Przydatność

antybiotykoterapii w

kontrolowaniu astmy

oskrzelowej

Usefulness of antibiotics in the

treatment of bronchial asthma

Prof.

Andrzej Dziedziczko

Katedra i Klinika Alergologii i Chorób

Wewnętrznych AM w Bydgoszczy

GINA -

Światowa strategia

rozpoznawania i prewencji astmy

(Raport NHLBI/WHO

2002

)

przydatności antybiotykoterapii w

astmie

 W astmie „antybiotyków nie stosuje

się rutynowo chyba, że występują
przedmiotowe objawy zapalenia płuc
z gorączką i chory odksztusza ropną
plwocinę, co może świadczyć o
zakażeniu bakteryjnym, zwłaszcza
przy

podejrzeniu

bakteryjnego

zapalenia zatok przynosowych” (MP,
6/2002/str. 154/5).

GINA (2002)

– o

antybiotykoterapi

w astmie



“Zarówno

ostre,

jak

przewlekłe

zapalenie zatok przynosowych może
spowodować zaostrzenie astmy”, wtedy
„stosowanie antybiotyków...wiąże się z
krótko-,

lub

średnioterminową

poprawą ... objawów”,



„Szansa, że leczenie będzie skuteczne,
jest większa, gdy antybiotyki stosuje się,
co najmniej przez 10 dni” (MP, 6/2002
str. 159)(1).

Antybiotyki w leczeniu astmy

w różnych krajach



Lekarze

Holandii

przepisywali

więcej

doustnych steroidów a mniej antybiotyków niż

lekarze z Norwegii i Szwecji, podczas gdy

lekarze w Niemczech i Słowacji przepisywali

najmniej doustnych steroidów a najwięcej

antybiotyków.



W porównaniu do „złotego standardu” (przyjęte

zalecenia) zapisywano 25-56% mniej doustnych

steroidów, a 21-45% więcej antybiotyków.



W różnych krajach stosowane leczenie zależało

od osobistej skłonności lekarzy do zapisywania

określonych leków i od klinicznych cech

pacjenta.



Te spostrzeżenia mogą być wykorzystane w

przygotowaniu programów edukacyjnych w celu

poprawy podejścia do praktykowanego leczenia

astmy (Wahlstrom R. i wsp. 2002; 5).

Antybiotyki w leczeniu astmy

w różnych krajach



Lekarze

krajów

europejskich

akceptowali zalecenia terapeutyczne
dotyczące astmy, ale odsetek pacjentów
leczonych rzekomo według tych zaleceń
tego nie potwierdzał.



Lekarze niemieccy i słowaccy wydawali
się przywiązywać mniejsze znaczenie do
cech zapalenia w astmie niż lekarze z 3
innych krajów europejskich (6; Lagerlov
P. i wsp., 2000)

Antybiotyki w leczeniu astmy

w różnych krajach



W Nowej Zelandii, mimo znanych
zaleceń leczenia astmy, pomijających na
ogół przepisywanie antybiotyków, prawie
w 25% porad astmatycznych zapisywano
antybiotyki.



To sugeruje, że ogólnie praktykujący
lekarze mają skłonność do przeceniania
ryzyka infekcji bakteryjnej u chorych na
astmę (7, Kljakovic,-M; Mahadevan,-G.,
1998).

Antybiotyki w leczeniu astmy

w różnych krajach



W praktyce ogólnej, napady astmy

często kojarzy się z infekcjami dróg

oddechowych.



W Wielkiej Brytanii, poza steroidami,

66% lekarzy ogólnych przepisywało

antybiotyki osobom dorosłym, a 58%

lekarzy przepisywało je dzieciom.



Przepisywanie

antybiotyków

było

powszechną praktyką wśród lekarzy

POZ

ostrych

napadach

astmy

związanych

infekcją

dróg

oddechowych (8, .Jones,-K; Gruffydd-

Jones,-K.: 1996).

rzegląd publikacji



Antybiotyki rzadko przynoszą korzyść w
zaostrzeniach astmy oskrzelowej,



Lekarze powinni wyjaśniać pacjentom,
że

antybiotyki

powodują

liczne

powikłania

nie

przyspieszają

ustąpienia objawów,



Większość pacjentów zaakceptowałoby
takie

podejście

leczenia

odpowiednim

wyjaśnieniu

(9,

Hirschmann,-J-V: 2002).

rzegląd publikacji



Antybiotyki

są

często

przepisywane

pacjentom przyjętym do szpitala z

objawami

zaostrzeń

astmy,

często

wywołanych przez infekcje wirusowe.



