Postępy w chemicznym leczeniu chorych na raka piersi
Tadeusz Pieńkowski
z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Tadeusz Pieńkowski
Advances in chemotherapy of breast cancer
Summary
In the most cases invasive breast cancer is systemic disease. Progress in the treatment of this cancer has been achieved. From the middle 70-ies several big randomized trials have been performed. Results of these trials cleary demonstrates that adjuvant systemic treatment can prolong overall survival and indicatins to the adjuvant has been establised. Systemic adjuvant treatment has been established as part of the radical treatment in patients in I, II and III stage. In the treatment of advenced breast cancer some new cytostatics and hormonal drugs have been introduced to the clinical practice. Drugs which are active in disseminated disease will be investigated in adjuvant treatment.
Wstęp
Na świecie rocznie odnotowuje się ponad pół miliona nowych zachorowań na raka piersi. W krajach rozwiniętych rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet (1). W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dokonał się ogromny postęp w poznaniu biologii tego nowotworu. Zdobycze nauk podstawowych zaowocowały rozwojem badań klinicznych. Prowadzone od trzydziestu lat kontrolowane, randomizowane badania kliniczne pozwoliły na zgromadzenie wiedzy umożliwiającej podejmowanie decyzji terapeutycznych w oparciu o naukowo potwierdzone fakty. W końcu lat sześćdziesiątych amerykański badacz Bernard Fisher przedstawił hipotezę w myśl której rak piersi jest już w momencie rozpoznania chorobą uogólnioną. W myśl tej teorii systemowe leczenie wdrażane wkrótce po radykalnej operacji może doprowadzić do wydłużenia życia chorych. Począwszy od pionierskich badań prowadzonych przez National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) pod kierunkiem Bernarda Fishera i Istituto Nazionale Tumori z Mediolanu pod kierunkiem Giani Bonadonna przeprowadzono ponad 100 randomizowanych badań klinicznych w których oceniano różne metody systemowego leczenia uzupełniającego. W wyniku tych badań skojarzone, miejscowe i systemowe leczenie chorych na wczesnego raka piersi potwierdziło swą wartość i stało się powszechnie stosowanym postępowaniem. Korzyść z tego postępowania odnoszą zarówno chore z przerzutami do regionalnych pachowych węzłów chłonnych, jak i te u których przerzutów w węzłach chłonnych nie stwierdzono (2, 3).
Leczenie systemowe stosowane jest również w leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi. Pomimo że w momencie rozpoznania chorzy na uogólnionego raka stanowią 10-20% wszystkich chorych na raka piersi, to wciągu dalszego przebiegu choroby przerzuty rozwijają się u 40-70% chorych. Leczenie chorych na przerzutowego raka piersi jest postępowaniem paliatywnym, może ono jednak przynieść wymierne korzyści szczególnie chorym z klinicznymi objawami uogólnienia raka (4).
Leczenie uzupełniające
Leczenie uzupełniające prowadzone jest u chorych u których przeprowadzono radykalne leczenie miejscowe i u których nie stwierdza się żadnych objawów nowotworu. Celem tego postępowania jest wyeliminowanie istniejących, w chwili leczenia uzupełniającego, mikroprzerzutów. W leczeniu uzupełniającym u chorych na raka piersi stosowana jest hormonoterapia i chemioterapia. W celu ustalenia wskazań do leczenia uzupełniającego należy ustalić czy rozpoznano raka inwazyjnego, określić typ raka, ustalić zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka i ocenić stopień zaawansowania według skali patologicznej (pTNM). Dla podjęcia decyzji o leczeniu konieczne są również dane dotyczące wieku, stanu hormonalnego, chorób współistniejących i przebytych (5).
Chemioterapia uzupełniająca
Najlepiej poznanym programem chemioterapii stosowanym w leczeniu uzupełniającym jest program CMF. Wskład tego schematu wchodzą cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl. Program CMF jest skuteczniejszy niż monoterapia. Wydłużanie czasu kuracji powyżej 6 miesięcy nie powoduje poprawy wyników. Warunkiem niezbędnym dla uzyskania optymalnych wyników chemioterapii uzupełniającej konieczne jest rozpoczęcie kuracji w krótkim czasie, to jest do 4-6 tygodni od leczenia chirurgicznego i podanie w założonym czasie należnej dawki leków (7).
