Chemioterapia

uogólnionego raka piersi

Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

Klinika Nowotworów Piersi i

Chirurgii Rekonstrukcyjnej

Centrum Onkologii -

Warszawa

Rak piersi 2002



ŚWIAT:



Zachorowalność na świecie – 796 000



314 000 zgonów rocznie z powodu

raka piersi



POLSKA:



Zachorowalność 9 200



4 750 zgonów rocznie

Uogólniony rak piersi 2002



Leczenie jest całkowicie paliatywne



Mediana przeżycia około 2 lat



Znaczne indywidualne rozbieżności w

zakresie długości przeżycia



Przede wszystkim należy wyczerpać

możliwości leczenia hormonalnego



Wyznacznikiem leczenia jest zwolnienie

naturalnego przebiegu choroby, a nie

odsetek odpowiedzi na leczenie



Nie ma potrzeby zbytnio się śpieszyć z

włączeniem chemioterapii

Uogólniony rak piersi



mediana przeżyć 18-24 m-ce



zmiany kostne 18-30 m-cy



narządy miąższowe 6-13 m-cy



przeżycia >10 lat 3% chorych

Chemioterapia
uogólnionego raka piersi



Jakie leki?



Jakie dawki?



Jak długo?



Jaka sekwencja?



Jakie jest miejsce trastuzumabu?



Jakie jest miejsce chemioterapii

wysokodawkowej z następowym

przeszczepem komórek macierzystych?

Jakie leki i programy?



Analizy badań klinicznych nie wykazują
wydłużenia przeżyć w przypadku
zastosowania programów wielolekowych
w porównaniu z monoterapią



Terapia sekwencyjna jest



Lepiej tolerowana



Mniej toksyczna



Lepsza jest jakość życia leczonych

Programy leczenia –

uogólniony rak piersi



AT /ET



AC /EC



ADM +VNR



ADM +Paklitaksel



FAC /FEC



MTZ +
kombinacje



CMF/CMFVP



VNR + 5-Fu



VNR + Docetaksel



Docetaksel



Paklitaksel



VNR



DDP i kombinacje



MV



MMM

Chemioterapia paliatywna



Przed podjęciem decyzji konieczne
przeanalizowanie ryzyka i korzyści
dla pacjentki

E1193: ADM vs Paklitaksel vs

AT

Liczba

pacjentek

109

169

135

CR + PR

34%

35%

46%

(<0,01)

TTTF

(m-ce)

6,2

5,9

8,0

(<0,01)

Czas

przeżycia

20,1

22,2

22,4

Odpowiedź na następowe leczenie:
T A 14%;

A T

20%

Sledge et al., Proc ASCO
1997

VAC vs ADM w niskich

dawkach

VAC

(2/50/600q21)
N=66

ADM

(20/tydzień)
N=62

Średni wiek

56

59

Chth

adjuwantowa

8

17

CR+PR

8+16 (36%)

6+13 (31%)

Czas trwania

odpowiedzi

8,0 7,0

11,5 5,0

Mediana

przeżycia

12,5

11

Gunderson et al., Eur J Cancer Clin
Oncol 1985

Wyniki leczenia

„nowymi”programami



ADM + Taxoter (I rzut chth)



OR -

70 % ( CR - 26% )



mediana TTP - 43 tygodnie



mediana OS -

76 tygodni



Taxoter + DDP



OR -

48 %



mediana TTP: 19 tygodni



mediana OS : 43 tygodni



Taxoter +VNR



OR -

66%



mediana TTP - 22 tygodni



mediana OS - 32,5 tygodni



VNR +5-Fu (5-cio dniowy wlew ciągły)



OR -

48 %



mediana TTP: 24 tygodnie



mediana OS : 41tygodnie

Chemioterapia w wysokich

dawkach

DFS mc OS mc Obs mc

CALGB konw 68

80 42

HDC 78

78

Scandinavian
konw 75

82 24

HDC

65

79

Bezwoda

konw 29

NE 57

HDC

73

NE

Nowe kierunki



Leczenie sekwencyjne



podawanie cytostatyków co
tydzień



wlewy ciągłe



nowe cytostatyki



inne nowe leki

Mniej toksyczne programy

w uogólnionym raku piersi



ADM co tydzień



Taksany co tydzień



Capecytabina



Doxorubicyna liposomalna



VNR



MTZ + 5-Fu



Gemcytabina



Trastuzumab

Czas trwania
chemioterapii

Kont

Przer

0

5

10

15

20

25

TTP

OS



Kontynuacja chth
wiąże się z
wydłużeniem TTP
o 2-3 m-ce ale nie
wydłuża OS

Muss et al., NEJM 1991

Trastuzumab w leczeniu
uogólnionego raka piersi



Tylko u pacjentek FISH + lub IHC 3+



Dotychczas opisane triale wykazują
wydłużenie OS przy dodaniu
trastuzumabu do chth



Synergizm z docetakselem, VNR.