Z elektronicznych baz danych (MEDLINE,

EMBASE i CINAHL) wynika, że rola

antybiotyków w leczeniu zaostrzeń astmy

jest trudna do oszacowania.



Zalecanie antybiotyku w zaostrzeniu

astmy wymaga dalszych badań nadużej

liczbie pacjentów (10, Graham,-V. I wsp.,

2001) .

zans

dla antybiotyków w

leczeniu astmy



Główne problemy zdrowia publicznego –

wzrastająca

zachorowalność

astmę,

oporność ludzkich patogenów wobec środków

przeciwbakteryjnych.



W kohorcie pacjentów astmatycznych (badanie

retrospektywne)

antybiotyki

leczenie

przeciwastmatyczne

przepisywane

przez

lekarzy POZ u dzieci i dorosłych wykazywały

dodatnią korelację liniową.



Należy zdefiniować właściwą rolę antybiotyków

w leczeniu astmy (11, Glauber,-J-H. I wsp.

2001).

O szansę dla antybiotyków w

leczeniu astmy



Oehling A-K:

 podkreśla znaczenie czynnika bakteryjnego

w etiopatogenezie astmy oskrzelowej,

 ubolewa, że międzynarodowy konsensus

leczenie astmy ten aspekt choroby pomija,

 na początku 21 wieku zwrócono uwagę na

znaczenie

infekcji

bakteryjnej

wyzwalaniu skurczu oskrzeli,

 antygeny bakteryjne mogą potęgować

działanie alergenów wziewnych, zwiększać

liczbę

śródnabłonkowych

komórek

dendrytycznych w błonie śluzowej oskrzeli

inhalacji

lipopolisacharydów

bakteryjnych

O szansę dla antybiotyków w

leczeniu astmy



Bakteryjne infekcje oddechowe mogą

bezpośrednio

modulować

selekcję

odpowiedzi immunologicznej Th1 i Th2

pod wpływem alergenów wziewnych.



Główna odpowiedzialność za reakcję

zapalną

bronchospastyczną

etiopatogenezie

astmy

ponoszą

antygeny bakteryjne.



Wymagane jest konsekwentne leczenie

infekcji przy pomocy antybiotyków o

szerokim spektrum (12, Oehling,-A-K:

1999),

także

immunoterapii

bakteryjnej (13, Oehling,-A.: 1997).

GINA (2002)



Wspomina o możliwości stosowania

leków immunosupresyjnych i makrolidów

w ciężkiej astmie, w której występują

poważne skutki uboczne kortykoterapii.



takich

przypadkach

celu

zmniejszenia doustnej dawki GKS, można

stosować m. in. troleandomycynę.



Niektóre makrolidy stosowane łącznie z

metyloprednizolonem pozwalają nieco

zmniejszyć

jego

dawkę

hamując

metabolizm (MP, 6/2002 str. 120).

Antybiotyki makrolidowe w

leczeniu astmy – podstawy

teoretyczne



Doniesienia ostatnich lat podkreślają rolę
przewlekłej infekcji Chlamydia pneumoniae i
Mycoplasma pneumoniae (śródkomórkowe
patogeny) w mechanizmie zapalenia.



W leczeniu zapalenia spowodowanego przez te
patogeny, skuteczne okazały się antybiotyki
zaliczane do makrolidów (14, Kraft,-M. i wsp.:
2002).



Makrolidy

wykazują

aktywność

antybakteryjną i przeciwzapalną - u pacjenta
astmatycznego mogłyby prowadzić do redukcji
zapalenia, poprawy objawów i poprawy funkcji
płuc (15, Cazzola,-M. i wsp. 2000).

Makrolidy w leczeniu

astmy



Od kilku lat prowadzone są badania nad

skutecznością makrolidów w leczeniu

chorych na astmę - prac prezentujących

wiarygodne wyniki jest niewiele



W próbach klinicznych (randomizacja,

placebo) u dzieci i dorosłych chorych

na astmę, tylko nieliczne wyniki

leczenia makrolidami (>4 tyg), uznano

za potencjalnie możliwe

(przegląd

piśmiennictwa:

Richeldi

wsp.

Cochrane-Database-Syst-Rev. 2002; (1):

D002997)

Makrolidy w leczeniu astmy



Badania nie obejmowały oceny skuteczności

roksytrocyny i klarytromycyny (makrolidy),

oszczędzających doustne kortykosteroidy

(KS).