Dzięki zastosowaniu chemioterapii uzupełniającej uzyskać można zmniejszenie rocznego ryzyka nawrotu raka o 27%. Wyniki leczenia chemicznego nie zależą od zawartości receptorów dla estrogenów lub progestagenów w komórkach raka. Szczególnie godne podkreślenia jest długotrwałe utrzymywanie się efektu leczenia. Pomimo że czas trwania chemioterapii uzupełniającej wynosi zaledwie kilka miesięcy, to jej efekty, w postaci zmniejszenia ryzyka nawrotu i zgonu z powodu raka, obserwowane są po ponad 10 latach (2, 7).
Od lat siedemdziesiątych trwają poszukiwania optymalnego programu chemicznego dla leczenia uzupełniającego. Wiele badań wykonano porównując programy zawierające lek z grupy antracyklin - doksorubicynę lub epidoksorubicynę z programami nie zawierającymi leku z tej grupy.
W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, badaniu francuskim grupy Oncofrance i w trialu MA-5 prowadzonym przez National Cancer Institute of Canada, leczenie zawierające antracykliny powodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bezobjawowego i całkowitego w porównaniu do programu CMF (8,9). Metaanaliza wskazuje, że leczenie programami zawierającymi antracykliny w porównaniu do leczenia CMF powoduje wydłużenie pięcioletniego czasu przeżycia bezobjawowego o 3,2%, a całkowitego o 2,7%, wyniki te są statystycznie znamienne (2).
W badaniu przeprowadzonym przez NSABP wykazano, że podanie 4 cykli programu AC nie jest gorsze od leczenia polegającego na podaniu 6 cykli CMF. Oba te sposoby leczenia zapewniają uzyskanie nie różniących się od siebie wyników (10).
Wyniki badań klinicznych wskazują jednoznacznie, że chemioterapia o mniejszej intensywności dawki przynosi gorsze wyniki niż leczenie prowadzone w dawkach należnych (7, 11). Dotychczas nie wykazano jednak, że eskalacja dawek leków i prowadzenie chemioterapii ablacyjnej z przeszczepem komórek macierzystych uzyskanych ze szpiku lub krwi obwodowej powoduje wydłużenie życia chorych w porównaniu do chemioterapii w dawkach należnych. Chemioterapia ablacyjna połączona z przeszczepem komórek macierzystych powinna być prowadzona jedynie w ramach badań klinicznych (4).
Przedmiotem intensywnych badań klinicznych jest chemioterapia sekwencyjna. Leczenie to polega na naprzemiennym podawaniu dwóch lub trzech programów chemioterapii. Badania przeprowadzone przez Bonadonne i wsp. wykazały, że podawanie sekwencyjne doksorubicyny i programu CMF przynosi lepsze wyniki niż stosowanie tych samych programów naprzemiennie. Wyniki uzyskiwane po podaniu leczenia sekwencyjnego są również lepsze niż po podaniu programu CMF (12). Wbadaniu randomizowanym u chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych porównano wyniki uzupełniającego leczenia złożonego z 4 cykli AC z leczeniem polegającym na podaniu po zakończeniu leczenia programem AC czterech cykli paklitakselu. Wramieniu w którym zastosowano paklitaksel uzyskano zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 22%, a zgonu o 26% (13).
Obecnie prowadzone są badania kliniczne zmierzające do ustalenia roli docetakselu i paklitakselu i trastumuzabu w leczeniu uzupełniającym.
Chemioterapia przedoperacyjna
Wstępne leczenie chemiczne jest uznaną i stosowaną, w ramach normalnej praktyki medycznej, metodą leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi (14).
Zastosowanie wstępnej chemioterapii u chorych na pierwotnie operacyjnego raka piersi umożliwia uzyskanie odpowiedzi klinicznej u blisko 80% leczonych. Patologicznie potwierdzone całkowite remisje są znacznie rzadsze i obserwuje się je u kilku procent leczonych. Pierwotna chemioterapia umożliwia wykonanie leczenia oszczędzającego u części chorych, u których w momencie rozpoznania leczenie to było przeciwwskazane. Wpływ pierwotnej chemioterapii na długość przeżycia całkowitego jest nieznany. Obecnie dostępne dane wskazują, że w całej grupie tak leczonych chorych nie obserwuje się wydłużenia życia w porównaniu do chorych otrzymujących leczenie pooperacyjne. Wykazano, że w przypadku osiągnięcia całkowitej patologicznej remisji, czas przeżycia jest dłuższy niż w przypadku chorych u których uzyskano jedynie częściową remisję (15, 16).
