Toczeń rumieniowaty układowy

Definicja

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest przewlekłą chorobą o podłożu autoimmunologicznym,  przebiegającą z zajęciem wielu tkanek i narządów, takich jak: skóra, stawy, nerki, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy. Do objawów charakterystycznych należą również zaburzenia hematologiczne (cytopenie).

Choroba może się rozpocząć w każdym wieku, ze szczytem zachorowania między 20. a 40. rokiem życia. Kobiety chorują 9-krotnie częściej niż mężczyźni.

Przebieg choroby charakteryzuje się objawami zaostrzeń i remisji.

Rozpoznanie

Na początku choroby rozpoznanie TRU może być przyczyną dużych trudności. Pomocne są kryteria diagnostyczne podane przez ARA, zmodyfikowane w 1982 r. (tabela 1). Za pewnym rozpoznaniem tocznia przemawia spełnienie co najmniej czterech spośród 11 kryteriów, przy czym kryteria mogą być spełnione w chwili badania i/lub w   wywiadzie.   Spełnienie dwóch lub trzech kryteriów pozwala na rozpoznanie choroby toczniopodobnej (lupus-like disease). U ok. 5% chorych nie wykrywa się obecności przeciwciał   przeciwjądrowych. Rozpoznaje się wtedy toczeń seronegatywny (ANA-negative SLE). Nie można rozpoznać TRU, jeżeli chory nie spełnia żadnego z kryteriów immunologicznych choroby, tzn. kryteriów 10 lub 11.

Tab.1. Kryteria klasyfikacyjne ARA dla TRU (modyfikacja z 1982 r.)

1. Rumień twarzy w kształcie motyla.

2. Rumień krążkowy.

3. Nadwrażliwość na światło.

4. Owrzodzenia jamy ustnej.

5. Zapalenie lub ból stawów - dotyczące co najmniej dwóch stawów, bez nadżerek w obrazie rtg.

6. Zapalenie błon surowiczych - opłucnej lub osierdzia, stwierdzone w wywiadzie lub w chwili badania.

7. Zmiany w nerkach - utrzymująca się proteinuria powyżej 0,5 g/dobę i/lub obecność wałeczków nerkowych w moczu.

8. Zaburzenia neuropsychiatryczne - napady drgawek lub psychoza (po wykluczeniu przyczyn polekowych, metabolicznych, mocznicy).

9. Zaburzenia hematologiczne - anemia hemolityczna z retykulocytoza lub limiopenia (poniżej 1500 w 1 mm^3), lub leukopenia (poniżej 4000 w 1 mm^3), lub trombocytopenia (poniżej 100 000 w 1 mm^3)

10. Zaburzenia immunologiczne - obecność komórek LE lub przeciwciał do nDNA, lub przeciwciał do Sm, lub fałszywie dodatnie serologiczne testy kiłowe przy ujemnym teście na immobilizację krętków.

11. Przeciwciała przeciwjądrowe - w mianie uznanym za nieprawidłowe, badane metoda immunofluorescencji lub inna odpowiednia.

Podgrupy kliniczne tocznia

Różnorodność obrazu klinicznego choroby, a także profilu zaburzeń immunologicznych jest podstawą do wyróżnienia podgrup klinicznych TRU:

1. Podostry toczeń skórny (subacute cutaneus lupus erythematosus - SCLE). Do objawów typowych należy wysypka grudkowa, niszcząca się lub rumień krążkowy. W tej postaci choroby rzadko dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych. U 2/3 chorych można stwierdzić obecność przeciwciał anty-SSA.

2. Toczeń indukowany lekami (najczęściej: hydralazyna, hydantoina, penicylina, sulfonamidy, amid prokainy, D-penicylamina, sole złota, hormonalne leki antykoncepcyjne, izoniazyd, pochodne chlorpromazyny). W obrazie klinicznym dominują zmiany skórne, ból stawów oraz zapalenie błon surowiczych. Rzadko zajęte są nerki i układ nerwowy. W surowicy chorych stwierdza się obecność przeciwciał  przeciwhistonowych oraz prawidłowe stężenie dopełniacza. Nie stwierdza się przeciwciał do nDNA.

3. Toczeń noworodków. Związany jest z przechodzeniem przez łożysko, od matki do płodu, przeciwciał anty-SSA w klasie IgG. U noworodka przejściowo stwierdza się wysypkę lub rumień na skórze, gorączkę, obrzęk stawów, a obecne w surowicy dziecka przeciwciała zanikają po kilku tygodniach. Do najpoważniejszych następstw choroby należy wrodzony blok przedsionkowo-komorowy, różnego stopnia.

4. Toczeń z zespołem Sjogrena. Objawy upośledzonego wydzielania łez (wynik testu Schirmera ś 5 mm po 5 min) i/lub śliny (wynik sialometrii <1,5 ml po 15 min) występuje u ok. 20% chorych na TRU. Dla potwierdzenia rozpoznania konieczne jest badanie histopatologiczne gruczołu ślinowego błony śluzowej wargi dolnej (focus score ≥1). Pomocne jest wykrycie obecności przeciwciał do antygenów SSĄ i/lub SSB.

