PATOGENEZA
TOCZNIA RUMIENIOWATEGO
UKŁADOWEGO
ORAZ
POSTĘPY W TERAPII
N Engl J Med. 2008; 358: 929-39.
Toczeń rumieniowaty układowy
(TRU)
Zapalna choroba tkanki łącznej o złożonej, nie do końca
wyjaśnionej wieloczynnikowej etiologii.
Przebieg choroby charakteryzuje się okresami poprawy
i zaostrzeń, w czasie których może dochodzić do zajęcia
wielu narządów i układów, najczęściej:
• skóry
• stawów
• błon surowiczych
• układu krwiotwórczego
• nerek
• centralnego i obwodowego układu nerwowego
Toczeń rumieniowaty układowy
• Występuje z częstością 40/100 000 w
populacji rasy białej oraz 200/100 000 w
populacji rasy czarnej
• Rokowanie: w latach 50-tych – 4 lata
przeżywało 50%, aktualnie – 15 lat
przeżywa 80%
Patogeneza
1. Czynniki hormonalne
Znaczna przewaga kobiet w okresie
prokreacyjnym wśród chorych z TRU
(9:1) wskazuje na:
• Udział żeńskich hormonów płciowych
• Protekcyjną rolę męskich hormonów
płciowych
• Efekt genów na chromosomie X
Patogeneza
2. Czynniki genetyczne
• W 25% przypadków choroba rozwija się u
obojga bliźniąt jednojajowych i 2%
dwujajowych
• Opisano ok. 20 wariantów genetycznych na
ponad 10 chromosomach związanych z
występowaniem TRU, m.in. geny głównego
układu zgodności tkankowej (MHC),
szczególnie: HLA-A1, B8
i DR3
Patogeneza
3. Czynniki infekcyjne
• Zakażenia wirusowe (EBV, retrowirusy)
4. Czynniki środowiskowe
• Ekspozycja na światło słoneczne
• Leki i substancje chemiczne
Toczeń indukowany lekami
• Zwykle łagodny przebieg
• Dominują objawy zajęcia skóry i stawów,
bardzo rzadko zajęte są nerki i układ
nerwowy
• Wysokie miano p/ciał antyhistonowych oraz
niskie miano p/ciał anty-dsDNA
• Dobra odpowiedź na GKS i rokowanie
Przykładowe leki indukujące
toczeń
• Prokainamid
• Hydralazyna
• Chinidyna
• Izoniazyd
• Metyldopa
• D-penicylamina
• Sole złota
• Diltiazem
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Antagoniści TNF
Patogeneza
5. Złożone zaburzenia
immunologiczne
• Zmniejszenie zdolności supresyjnych
limfocytów T
• Zwiększenie aktywności limfocytów T
pomocniczych
• Nadmierna aktywacja limfocytów B
• Produkcja autoprzeciwciał
Autoprzeciwciała w TRU:
P/ciała przeciwjądrowe wykrywa się u >90%
chorych:
• p/ciała anty-dsDNA: u 70% chorych
• p/ciała anty-Sm: u 20-40% chorych
Swoistość ww. p/ciał dla TRU – 95-97%.
Ich miano koreluje z aktywnością choroby oraz
odpowiedzią na leczenie.
Autoprzeciwciała w TRU:
• P/ciała anty-Ro
• P/ciała anty-RNP
• P/ciała anty-La
Patogeneza
Defekt eliminacji produktów
apoptozy
w TRU
• U chorych na toczeń obserwuje się wysokie
stężenie surowicze krążącego DNA w postaci
tzw. nukleosomów
• Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku
apoptozy komórek i ich fragmentów może
prowadzić do utrzymywania się podwyższonych
stężeń antygenów wewnątrzkomórkowych w
surowicy i indukcji odpowiedzi
autoimmunologicznej
• Niedobór składowych dopełniacza (C1q, C3, C4)
Patogeneza
Cytokiny?
•
TNF-:
- protekcja?
- dobra odpowiedź na podanie p/ciał anty-TNF-
•
IL – 6, IL - 10:
- podwyższony poziom w chorych z TRU
- ich miano koreluje z aktywnością choroby
- pobudzają wzrost i różnicowanie limfocytów B
w kierunku plazmocytów uwalniających
immunoglobuliny
Leczenie
Dla opanowania reakcji zapalnej w TRU aktualnie stosowane
są następujące leki:
• glikokortykosteroidy
• antymalaryczne (chlorochina lub hydroksychlorochina)
• cytostatyki:
- cyklofosfamid
- azatiopryna
- metotreksat
- mykofenolan mofetilu
- cyklosporyna A
• dożylne preparaty immunoglobulin
Nowe terapie
Celem udoskonalenia terapii TRU,
zmniejszenia częstości zaostrzeń i
objawów niepożądanych prowadzone
są obserwacje kliniczne u chorych
poddanych leczeniu tzw.
lekami
biologicznymi
, które bardziej niż
cytostatyki wpływają na istotne w tej
chorobie zaburzenia immunologiczne
CTLA 4-Ig (Abatacept)
Połączenie rozpuszczalnego receptora
cząsteczki CTLA 4 z fragmentem Fc Ig
1
• Hamuje przekazanie sygnału i aktywację limfocytów
T oraz T zależnych funkcji limfocytów B
• Podawany myszom hamował produkcję przeciwciał
i cytokin (IL-2, IL-4, IL-10) oraz redukował objawy
i wydłużał czas przeżycia
•
aktualnie trwają badania II fazy u chorych na TRU
Rituximab
Monoklonalne przeciwciało blokujące
antygen powierzchniowy CD 20 na
limfocytach B
• Hamuje proliferację limfocytów B
• Powoduje zmniejszenie aktywności choroby
• Obniżenie stężenia p/ciał anty-dsDNA,
kreatyniny, białkomoczu
• Badania II fazy u chorych na TRU
LJP 394 (Abetimus sodu)
anty-anty-nDNA tolerogen komórek B
(epitopy nDNA przyłączone do glikolu
polietylenowego)
• Wiąże krzyżowo immunoglobulinowy
receptor powierzchniowy dla anty-nDNA na
limfocytach B co hamuje przekazanie
sygnału i wprowadza limfocyty w stan
anergii lub apoptozy
• Powoduje obniżenie miana p/ciał anty-nDNA,
redukuje liczbę zaostrzeń choroby oraz
częstość stosowania leków cytotoksycznych
• Badania III fazy
Monoklonalne przeciwciało
anty-IL-10
• Dysregulacja funkcji limfocytów T
zależnych od limfocytów B
• Nasilenie apoptozy limfocytów T
• Dobra tolerancja, zmniejszenie
aktywności choroby i dawki GKS
• Tocilizumab (monoklonalne p/ciało
przeciwko IL-6
• Eculizumab (monoklonalne p/ciało
anty-C5)
Podsumowanie
Zrozumienie patogenezy TRU pozwoli w
przyszłości skuteczniej wpływać terapeutycznie
na układ immunologiczny, dzięki czemu
możliwe stanie się zmniejszenie śmiertelności
oraz poprawi się komfort życia chorych na TRU.
Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem
substancji biologicznych wymagają dalszych
prób
z dłuższym okresem obserwacji i z udziałem
większej grupy chorych.