Obecne wskazania do leczenia uzupełniającego
Przy kwalifikowaniu chorych do systemowego leczenia uzupełniającego należy określić ryzyko nawrotu raka. Następnie konieczna jest ocena prawdopodobieństwa wystąpienia toksyczności i dodatkowych obciążeń wynikających z prowadzenia leczenia. Korzyści z systemowego leczenia uzupełniającego mogą odnieść wszystkie chore na inwazyjnego raka piersi. Należy pamiętać jednak, że wszyscy leczeni odnoszą proporcjonalnie taką samą korzyść, polegającą na zmniejszeniu ryzyka nawrotu o około 30%. Oznacza to, że dla chorej o prawdopodobieństwie nawrotu wynoszącym 60% możemy to ryzyko obniżyć o 20%, a dla chorej o ryzyku 10% o około 3% (2, 3, 5).
Obecnie leczenie uzupełniające zalecane jest u wszystkich chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych (pN1), oraz u chorych bez przerzutów do węzłów (pN), u których ryzyko nawrotu raka w ciągu 10 lat oceniono jako większe niż 10%. U kobiet przed menopauzą z przerzutami do węzłów chłonnych (pN1), niezależnie od poziomu receptorów dla estrogenów i progestagenów, zalecane jest leczenie chemiczne. W przypadku stwierdzenia dodatnich receptorów, oprócz leczenia chemicznego, stosowana jest hormonoterapia. Najczęściej jest podawany tamoksyfen. U chorych po menopauzie, z przerzutami do węzłów chłonnych, decyzja o leczeniu zależy od poziomu receptorów. W przypadku chorych na raka w komórkach którego wykryto obecność receptorów dla estrogenów lub progestagenów leczeniem z wyboru jest tamoksyfen. U chorych z negatywnym badaniem na obecność receptorów zalecana jest chemioterapia. W przypadku chorych w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym, obciążonych ciężkimi chorobami, zalecane jest prowadzenie leczenia tamoksyfenem pomimo braku występowania receptorów. U chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych (pN0) wybór metody leczenia zależy od oceny ryzyka nawrotu. U chorych o rokowaniu dobrym lub przeciętnym, u których stwierdza się obecność receptorów, zalecane jest, niezależnie od stanu hormonalnego, leczenie tamoksyfenem. W przypadku chorych bez przerzutów (pN0), z czynnikami obciążającymi rokowanie, decyzja zależy od stanu hormonalnego i obecności receptorów w komórkach raka. U chorych przed menopauzą zalecana jest chemioterapia. Wprzypadku stwierdzenia obecności receptorów dodatkowo zalecane jest leczenie hormonalne, najczęściej stosowany jest tamoksyfen. U chorych z cechą pN0 o rokowaniu złym, będących po menopauzie i z dodatnimi receptorami, zalecane jest leczenie tamoksyfenem. W przypadku ujemnych receptorów wskazane jest leczenie chemiczne. U chorych w podeszłym wieku, z ciężkimi chorobami współistniejącymi, w złym stanie ogólnym, pomimo ujemnych receptorów, zalecane jest leczenie tamoksyfenem (5).
Badania kliniczne
Obecnie prowadzone badania dotyczą ustalenia przydatności w leczeniu uzupełniającym leków, które wykazały się dużą skutecznością u chorych na uogólnionego raka. Do tych leków należą paklitaksel, docetaksel, inhibitory aromatazy, anastrozol, letrozol i examestan. Zupełnie nowym kierunkiem badań jest ocena leków mających bezpośredni wpływ na komórkowe czynniki wzrostu. Pierwszym lekiem z tej grupy, który wkrótce będzie badany w leczeniu uzupełniającym, jest trastuzumab. Lek ten jest przeciwciałem monoklonalnym, hamującym ekspresje receptora HER-2.
