartym w

pożywieniu lub czynnikiem infekcyjnym –

bakteryjnym lub wirusowym. Interakcja czynników

genetycznych i środowiskowych w połączeniu z

oddziaływaniem flory jelitowej prowadzi do aktywacji

osobliwego systemu odpornościowego w ścianie

jelita. To powoduje aktywację i proliferację komórek

T, syntezę cytokin i uruchomienie przewlekłego,

destrukcyjnego procesu zapalnego w błonie śluzowej.

•

Wśród czynników środowiskowych, mogących

mieć udział w uruchamianiu procesu

zapalnego wymienia się alergeny zawarte w

pożywieniu, bakterie i wirusy RNA. W

chorobie Crohna, z uwagi na występowanie

ziarniny przypominającej ziarninę gruźliczą,

doszukiwano się roli atypowych prątków.

Nigdy jednak nie wykryto prątków w obrębie

zmian ziarninowych, nie obserwowano

serowacenia, a leczenie tuberkulostatyczne

pozostawało bez wpływu na przebieg

choroby

• Zostaje naruszona równowaga

pomiędzy cytokinami pro- i
przeciwzapalnymi.

• przewaga limfocytów Th1

prowadzi do zwiększonej syntezy
interleukin prozapalnych (m.in. IL-
1, IL-12, TNF-a).

REAKCJA

WYRÓWNAWCA

• P.ZAPALNA -TGF-BETA- ZWIĄZEK Z

LIMFOCYTAMI Th2 i IL10

Choroba Leśniowskiego-

Crohna

Jak dotąd brak jest skutecznego

leczenia

• Leczenie przeciwzapalne

• Leki działające

bezpośrednio

przeciwzpalnie,

• lub przez

mediatory

procesu

zapalnego

• Białka i peptydy

( rekombinowane)

• Przeciwciała

monoklonalne

przeciwko cytokinom

• Mikroorganizmy

probiotyki

• Terapia kwasami

nukleinowymi

• Terapia genowa

stosujemy:

• glikokortykoidy,
• sulfasalazynę, mesalazynę,
• leki immunosupresyjne

(azatiopryna, 6-merkaptopuryna,
metotreksat, cyklosporyna),

• Antybiotyki: metronidazol lub

ciprofloksacynę.

choroba o łagodnym przebiegu
(bez gorączki, bez zwężeń, bez

niedrożności)

• – może być leczona ambulatoryjnie:
• - przy zajęciu jelita cienkiego – 5ASA 3–4

g/dobę,

• - przy zajęciu jelita grubego – sulfosalazyna 3–4

g/dobę,

• – jeżeli nie ma odpowiedzi na 5ASA należy

włączyć metronidazol 20 mg/kg/d, ale nie dłużej

niż na kilka tyg. (już po 2 tyg. mogą wystąpić

objawy neuropatii obwodowej),

choroba o średnio ciężkim

przebiegu (gorączka, bóle

brzucha, objawy niedoborowe):

• - prednison – 1 mg/kg/dobę lub
• - budesonid – 9 mg/dobę,
• - żywienie dożylne lub dojelitowe dieta

elementarna jest alternatywą dla

sterydów, zwłaszcza u dzieci, u których

skuteczność tego rodzaju żywienia jest

podobna do skuteczności sterydoterapii

choroba o ciężkim przebiegu

(

wysoka gorączka, bóle brzucha, wymioty,

wyniszczenie, ropnie, wyczuwalny guz w

brzuchu):

• - sterydy dożylnie (hydrokortyzon 300

mg/dobę),

• - żywienie dojelitowe. Diety elementarne

stosowane przez 4–12 tyg. zapobiegają

niedożywieniu, zapewniają podaż

elektrolitów, witamin i mikroelementów.

Szczególnie ważna jest odpowiednia podaż

wit. D3, preparatów wapnia i preparatów

fosforu u osób leczonych sterydami,

• ,

podtrzymywanie remisji i

zapobieganie nawrotom

•

- zakaz palenia tytoniu,

•

- 5ASA 2–3 g/dobę – głównie przy zajęciu

jelita cienkiego,

•

- sulfosalazyna (2 g/dobę) – w chorobie jelita

grubego lub

•

- budesonid 6 mg/dobę (wydłuża okresy

remisji, nie wpływa na strukturę kości) lub

•

- azatiopryna 2 mg/kg/dobę,

•

-

podtrzymywanie remisji i

zapobieganie nawrotom

• ponadto: oleje rybne, inhibitory

lipooksygenazy – Zilenton (lipooksygenaza

katalizuje przemianę kwasu

arachidonowego do leukotrienów),

• - w okresie remisji zaleca się dietę

bogatoresztkową i uzupełnianie

niedoborów mikroelementów, takich jak

wapń, cynk, żelazo, kwas foliowy, witamina

B12 i witaminy rozpuszczalne w tłuszczach.