5. Toczeń z zespołem antyfosfolipidowym. Związany jest z obecnością przeciwciał przeciwkardiolipinowych (aCl) i/lub tzw. antykoagulanta toczniowego (LAC). Do objawów klinicznych zespołu należą incydenty zakrzepicy w naczyniach żylnych (zwłaszcza w żyłach głębokich kończyn dolnych i zatorowość płuc) lub tętniczych (najczęściej naczynia mózgu i serca), małopłytkowość, powtarzające się straty ciąży, livedo reticularis. U chorych często obecne są fałszywie dodatnie odczyny kiłowe.

W 1998 r. zaproponowano najnowsze kryteria diagnostyczne zespołu (tabela 2).

Tab. 2. Propozycja nowych kryteriów diagnostycznych zespołu antyfosfolipidowego (Sapporo, 1998 r.)
Kryteria kliniczne: � duże: zakrzepica naczyń, straty ciąży, � małe: livedo reticularis, zmiany na zastawkach serca, pląsawica, krwotok do nadnerczy, małopłytkowość i inne.	Kryteria laboratoryjne: � duże: (+) LAC, (+) aCL-IgG / wysoki poziom (+) b2 GPI; � małe: (+) aCL-IgM, (+) aCL-IgG / średni lub niski poziom, (+)VDRL

Postępowanie diagnostyczne

Przy podejrzeniu TRU należy wykonać badania: OB, CRP, proteinogram, badanie morfologiczne krwi obwodowej oraz badania serologiczne (p. kryteria  diagnostyczne,  punkt 10-11) oraz dodatkowo badanie na obecność przeciwciał SSĄ, SSB oraz aCl i/lub LAĆ. U chorych gorączkujących należy wykonać posiewy krwi i moczu.

Celem potwierdzenia zmian narządowych w TRU należy wykonać:

1.      Skóra, błony śluzowe, narząd wzroku:

� LBT,

� badanie okulistyczne,

� badanie laryngologiczne. .

2.      Układ ruchu:

� rtg stawów.

3.      Układ oddechowy:

� rtg klatki piersiowej,

dodatkowo:

� HRCT klatki piersiowej,

� scyntygrafię płuc,

� testy czynnościowe płuc,

� badanie płynu oplucnowego (ogólne i/lub bakteriologiczne).

4.      Układ sercowo-naczyniowy;

� EKG,

� echokardiogram,

dodatkowo:

� przepływy naczyniowe.

5.      Układ moczowy:

� ogólne badanie moczu + posiew,

� proteinuria dobowa,

� kreatynina z klirensem + mocznik,

� USG jamy brzusznej,

dodatkowo:

� biopsja nerki.

6.      Układ nerwowy:

� badanie neurologiczne,

� badanie psychiatryczne,

� badanie psychologiczne,

� EEG,

� CT głowy,

� MRI głowy/kręgosłupa,

�EMG.

Rozpoznanie różnicowe

W początkowym okresie choroby obraz kliniczny należy różnicować z reumatoidalnym zapaleniem stawów czy zespołem Sjogrena, zwłaszcza u chorych z obecnością czynnika reumatoidalnego lub przeciwciał antySSA. W późniejszym okresie należy w rozpoznaniu różnicowym uwzględnić podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie kłębuszków nerkowych na innym tle, choroby proliferacyjne układu krwiotwórczego i siateczkowo-śródbłonkowego. Zawsze należy wykluczyć inną układową chorobę tkanki łącznej i szczegółowo rozważyć możliwość rozpoznania zespołu nakładania.

Leczenie

Leczenie tocznia rumieniowatego układowego jest uzależnione od aktywności choroby. O wysokiej aktywności choroby świadczą objawy wielonarządowe ujęte w międzynarodowej skali SLEDAI, jak: zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, objawy zapalenia naczyń, zapalenie stawów i mięśni, objawy uszkodzenia czynności nerek i narastający białkomocz, wystąpienie zmian skórnych i na błonach śluzowych, zapalenie błon surowiczych, niski poziom dopełniacza, obecność przeciwciał do nDNA, gorączka, małopłytkowość, leukopenia.

Postępowanie terapeutyczne w TRU przedstawiono w tabelach 3 i 4.