Innym kierunkiem badań jest poszukiwanie czynników predykcyjnych, czyli takich, które mają wpływ na wynik leczenia. Obecnie jedynymi czynnikami predykcyjnymi o potwierdzonej wartości jest zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka. Prawdopodobnie znaczenie predykcyjne ma ekspresja receptorów dla komórkowych czynników wzrostu, w tym dla receptora HER-2. Zaburzenia ekspresji genów regulujących apoptozę p53, bcl-2 i bax mogą również mieć znaczenie predykcyjne (17).
Dla potwierdzenia wartości nowych metod leczenia i oceny przydatności czynników predykcyjnych konieczne jest przeprowadzenie dużych, randomizowanych badań klinicznych o długim okresie obserwacji.
Leczenie chorych na uogólnionego raka piersi
Uogólniony rak piersi jest chorobą nieuleczalną. Mediana przeżycia od rozpoznania przerzutów wynosi 2 lata. Jedynie nieliczne chore żyją ponad 5 lat od wystąpienia rozsiewu nowotworu. Podstawowym celem leczenia jest więc łagodzenie dolegliwości powodowanych przez przerzuty, poprawa jakości życia i wydłużanie czasu przeżycia. W leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi stosowana jest chemioterapia, hormonoterapia. Lekiem z zupełnie nowej grupy, który stosowany jest w leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi, jest trastuzumab. Lek ten jest przeciwciałem monoklonalnym, blokującym aktywność receptora HER-2. W przypadku występowania dolegliwości spowodowanych ograniczonymi, zlokalizowanymi zmianami stosowana jest radioterapia lub chirurgia (4, 18).
Leczenie chemiczne chorych na uogólnionego raka piersi
Leczenie cytostatykami, jako metoda z wyboru jest wskazane u chorych z ujemnymi receptorami dla estrogenów i progestagenów. Zalecane jest u chorych z przerzutami do narządów miąższowych i z dużą dynamiką choroby. Chemioterapia stosowana jest również w przypadku progresji w trakcie leczenia hormonalnego. Jednym z najczęściej stosowanych cytostatyków w leczeniu chorych na raka piersi jest doksorubicyna. Wostatnich latach do praktyki klinicznej włączono nowe leki o dużej aktywności. Należą do nich docetaksel, paklitaksel, winorelbina i kapecytabina (4, 18).
Antracykliny
Do początku lat dziewięćdziesiątych lekami cytostatycznymi o największej aktywności u chorych na raka piersi były antracykliny. Zastosowanie programów zawierających leki z tej grupy umożliwia uzyskanie remisji u 60-85% leczonych i o medianie czasu trwania odpowiedzi wynoszącej 12 miesięcy. Istotną toksycznością ograniczającą stosowanie antracyklin jest kardiotoksyczność. W celu poprawy indeksu terapeutycznego doksorubicyny, wprowadzono do praktyki klinicznej liposomalną postać tego leku. Liposomalna doksorubicyna charakteryzuje się większym powinowactwem do guza nowotworowego niż tkanek zdrowych. Po zastosowaniu caelyxu, czyli liposomalnej doksorubicyny, uzyskano remisje u 31% chorych uprzednio nie leczonych antracyklinami. Kardiotoksyczność tego leku jest mniejsza niż doksorubicyny. Obecnie prowadzone są randomizowane badania porównujące toksyczność i skuteczność doksorubicyny i caelyxu (19).
Docetaksel
W badaniach drugiej fazy wykazano, że zastosowanie tego leku w monoterapii umożliwia uzyskanie remisji u 60% uprzednio nie leczonych chorych (20). Docetaksel wykazuje również aktywność u chorych uprzednio leczonych antracyklinami. U chorych z tej grupy remisje można uzyskać w około 40% przypadków (21). Przy zastosowaniu docetakselu w cotygodniowym rytmie można uzyskać remisje u około 50% uprzednio leczonych chorych. Przy podawaniu leku w tym rytmie rzadziej występuje neutropenia niż przy stosowaniu leczenia co 21 dni (22).
W randomizowanym badaniu III fazy wykazano, że monoterapia z zastosowaniem docetekselu u chorych uprzednio leczonych doksorubicyną umożliwia uzyskanie dłuższego czasu przeżycia całkowitego niż po zastosowaniu programu złożonego z mitomycyny C i winblastyny (23). Wykazano większą aktywność monoterapii docetakselem w porównaniu do monoterapii doksorubicyną (24).