Wnioski z przeglądu piśmiennictwa ani nie

podtrzymały, ani nie obalały poglądu o

celowości stosowania tych antybiotyków u

chorych na przewlekłą astmę.



Uznano za celowe: wyjaśnić potencjalną rolę

makrolidów u astmatyków legitymujących

się

dowodem

przewlekłej

infekcji

bakteryjnej (16, Richeldi i wsp. 2002).

Makrolidy w leczeniu astmy

(1996-2003)



W astmie oskrzelowej erytromycyna i jej
pochodne, poza działaniem antybakteryjnym
wykazują działanie przeciwzapalne,



Działanie przeciwzapalne tych makrolidów
stało się przedmiotem intensywnych badań.



Wyniki tych badań mogą ułatwić zrozumienie
fizjologicznych, komórkowych i molekularnych
mechanizmów odpowiedzi zapalnej,
hamowanych lub tłumionych przez te związki
(17, Hoyt,-J-C; Robbins,-R-A: 2001).

Makrolidy w leczeniu astmy

(1996-2003)



W szeregu badań wykazano, że makrolidy

wpływają na różne zjawiska procesu

zapalnego

takie,

jak

migracja

neutrofilów,

wybuch

oksydacyjny

fagocytów

produkcja

cytokin

przeciwzapalnych.



Makrolidy hamują zapalenie eozynofilowe

i mogą być użyteczne w leczeniu astmy

steroidozależnej

(18,

Zalewska-

Kaszubska,-J; Górska,-D: 2001).

Makrolidy - o

szczędzanie



Antybiotyki

makrolidowe

już

wcześniej

wykorzystywano

jako

czynniki oszczędzające KS u chorych

na ciężką steroidozależną astmę.



Skuteczność makrolidów i skłonność

potencjalizacji

zdarzeń

niepożądanych KS, przypisywano

częściowo

ich

zdolności

opóźniania klirensu KS

roleandomycyna -makrolid

oszczędzający steroidy



U dzieci ze sterydozależną astmą (n=18,

podwójnie ślepa próba), leczonych

troleandomycyną i metylprednizolonem

lub prednizonem przez 12 tygodni,

troleadomycyna znamiennie redukowała

dawkę metylpredizolonu, ale nie

redukowała dawki prednizonu (Chung KF,

O’Byrne PM: 2003; 2)



Troleandomycyna hamuje klirens

metylprednizolonu i zwiększa jego

aktywność, ale nie wpływa na klirens

prednizonu (3, Kamada AK. i wsp. 1993).

roleandomycyna

-makrolid - oszczędzający

steroidy



Troleandomycyna

nieznamiennie

redukowała

dzienną

dawkę

metylprednizolonu

(przedłużała

jego

aktywność), w porównaniu z placebo, ale nie
redukowała działań ubocznych KS (Nelson
HS. i wsp. 1993, 4).



Według autorów tej pracy, trolenadomycyna
nie powinna być uważana za czynnik
oszczędzający KS w leczeniu astmy.

Klarytromycyna +

metylprednizolon – ryzyko

łącznego podawania



Leczenie klarytromycyną (500 mg 2xdz),

prowadziło do 65% redukcji klirensu i

wzrostu stężenia metylprednizolonu, ale

nie miało wpływu na klirens i stężenie

prednizonu w osoczu.



Pośrednim celem tego badania było

uświadomienie

klinicystom

potencjalnych interakcji i ryzyka zdarzeń

niepożądanych pod wpływem łącznego

stosowania

klarytromycyny

metylprednizolonu (19, Fost,-D-A. i wsp.,

1999).

Klarytromycyna zwiększa

wrażliwość limfocytów na

supresję przez



U chorych z dobrze kontrolowaną

łagodną

umiarkowaną

astmą

klarytromycyna (2xdz 500mg 10 dni)

nie powodowała znamiennej supresji

aktywacji limfocytów T, ale znamiennie

zwiększała wrażliwość limfocytów na

supresję

deksametazonem

zależności od dawki nawet 6-krotnie).

Klarytromycyna działa

synergistycznie z

deksametazonem



W ciągu 10-dni klarytromycyna

zwiększała wrażliwość limfocytów

deksametazon,

który

zmniejszonym stężeniu powodował

50%

redukcję

proliferacji

limfocytów.



Klarytromycyna

działa

synergistycznie z deksametazonem

w hamowaniu aktywacji limfocytów

(20, Spahn,-J-D i wsp.: 2001).

Klarytromycyna zmniejsza

zapotrzebowanie na

prednizon



U starszych chorych na astmę

sterydozależną po leczeniu

klarytromycyną (500mg 2xdz)

poprawiła się funkcja płuc i jakość

życia, a niektórzy chorzy przerwali

leczenie prednizonem.