Badania III fazy chth vs

trastuzumab

N RR TTP

Herceptyna+AC 138 52%

8,1 mc

AC

145 43 %

6,1 mc

Herceptyna +
pacltaksel

92 42 %

6,9 mc

paclitaksel 96 16%

3,0mc

Angiogeneza



Wzrost guza bez własnego unaczynienia

możliwy do 2-4 mm średnicy



Rak stymuluje wytwarzanie substancji

pobudzających proliferację naczyń



Inhibitory angiogenezy – obiecująca

grupa w leczeniu nowotworów

(endostatin, przeciwciała monoklonolne

przeciwko VEGF lub receptorom (kinaza

tyrozynowa) dla VEGF

Hamowanie transdukcji



inhibitory transferazy farnestylowej
– hamują podziały mitotyczne
komórek w odpowiedzi na szereg
różnych zewnątrz- i
wewnętrzkomórkowych
stymulatorów, są obiecującą drogą
zahamowania wzrostu nowotworów
(Zarnestra)

Inhibitory telomerazy



Podział komórki nieuchronnie prowadzi do
utraty części telomerów i skracania
chromosomów



zbyt krótkie chromosomy uniemożliwiają
podział



telomeraza podtrzymuje długość
telomerów



inhibicja telomerazy= ograniczenie ilości

podziałów

Leczenie wspomagające



Leki przeciwwymiotne - antagoniści

receptora serotoninowego - Zofran,

Navoban, Kitryl, Atossa.



Hematopoetyczne czynniki wzrostu

- Neupogen, Granocyt, Leucomax,

erytropoetyna, trombopoetyna.



Inne - dekstrazoksan, amifostyna

Bisfosfoniany - stosowane w

leczeniu przerzutów do kości



klodronat - Bonefos



pamidronat - Aredia



zoledronat - Zometa

Preferencje pacjentek vs

wydłużenie przeżycia

Zgodziłabym

się na:

1 m-c 6 m-

cy

1 rok 5 lat

Standardową

chth

18

44

63

91

Udział w

badaniu II

fazy

17

33

57

87

Hth

61

82

93

98

„High-dose”

chth

9

34

64

100

McQuellon et al., J Clin Oncol 13:8581995

Wnioski



Mitem współczesnej onkologii jest wiara
w dokonanie się znacznego postępu w
leczeniu uogólnionego raka piersi – choć
powstało wiele nowych leków, długość
przeżycia w raku piersi nie uległa
znaczącemu wydłużeniu



Trwają jednak badania kliniczne nad
nowymi preparatami, kombinacjami
leczniczymi – może więc...

Wnioski



Przede wszystkim należy wykorzystać
wszystkie możliwości hormonoterapii



Unikać stosowania toksycznych programów
wielolekowych



Trastuzumab u pacjentek z nadekspresją
HER-2

Podstawowym założeniem leczenia
paliatywnego jest dbanie o jakość
życia.

Standardy leczenia uogólnionego

raka piersi

I n h ib ito r y a r o m a ta z y

P r o g e s ta g e n y

P r o g r e s ja

R e m is ja

P r o g r e s ja

T A M

O w a r ie k to m ia

A g o n iś c i L H R H

P r z e d m e n o p a u z ą

T A M

P o m e n o p a u z ie

H R ( + )

C H T H

H R ( - )

U o g ó ln io n y r a k p ie r s i

In h ib ito r y a r o m a ta z y

P r o g e s ta g e n y

P r o g r e s ja

R e m is ja

P r o g r e s ja

T A M

O w a r ie k to m ia

A g o n iś c i L H R H

P r z e d m e n o p a u z ą

T A M

P o m e n o p a u z ie

H R ( + )

C H T H

H R ( - )

U o g ó ln io n y r a k p ie r s i

Ocena toksyczności

leczenia



Obecnie w większości badań
klinicznych oparta na kryteriach NCI -
„Revised NCI- Common Toxicity
Criteria version 2.0, 1998”

Ta wersja oceny toksyczności jest

bardzo rozszerzona zawiera większość
możliwych działań niepożądanych,
ocenianych w skali czterostopniowej.