Programy złożone z docetakselu i doksorubicyny wykazują się dużą skutecznością. Odsetek remisji uzyskiwany po podaniu tego leczenia wynosi 70-80%. Najczęstszym objawem niepożądanym, występującym u chorych leczonych tymi programami, jest neutropenia. Gorączka neutropeniczna występuje rzadko, u kilku procent leczonych. Nie zaobserwowano objawów kardiotoksycznych (25).
W randomizowanym badaniu klinicznym porównano toksyczność i skuteczność dwulekowego programu złożonego z docetakselu w dawce 75 mg/m i doksorubicyny w dawce 50 mg/m (AT) z programem AC (doksorubicyna 60 mg/m i cyklofosfamid 600 mg/m). W obu programach leczenie powtarzano co 3 tygodnie. Do badania włączono 429 kobiet chorych na uogólnionego raka piersi, które uprzednio nie były leczone cytostatykami. Program AT pozwolił na uzyskanie remisji u 60% leczonych, a program AC u 47% (p = 0,012). Czas do progresji był w sposób statystycznie istotny dłuższy (p = 0,0386) w grupie chorych leczonych programem AT niż AC (37,1 tygodni i 31 tygodni). Częstość występowania neutropenii w stopniu 3 lub 4 nie różniła się w sposób istotny pomiędzy obiema grupami. W grupie chorych leczonych programem AT w sposób istotny statystycznie częściej występowała gorączka neutropenicza (AT - 33%, AC - 10%, p = 0,001). Toksyczności niehematologiczne w obu grupach występowały rzadko. Wśród chorych leczonych programem AT nie stwierdzono dodatkowego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności. Mediana czasu obserwacji chorych leczonych w tym badaniu wynosiła średnio 35 miesięcy. Ze względu na niewielką liczbę zgonów nie oceniono czasu przeżycia całkowitego (26).
Paklitaksel
Paklitaksel umożliwia uzyskanie remisji u około 60% chorych na raka piersi, którzy uprzednio nie byli leczeni cytostatykami (27). Lek ten wykazuje dużą aktywność w przypadku chorych uprzednio leczonych antracyklinami. W tej grupie chorych można uzyskać remisję u 20-40% leczonych (28). W badaniach randomizowanych oceniano różne dawki leku 135 mg/m, 175 mg/m i 250 mg/m podawanych w trzygodzinnym wlewie kroplowym w rytmie co 21 dni. W badaniach tych nie wykazano różnic w odsetku uzyskiwanych remisji i czasu przeżycia. W przypadku zastosowania leku w ciągłym wlewie trwającym 24 lub 96 godzin w porównaniu do leczenia trzygodzinnego zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi, ale czas przeżycia nie różnił się pomiędzy poszczególnymi grupami. Przy stosowaniu leku w monoterapii najczęściej stosowanym schematem jest podawanie 175 mg/m w trzygodzinnym wlewie co 21 dni (29).
Paklitaksel może być podawany w rytmie co 7 dni. Wgrupie 30 chorych otrzymujących paklitaksel co 7 dni w dawce 100 mg/m uzyskano remisję w 53% o medianie czasu trwania 7,5 miesiąca. Wszyscy chorzy leczeni w ramach tego badania otrzymywali uprzednio antracykliny. Tolerancja leczenia w rytmie tygodniowym była dobra. Nie wystąpiły poważne toksyczności hematologiczna, neuropatia w 3 stopniu nasilenia wystąpiła u 24% chorych (30).
Wykonano wiele badań klinicznych w których oceniono aktywność programów wielolekowej chemioterapii w skład których wchodził paklitaksel.
Dużą aktywność przeciwnowotworową wykazują programy złożone z paklitakselu i doksorubicyny. Ze względu na ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności zaleca się podawanie doksorubicyny przed paklitakselem oraz nieprzekraczanie łącznej dawki doksorubicyny ponad 360mg/m (29). W randomizowanym badaniu klinicznym porównano toksyczność i skuteczność programu FAC (5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid) z programem złożonym z paklitakselu w dawce 220 mg/m w ciągu 3 godzin i doksorubicyny w dawce 50 mg/m. W obu ramionach leczenie powtarzano co 3 tygodnie. Do badania włączono 267 chore uprzednio nie leczone chemicznie z powodu uogólnionego raka piersi, chore te nie otrzymywały antracyklin i taksoidów w leczeniu uzupełniającym. W grupie otrzymującej program zawierający paklitaksel uzyskano 68% odpowiedzi terapeutycznych, a w grupie leczonej programem FAC 55%. Wyniki te różniły się od siebie w sposób statystycznie istotny (p=0,032). Mediana czasu do progresji u chorych leczonych programem FAC wynosiła 6,2 miesiąca, a u chorych otrzymujących program z paklitakselem 8,3 miesiąca (p=0,034). Nie obserwowano zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności u chorych leczonych programem zawierającym paklitaksel i doksorubicynę (31).