Tab. 3. Leczenie tocznia rumieniowatego układowego
Objawy kliniczne	Leczenie
1. Zmiany skórne, zapalenie stawów	� Niesteroidowe leki przeciwzapalne. � Leki antymalaryczne. � Glikokortykosteroidy miejscowo. � Kremy z filtrem UVA/UVB.
2. Zapalenie błon surowiczych	Prednison 1 mg/kg m.c. na dobę przez 4-6 tyg.* lub Metylprednisolon i.v. 0,5-1,0 g (pulsy 3 dni) co 4-6 tyg., a w przerwie Prednison 20-30 mg/dz. Brak poprawy: dodać: Azatioprina 1-2 mg/kg m.c. na dobę lub Cyklofosfamid 1 g/miesiąc (i.v. lub p.o)
3. Zajęcie nerek
Proteinuria <1 g/dobę, prawidłowe wskaźniki wydolności nerek	Prednison 1 mg/kg m.c. na dobę przez 4-6 tyg. * lub Metylprednisolon i.v. 0,5-1,0 (pulsy 3 dni), co 4-6 tyg., a w przerwie Prednison 20-30 mg/dz. Brak poprawy: dodać Azatioprina 1-2 mg/kg m.c. na dobę lub Cyklofosfamid 1 g/miesiac (i.v. lub p.o.)
Proteinuria >1 g /dobę, podwyższone wskaźniki wydolności nerek	Metylprednisolon i.v. 0,5-1,0 g (pulsy 3 dni), co 4-6 tyg., a w przerwie Prednison 20-30 mg/dz. oraz Cyklofosfamid 1g/miesiąc (i.v. lub p.o) przez 6 miesięcy, a potem 1 g co 3 miesiące przez 2 lata, w razie przeciwwskazań: Azatioprina 1-2 mg/kg m.c. na dobę. Brak poprawy: dodać: dożylne preparaty immunoglobulin.
4. Zajęcia ośrodkowego układu nerwowego	Prednison 0,5-1,0 mg/kg m.c. na dobę oraz leczenie objawowe (przeciwdrgawkowe, psychotropowe lub inne). Brak poprawy: dodać Cyklofosfamid 1g/miesiąc (i.v. lub p.o.) lub Azatioprina 1-2 mg/kg m.c. na dobę. Brak poprawy: dodać dożylnie preparaty immunoglobulin.
5. Zaburzenia hematologiczne
Leukopenia i/lub trombocytopenia	Prednison 1 mg/kg m.c. na dobę * lub Metylprednisolon i.v. 0,5-1,0 g (pulsy 3 dni), a potem Prednison 20-30 mg/dz. Brak poprawy: dodać: dożylne preparaty immunoglobulin.
Anemia hemolityczna	Metylprednisolon i.v. 0,5vl,0 g (pulsy 3 dni), a potem Prednison 20-30 mg/dz. Brak poprawy: dodać dożylne preparaty immunoglobulin. Po uzyskaniu poprawy: dodać: Azatioprina 1-2 mg/kg m.c. na dobę lub Cyklofosfamid l g/miesiąc (i.v. lub p.o.)
* - po uzyskaniu remisji - stopniowe obniżanie dawki do minimalnej skutecznej.

Tab. 4. Leczenie objawów zespołu antyfosfolipidowego
Objawy kliniczne	Leczenie
1. Brak	� Aspiryna 75 mg/dz.
2. Zakrzepica:      Żył głębokich +/-zatorowość płuc	� Heparyna, potem � doustne antykoagulanty (INR≥ 3).
Dużych tętnic (udar mózgu)	� Heparyna, potem �doustne antykoagulanty (INR≥ 3). � +/- Aspiryna 75 mg/dz.
Przejściowy incydent niedokrwienia mózgu (TLĄ)	�Heparyna, potem � doustne antykoagulanty (INR≥ 3). � +/� Aspiryna 75 mg/dz.
Katastroficzny zespól antyfosfolipidowy	� Heparyna, potem doustne antykoagulanty (INR≥ 3). �Glikokortykosteroidy lub cytostatyk, � dożylne preparaty immunoglobulin � ew. plazmafereza.
3. Ciąża:      Bez wywiadu zakrzepicy naczyń lub strat ciąży	� Aspiryna 75 mg/dz.
Straty ciąży w wywiadzie	� Aspiryna 75 mg/dz. +/- Heparyna s.c.
Zakrzepica naczyń + straty ciąży w wywiadzie	� Aspiryna 75 mg/dz. +/- Heparyna s.c.
4. Małopłytkowosć:      Łagodna (100 000-150 000)	�Obserwacja
Umiarkowana (70 000-100 000)	� Aspiryna 75 mg/dz.
Ciężka (< 70 000)	� Glikokortykosteroidy + dożylne preparaty immunoglobulin

Postępowanie terapeutyczne uzupełniające

Ogólne zasady postępowania w TRU dotyczą wszystkich chorych, niezależnie od aktualnej aktywności choroby. Są to: regularne kontrole lekarskie, ochrona przed promieniowaniem UV, unikanie zakażeń, dobór odpowiedniej metody antykoncepcji, profilaktyka lub leczenie osteoporozy.

W każdym przypadku powikłań narządowych konieczne jest podjęcie leczenia wspomagającego (leki hipotensyjne, wyrównujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej, lipidowej, wodno-elektrolitowej, uzupełnienie albumin, dializoterapia i inne).

Zapraszamy na stronę poświęconą toczniu układowemu...

■

---