CR - COMPLETE REMISSION

CR - COMPLETE REMISSION

Guz

Guz

pierwotny

pierwotny

Węzły

Węzły

chłonne

chłonne

Przerzuty

Przerzuty

Całkowite zniknięcie

Całkowite zniknięcie

radiologicznych i klinicznych

radiologicznych i klinicznych

objawów zmiany nowotworowej,

objawów zmiany nowotworowej,

normalizacja markerów

normalizacja markerów

Leczenie

Leczenie

Leczenie

Leczenie

PR - PARTIAL
REMISSION

PR - PARTIAL
REMISSION

WHO1979: Zmniejszenie

WHO1979: Zmniejszenie

iloczynu największych dwóch

iloczynu największych dwóch

wymiarów zmian o co

wymiarów zmian o co

najmniej 50%(a’b’)<(ab)/2

najmniej 50%(a’b’)<(ab)/2

RECIST1999: Zmniejszenie

RECIST1999: Zmniejszenie

sum największych wymiarów

sum największych wymiarów

zmian o co najmniej 30%

zmian o co najmniej 30%

Leczenie

Leczenie

Leczenie

Leczenie

a

a

b

b

a’

a’

b’

b’

PD - PROGRESSION

PD - PROGRESSION

WHO: Zwiększenie sumy

WHO: Zwiększenie sumy

iloczynu dwóch

iloczynu dwóch

największych wymiarów

największych wymiarów

zmiany o conajmniej 25%

zmiany o conajmniej 25%

(a’b’) > 1.25 (ab)

(a’b’) > 1.25 (ab)

RECIST:Zwiększenie o co

RECIST:Zwiększenie o co

najmniej 20%sumy

najmniej 20%sumy

największych wymiarów

największych wymiarów

zmian lub pojawienie się

zmian lub pojawienie się

nowej zmiany

nowej zmiany

Leczenie

Leczenie

Leczenie

Leczenie

a’

a’

b’

b’

a

a

b

b

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Czas trwania odpowiedzi

- czas od

rozpoczęcia leczenia lub od

momentu udokumentowanej

odpowiedzi, do progresji.
Ocenia się tylko pacjentów z

mierzalnymi zmianami.
Bierze się pod uwagę grupę chorych,

u których stwierdzono CR lub PR.

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Czas do progresji (TTP)

-

progression free interval - czas od
rozpoczęcia leczenia leczenia , do
progresji.
Brane są pod uwagę grupy
pacjentów ze stwierdzoną CR, PR
lub SD.

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Całkowity czas przeżycia (OS)

-

czas od włączenia pacjenta do
badania klinicznego, do zgonu.
Bierze się pod uwagę wszystkich
włączonych do trialu pacjentów,
niezależnie od odpowiedzi oraz od
tego czy otrzymali planowane
leczenie.

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Czas wolny od choroby (DSF) - kryterium
występujące tylko w badaniach klinicznych
oceniających leczenie uzupełniające - czas
od rozpoczęcia leczenia, do wystąpienia
przerzutów lub drugiego nowotworu.



DFS - również w badaniach klinicznych u
chorych rozsianych - czas od
udokumentowanej CR do progresji (tylko u
grupy chorych ze stwierdzoną CR)

Analiza przeżywalności



Krzywa przeżycia jest to wykres
prawdopodobieństwa przeżycia w funkcji
czasu obserwacji.

Wykres tej funkcji jest krzywą „schodkową”
nazywaną krzywą Kaplana-Meiera.
Przy pomocy wykresu można odzwierciedlić
zarówno czas przeżycia jak i czas do progresji
itp..



Możliwe jest też porównanie dwóch
krzywych przy zastosowaniu testu logrank
(test Mantela) lub testu Wilcoxona.

NCIC CTG MA.5 Trial:

NCIC CTG MA.5 Trial:

Relapse-Free Survival Rates

Relapse-Free Survival Rates

100

80

20

60

40

0

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Time (Years)

P

e

rc

e

n

ta

g

e

R

e

la

p

s

e

F

re

e

CEF

CEF

CMF

5-Year RFS rate

63%

53%
Log-rank probability

P

= .009
Relative risk reduction29%

CMF

NCIC CTG MA.5 Trial:

NCIC CTG MA.5 Trial:

Overall Survival Rates

Overall Survival Rates

100

80

20

60

40

0

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Time (Years)

P

e

rc

e

n

ta

g

e

A

li

v

e

CMF

CEF

CEF

CMF

5-Year OS rate

77%

70%

Log-rank probability

P = .03

Relative risk reduction

19%

CALGB 9344:
Disease Free Survival - All
patients

Years

1.

0

0.

8

0.

6

0.

5

AC+T 1496 1325 1146 620

196 5

AC

1423 1246 1051 575

192 0

P

ro

p

o

rt

io

n

D

is

e

a

s

e

-F

re

e

AC  T
AC

P = .0324

= .0130 (Wilcoxon)

0

1

2

3

4

5

6

Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy
for Breast Cancer.

CALGB 9344:
Overall Survival - All patients

1.

0

0.

8

0.

6

0.

4

0.

2

0.

0

P

ro

p

o

rt

io

n

S

u

rv

iv

in

g

0

1

2

3

4

5

6

Years From Study Entry

AC  T

AC

P-value = .0745

= .0530 (Wilcoxon)

Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for
Breast Cancer.

CA+T 1548

1463

1316

782

301

13

CA

1511

1406

1242

750

291

14