Winorelbina
Winorelbina umożliwia uzyskanie odpowiedzi klinicznej u 30% leczonych. W przypadku chorych uprzednio, wielokrotnie leczonych cytostatykami podanie winorelbiny umożliwia uzyskanie remisji u 25%. Winorelbina wykazuje aktywność u chorych uprzednio leczonych antracyklinami i taksoidami. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi tego leku są mielosupresja i neuropatia (32).
Oceniano aktywność wielolekowych programów w skład których wchodziła winorelbina. Zastosowanie jako leczenie pierwszego rzutu dwulekowego programu złożonego z winorebiny w dawce 25 mg/m podawanej 1 i 8 dnia oraz z doksorubicyny w dawce 50 mg/m 1 dnia w rytmie co 21 dni umożliwiło uzyskanie remisji u 74% chorych, a mediana czasu przeżycia wynosiła 27,5 miesięcy (33). W praktyce klinicznej stosowane jest również leczenie polegające na podawaniu winorelbiny w dawce 25 mg/m 1 i 6 dnia w skojarzeniu z ciągłym wlewem 5-fluorouracylu prowadzonym od 1 do 5 dnia w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 700 mg/m dziennie, kursy leczenia powtarzane są co 21 dni. Wśród uprzednio leczonych chemicznie chorych po zastosowaniu tego programu uzyskano obiektywną odpowiedź w 50% (34).
Kapecytabina
Kapecytabina jest doustną pochodną fuoropirydyminową, która jest metabolizowana do aktywnego leku 5-fluorouracylu. Kapecytabina wykazuje aktywność u chorych uprzednio leczonych antracyklinami i taksoidami. Lek jest dobrze tolerowany. Kapecytabinę stosuje się w dawce 2500 g/m dziennie przez 14 dni, kursy leczenia powtarzane są co 21 dni. W grupie 162 chorych uprzednio leczonych chemicznie uzyskano po podaniu tego leczenia remisję u 20%, a stabilizację u 40% leczonych. Wszystkie chore z tej grupy otrzymywały przedtem programy zawierające paklitaksel, 91% antracykliny, a u 82% stosowano 5-fluorouracyl. Po zastosowaniu kapecytabiny nie obserwowano alopecji, a objawy mielosuresji były nieznaczne. Najczęstszymi objawami niepożądanymi były biegunka oraz zespół stóp i dłoni. W3stopniu nasilenia objawy te stwierdzono u 10% leczonych (35). W grupie chorych mających ponad 55 lat porównano skuteczność chemioterapii pierwszego rzutu kapecytabiną z programem CMF. Odsetek remisji w grupie otrzymującej kapecytabinę wynosił 25%, a w grupie leczonej CMF 16% (36).
Trastuzumab
U około 25% chorych na raka piersi stwierdza się nadmierną ekspresję receptora HER-2 (49). Trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym, który wiążę się z tym receptorem. U chorych u których stwierdzono nadmierną ekspresję receptora HER-2, i które były uprzednio leczone chemicznie, podanie trastumuzabu umożliwia uzyskanie remisji w około 20% leczonych (50). Wprospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym chorzy losowo dobierani byli do leczenia chemioterapią (program AC lub paklitaksel) lub otrzymywali taką samą chemioterapię łącznie z trastumuzabem. Przeżycie całkowite wśród chorych leczonych chemicznie i trastumabem wynosiło 25,4 miesiąca, a wśród leczonych jedynie chemicznie 20,9 miesiąca. Różnica ta jest statystycznie znamienna. Zastosowanie trastuzumabu w skojarzeniu z doksorubicyną związane było ze znamiennym wzrostem poważnych powikłań kardiologicznych (51). Obecnie prowadzone są badania kliniczne zmierzające do oceny skuteczności trastuzumabu u chorych z nadmierną ekspresją receptora HER-2 w skojarzeniu z taksanami i innymi lekami cytostatycznymi.