W przypadku występowania biegunki

chologennej zaleca się cholestyraminę,

zmiany okołoodbytnicze,

przetoki:

• - antybiotyki – metronidazol lub

ciprofloksacyna (jeden z nich lub
oba łącznie),

• - azatiopryna, anty-TNF-a

immunosupresja

• – wskazaniem do niej jest oporność na

kortykosterydy, sterydozależność i
częste nawroty (Azatiopryna 2
mg/kg/dobę lub 6-merkaptopuryna 1,5
mg/kg/dobę). W przypadku braku
poprawy można zastosować Metotrexat
15–25 mg/tydz. przez 16 tyg., ale niesie
on większe ryzyko objawów ubocznych

• Według obecnego podejścia do

leczenia, przy pomocy
azatiopryny, 6-merkaptopuryny
lub metotreksatu jest standardem

• Infliksimab

• Względną nowością w leczeniu CH. C.są

monoklonalne przeciwciała przeciw
czynnikowi martwicy guzów -
infliksimab. Infliksimab skutecznie leczy
zaostrzenia choroby Leśniowskiego-
Crohna i indukuje remisję, szczególnie
u chorych opornych na dotychczasowe
konwencjonalne leki. Także jest wysoce
skuteczny w gojeniu przetok.

• Przeciwciała te podtrzymują

remisję utrzymując chorych bez
objawów, poprawiają jakość życia i
zapobiegają nawrotom choroby, w
tym także u chorych opornych na
glikokortykoidy.

• W chwili obecnej dostępne są

cztery leki z tej grupy: etanercept,
onercept infliximab oraz
adalimumab

• CDP571

• Struktura i mechanizm działania

leków anty-TNF

• Hamowanie transkrypcji-

neutralizacja kinazy MAP, NF- γB

• Translacji –talidomid
• Inhibicja metaloproteinaz- zaburza

tworzenie pre TNF

• Etanercept jest dimerem białkowym

powstałym w wyniku połączenia części
zewnątrzkomórkowej receptora p75 dla
TNF z fragmentem Fc ludzkiego
przeciwciała klasy IgG1. Infliximab jest
chimerycznym przeciwciałem
monoklonalnym zawierającym mysie
fragmenty zmienne- 25% oraz ludzkie
fragmenty stałe przeciwciała klasy
IgG1. Natomiast adalimumab jest
genetycznie skonstruowanym,
całkowicie ludzkim przeciwciałem klasy
IgG1.

głównym mechanizmem działania tej

grupy leków jest neutralizacja
aktywności biologicznej TNF-α, przez co
zmniejsza poziom cytokin zapalnych

Aktywują apoptozę i hamuje układ

dopełniacza, białka ostrej fazy (przez IL-
6)

w warunkach in vitro infliximab, powoduje

lizę komórek wykazujących wysoką
ekspresję powierzchniowego TNF-α,

wzrost aktywacji kaspazy-8 i uruchomienie

drogi mitochondrialnej apoptozy
monocytów. Infliximab indukuje również
apoptozę aktywowanych limfocytów T.

• in vivo - u pacjentów z chorobą

Crohna leczonych infliximabem -
obserwuje się aktywację kaskady
kaspaz i zwiększoną apoptozę
monocytów

przeciwciała monoklonalne anty-TNF-a

klasy IgG (Infliximab) – obniżają

stężenie TNF, normalizują stężenie

markerów zapalnych, są dość dobrze

tolerowane, bezpieczne, szybko

opanowują objawy, prowadzą do

ustępowania zmian endoskopowych i

histologicznych. Znajdują zastosowanie

w różnych postaciach ChC – w postaci

ciężkiej.,aktywnej i w postaci z

przetokami (można uzyskać

zamknięcie przetok w ok. 60 proc.

przypadków) nie reagujących na

leczenie standardowe, przy złej jego

tolerancji. Lek podaje się w dawce

5mg/kg/i.v. co 4 tyg. przez 16 tyg.,

immunizacja

Powtarzające się podawanie białek nie

produkowanych przez organizm człowieka,
nawet jeżeli w dużej części są one
zbudowane z naturalnych fragmentów
ludzkich przeciwciał, może indukować
powstawanie przeciwciał rozpoznających
nowe struktury. Stąd Infliximab z czasem
zmniejsza swą efektywność

Inne leki

przeciwzapalne

• Natalizumab-przeciwciało

monoklonalne anty integrynie a4,

ISIS 2302- oligonukleotyd anty

ICAM-1 ---hamują migrację

limfocytów

• IL10 (rekombinowana)
• IG antyIL-12

• peptydy regulatorowe (hormon

wzrostu, insulinopodobny czynnik
wzrostu) – wstępne doniesienia
wskazują, że podskórne podawanie
hormonu wzrostu znamiennie
zmniejsza indeks aktywności ChC,

• To już koniec