U starszych chorych na astmę

sterydozależną klarytromycyna może

zmniejszać zapotrzebowanie na

prednizon (21, Garey,-K-W i wsp.:

2000).

Wpływ przeciwzapalny

makrolidów



Traktowanie neutrofilów in vitro
azytromycyną, klarytromycyną,
erytromycyną i roksytromycyną, hamowało
prooksydacyjną aktywność stymulowanych
ludzkich neutrofilów.



Antyoksydacyjne reakcje roksytromycyny z
aktywowanymi neutrofilami były
neutralizowane w obecności niskich,
nietoksycznych stężeń prooksydacyjnych,
prozapalnych bioaktywnych fosfolipidów,
lysophosphatidylcholiny (LPC), czynnika
aktywującego pytki (PAF) i lyso-PAF (LPAF).

Wpływ przeciwzapalny

makrolidów



Makrolidy antagonizowały wpływy
LPC, PAF i LPAF niszczące błonę,



Interakcje makrolidów z
neutrofilami, stabilizujące błonę,
mogą przeciwdziałać prozapalnej i
prooksydacyjnej aktywności szeregu
bioaktywnych lipidów
uczestniczących w patogenezie astmy
(22, Anderson,-R i wsp.: 1996).

Wpływ przeciwzapalny

makrolidów



PAF, lyso-PAF i lizofosfatydylcholina (LPC)

powodowały in vitro zwolnienia częstości

uderzeń migawek i uszkodzenia nabłonka,

które nie występowały w obecności

roksytromycyny, klarytromycyny i

azytromycyny oraz enzymów

antyoksydacyjnych katalazy i dysmutazy

ponadtlekowej (SOD), niezależnie od

leukocytów wielojądrzastych (PMNL).



W zapaleniu dróg oddechowych,

powodowanym przez uczulone fagocyty,

makrolidy mogą chronić nabłonek

migawkowy przed uszkodzeniem

oksydacyjnym (23, Feldman,-C.: 1997).

Wpływ przeciwzapalny

makrolidów

wyraża się hamowaniem

produkcji cytokin



Erytromycyna

klarytromycyna

(14-

członowe makrolidy), wykazywały zależny
od

stężenia

wpływ

supresyjny

uwalnianie IL8, silnej chemokiny dla
komórek zapalnych, uwalnianej przez
eozynofile.



14-członowe

makrolidy

hamując

uwalnianie IL-8 przez eozynofile mogą
zapobiegać rekrutacji tych komórek do
dróg oddechowych (24, Kohyama,-T i wsp.;
1999).

Wpływ przeciwzapalny

makrolidów

wyraża się hamowaniem

ekspresji genu IL-8



Klarytromycyna hamowała ekspresję genu

IL-8 ludzkich komórek nabłonkowych

oskrzeli linii BET-1A, indukowaną TNF-

alpha, zależnie od dawki i czasu.



Klarytromycyna hamowała transkrypcję

genu IL-8, głównie za pośrednictwem

miejsca wiążącego AP-1 w ludzkich

komórkach nabłonkowych oskrzeli.



Nowy

mechanizm

przeciwzapalnego

działania makrolidów, wskazuje kierunek,

w którym należy podążać w poszukiwaniu

nowych leków w leczeniu zapalenia dróg

oddechowych (25, Abe,-S. i wsp.: 2000).

Makrolidy hamują endotelinę

ET-1



Erytromycyna i klarytromycyna jednakowo

hamowały

poziomy

nośnika

kwasu

rybonukleinowego

(mRNA)

ET-1,

uwalnianie

ET-1

stężeniach

terapeutycznych

nietoksycznych,

ekspresję ET-1 w komórkach nabłonka

oskrzelowego

chorych

przewlekłą,

stabilną astmę.



Ekspresję

ET-1

hamował

również

deksametazon, ale teofilina, salbutamol i

FK506 nie wpływały na produkcję ET-1.



Ten mechanizm działania makrolidów może

mieć związek z ich kliniczną skutecznością

w astmie (26, Takizawa,-H. i wsp.: 1998).

Wpływ makrolidów na

reaktywność oskrzeli



Wykazano korzystny wpływ
roksytromycyny, (półsyntetyczny
makrolid), na reakcję kaszlową po
wziewaniu kwasu octowego i na skurcz
oskrzeli wywołany pod wpływem
ultradźwiekowej nebulizacji wody
destylowanej u dzieci chorych na astmę.