Piśmiennictwo
1. Pisani P. et al.: Estimates of the world-wide mortality from eighteen major cancers in 1985. Implications from prevention and projections of future burden. Int J. Cancer, 1993, 55:891-903. 2. Early Breast Cancer Trialialist's Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 1998, 352:930-942. 3.Early Breast Cancer Trialialist's Colloborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 1998, 351:1451-1467. 4. Hortobagyi G.N., Piccart M.J.: Current management of advanced breast cancer. Semin. Oncol. 23 (supp.11), 1996, 1-5. 5.Goldhirsch A. et al.: Meeting higlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J. Natl. Cancer. Inst., 1998, 90:1601-1608. 6. Early Breast Cancer Triaialit's Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet, 1996, 348:1189-96. 7. Bonadonna G. et al.: Adjuvant cyclophophamide, methotrexate and fluorouracil in node positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N. Eng. J. Med., 1995, 332:901-906. 8. Misset J.L. et al.: Adjuvant treatment of node positive breast cancer with cyclophpsphamide, doxorubicin fluorouracil and vincristine versus cyclophpsphamide, methotrexate, and fluorouracil: final report after a 16 year median follow-up duration. J. Clin. Oncol., 1996, 14:1136-1145. 9. Levine M.N. et al.: Randomised trial of intensive cyclophpsphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node positive breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trialist Group. J. Clin. Oncol., 1998, 16:2651-2658. 10. Fisher B. et al.: Two month of doxorubicin-cyclophamiphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 month of cyclophosphamide, metotrexate, and fluorouracil in possitive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Breast and Bowel Project B-15. J. Clin. Oncol.,1990, 8:1483-1496. 11. Wood W.C. et al.: Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II node positive, breast carcinoma. N. Eng. J. Med., 1994, 330:1253-1259. 12. Bonadonna G. et al.: Sequetial or alternating doxorubicin and CMF in breast cancer with more than three positive nodes: Ten-year results JAMA, 1995, 273:542-547. 13. Henderson I.C. et al.: Improved disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) from addition of sequetial paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node-positive primary breast cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1998, 17:101. 14. Ueno N.T. et al.: Combined-modality treatment of inflamatory breast carcinoma: twenty years of experience at M.D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1994, 40 (4):321-329. 15. Bonadonna G., Valagussa P.: Primary chemotherapy in operable breast cancer. Semin. Oncol., 1996, 23:464-474. 16. Fisher B. et al.: Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer. Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol., 1997, 15:2483-93. 17. Pieńkowski T.: Czynniki predykcyjne u chorych na raka sutka. Nowotwory, 2000, 50:165-170. 18. Honing S.F.: Hormonal therapy and chemotherapy, str. 669-734. In: Disease of the Breast pod redakcją Harris J.R., Morrow M., Lippan M.E. Wyd.: Lippincott-Raven Publishers Filadelfia, 1996. 19. Ranson M.R. et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabized liposomal doxorubicin: Results of a multicenter phase II trial. J. Clin. Oncol., 1997, 15:3185-3191. 20. Trudeau M.E.: Phase I-II studies of docetaxel as single agent in the treatment of metastatic breast cancer. Semin. Oncol., 1999, 26:21-26. 21. Ravdin P.M.: The international experience with docetaxel in the treatment of breast cancer. Oncology, 1997, 11:38-42. 22. Burstein H.J. et al.: Weekly docetaxel (Taxotere) for metastacic breast cancer: A phase II trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1999, 18:127a. 23. Nabcholtz J.M. et al.: Prospective randomized trial of docetaxel vs mitomycin C plus vinblastin in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracyclin-containig chemotherapy. J. Clin. Oncol., 1999, 17:1413-1424. 24. Chan S. et al.: Prospective randomised trial of docetaxel vs doxorubicin in patients with metastacic bresat cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17:2341-2354. 25. Nabcholtz J.M. et al.: Docetaxel and antracycline polychemotherapy in the treatment of advanced breast cancer. Semin. Oncol., 1999, 26:47-52. 26. Nabcholtz J.M. et al.: A phase III trial compoaring, doxorubicin (A) and docetaxel (T) (AT) to doxorubicin and cycliphasphamide (AC) as first line chemotherapy for MBC. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1999, 18:485. 27. Holmes F.A. et al.: Phase II trial of Taxol an active drug in the treastment of metastatic breast cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1991, 83:1797-1805. 