Podawanie roksytromycyny (150 mg
1raz/dz doustnie przez 8 tyg) może mieć
korzystny wpływ na leczenie astmy
dziecięcej (27, Shimizu,-T i wsp.: 1997).

Wpływ makrolidów na

reaktywność oskrzeli



U chorych na łagodną i umiarkowaną

astmę, stabilną klinicznie, po 8 tyg

podawania klarytromycyny (200mg 2xdz,

randomizowana, podwójnie ślepa próba),

znamiennie zmniejszyły się dolegliwości,

stężenie eozynofilów we krwi i plwocinie

oraz ECP w plwocinie.



U wszystkich chorych wzrosły wartości

PC20 metacholiny.



Przeciwzapalny wpływ klarytromycyny na

oskrzela, związany ze zmniejszeniem

nacieku

eozynofilowego

jest

prawdopodobny (28, Amayasu-H i wsp.:

2000).

Wpływ makrolidów na

reaktywność oskrzeli



Po 8 tyg podawania azytromycyny chorym

na umiarkowaną astmę (250 mg p.o., 2

x/tydz

przez

tygodni)

wzrosła

znamiennie

średnia

wartość

PC20

histaminy, w porównaniu z wartością

wyjściową,



Wartości FEV1 i FEV1%n nie zmieniły się

istotnie.



Wynik tego badania może sugerować, że

u pacjentów z umiarkowaną astmą

azytromycyna zmniejsza nadreaktywność

oskrzeli (29, Ekici,-A; i wsp.: 2002).

Podsumowanie



Makrolidy

są

użyteczne

leczeniu astmy z powodu ich

antybakteryjnego działania.



Mechanizm

działania

makrolidów,

poprawiający

przebieg astmy i redukujący

reaktywność dróg oddechowych,

jest rozważany raczej z powodu

ich

aktywności

astmie

nieinfekcyjnej

Podsumowanie



Makrolidy

mogą

zwiększać

system

obronny gospodarza zwiększając syntezę

cytokin, ale wykazują również działanie

przeciwzapalne

pośrednictwem

cytokin przeciwzapalnych.



Dobroczynny wpływ makrolidów wyraża

się

oszczędzaniu,

zmniejszaniu

zapotrzebowania i redukcji klirensu KS.



Makrolidy mogą być użyteczne w

leczeniu

chorych

astmę

sterydozależną,

ponieważ

hamują

zapalenie eozynofilowe.

Podsumowanie



Korzystny wpływ makrolidów na
nadreaktywność oskrzeli można
kojarzyć

ich

działaniem

hamującym

produkcję

nadtlenków,

działaniem

hamującym

chemotaksję

neutrofilów wielojądrzastych i
mieszanych reakcji limfocytów.

Podsumowanie



Makrolidy przeciwdziałają, niszczącej

błonę śluzową oskrzeli, prozapalnej i

prooksydacyjnej aktywności szeregu

bioaktywnych lipidów włączonych w

patogenezę astmy, a ich interakcje z

neutrofilami stabilizują błonę śluzową.



Makrolidy mogą chronić nabłonek

migawkowy przed uszkodzeniem

oksydacyjnym powodowanym przez

uczulone fagocyty w zapaleniu dróg

oddechowych.

Podsumowanie



Makrolidy hamują uwalnianie i

ekspresję endoteliny-1 w komórkach

nabłonka oskrzelowego chorych na

przewlekłą, stabilną astmę.



Ten

mechanizm

działania

makrolidów może mieć związek z ich

kliniczną skutecznością w astmie.



14-członowe

makrolidy

hamują

transkrypcję genu i uwalnianie IL-8

przez eozynofile i w ludzkich

komórkach nabłonkowych oskrzeli, i

mogą

zapobiegać

rekrutacji

eozynofilów do dróg oddechowych.

Podsumowanie



Mimo tych sugestii, mechanizm

działania makrolidów w zespole

astmatycznym nie jest jasny i

wymaga dobrze zaplanowanych

badań klinicznych zdolnych

wyjaśnić skuteczność i

bezpieczeństwo

immunosupresyjne makrolidów

w leczeniu tej choroby

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Astma oskrzelowa
Astma oskrzelowa 4
Astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, niewydolność oddechowa
Praktyczne zasady antybiotykoterapii
Antybiotyki(1)
antybiotyki
astma i pochp
Antybiotyki strategia leczenia – interakcje, ciąża, podeszły wiek

więcej podobnych podstron

Antybiotyki a astma

Document Outline