28. Abrams J.S. et al.: Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer a National Cancer Institute treatment referal center trial. J. Clin. Oncol., 1995, 13:2056-2065. 29. Miller K.D. et al.: Taxanes in the treatment of breast cancer. A prodigy comes of age. Cancer Ivevest, 1998, 17:121-136. 30. Seidman A.D. et al.: Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1998, 16:3353-3361. 31. Płużańska A. et al.: Phase III multicenter trial comparing Taxol/doxorubicin (AT) vs 5-fluorouracil/doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) as first line treatment for patients with metastatic breast cancer Brest cancer reseach and treatment 57, 21, 1999. 32. Livingston R.B. et al.: Dose-intensive vinorelbine with concurent granulocyte colony-stimulating factor support in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1997, 15:1395-1400. 33. Spielman M. et al.: Phase II trial of vinorelbin/doxorubicin as first line therapy of advanced breast cancer. J. Clin. Oncol., 1994, 12:1764-1770. 34. Pieńkowski T. et al.: Vinorelbine and five-days continous infusion of 5-fluorouracil in preatreated breast cancer patients breast cancer research and treatment. 1999, 57:338. 35. Blum J.L. et al.: Multicer phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17:485-493. 36. O'Shaughnessy J. et al.: A randomized phase II study of Xeloda (capecytabine) vs CMF as first line chemotherapy of breast cancer in women aged >= 55 years. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1998, 17:398. 37. Osborne C.K.: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N. Eng. J. Med., 1998, 339:1609-1618. 38.Hayes D.F. et al.: Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifen in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1995, 13:2556-2566. 39. Cummings S.R. et al.: The effects of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: Results from the MORE randomised trial: Multiple outcomes of raloxifen evaluation. JAMA, 1999, 281:2189-2197. 40. Howell A. et al.: Response to a specific antiestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet, 1995, 345:29-30. 41. Jonat W. et al.: A randomized study to compare the effect of the luteizing hormone-relaleasing hormone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre and perimenopausal patients with advanced breast cancer. Eur. J. Cancer, 1995, 31A:137-142. 42. Buzdar A.U. et al.: Aromatase inhibitors in metastatic breast cancer. Semin. Oncol., 1996, 23:28-32. 43. Buzdar A.U. et al.: Anastrosole vs megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: Results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trial: Arimidex Study Group. Cancer, 1998, 83:1142-1152. 44. Dombernowsky P. et al.: Letrosole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: Double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J. Clin. Oncol., 1998, 16:453-461. 45. Kaufman M. et al.: Survival advantage of examestan (Aromasin) over megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast cancer refractory to tamoxifen: Results of a phase II randomized double blind study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1999, 18:109. 46. Mouridsen H. et al.: Letrozole (Femara) versus tamoxifen: Preliminary data of a first-line clinical trial in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer. Eur. J. Cancer, 2000, 36 (5) 220:11-12. 47. Robertson J. et al.: Anastrozole (Arimidex) versust amoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer (ABC) in post menopausal (PM) women - prospective combined analysis from two international trial. Eur. J. Cancer, 2000, 36 (5):219. 48. Paridaens R. et al.: Examestane (Aromasin) is active and well tolerated as first-line hormanal therapy of metastatic breast cancer patients: Results of a randomized phase II trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2000, 19:316. 49. Pegram M.D. et al.: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast therapy. Breast cancer research and treatment. 1998, 52:65-77. 50. Cobleigh M.A. et al.: Efficacy and safety of Herceptin (humanized anti HER2 antibody) as single agent in 222 women with HER2 overexpression who relapsed followig chemotherapy for metastatic breast cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1998, 17:337. 51. Norton L. et al.: Overvall survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (CRx) plus the humanized anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin (H) in HER2- overexpression (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1999, 18:483.
Nowa Medycyna - zeszyt 119 (6/2002)
Informacja o czasopiśmie Nowa Medycyna
Copyright © Borgis Sp. z o.o. 2003