Klinika Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

KOLAGENOZY

KOLAGENOZY

Kolagenozy

– jest to grupa

chorób o różnym obrazie
klinicznym, których wspólną
cechą

jest

martwica

włóknikowa tkanki łącznej
wywołująca

przewlekły

układowy proces zapalny.

Cechy charakterystyczne

kolagenoz (1):

• Autoimmunologiczne podłoże – działanie

autoreaktywnych cytotoksycznych limfocytów

T i autoprzeciwciał skierowanych przeciw

własnym antygenom HLA II.

• Bezpośrednie

uszkodzenie

tkanek

przez

limfocyty i przeciwciała , lub tworzenie

krążących

kompleksów

immunologicznych

odkładających się w różnych narządach

( aktywacja układu dopełniacza, chemotaksja

granulocytów

z

uwolnieniem

enzymów

proteolitycznych, nacieki zapalne z komórek

jednojądrzastych ).

Cechy charakterystyczne

kolagenoz (2):

• Nacieki zapalne lokalizują się głównie w

skórze, nerkach, stawach, naczyniach
krwionośnych i układzie nerwowym.

• Rola

czynników

hormonalnych

( częstsza zapadalność u kobiet ) oraz
środowiskowych ( uruchomienie reakcji
autoimmunologicznej przez leki lub
drobnoustroje – molekularna mimikra).

Kolagenozy

Układowe choroby tkanki

łącznej

Pierwotne zespoły

zapalenia naczyń

•Toczeń rumieniowaty
układowy
•Zapalenie skórno –
mięśniowe
•Twardzina układowa
•Zespół Sjögrena
•Reumatoidalne zapalenie
stawów

•Guzkowe zapalenie tętnic
•Choroba Takayasu
•Ziarniniak Wegenera
•Zespół Churga – Straus
•Olbrzymiokomórkowe
zapalenie tętnic ( choroba
Hortona )
•Polimialgia reumatyczna
•Mikroskopowe zapalenie
naczyń
•Plamica Schönleina – Henoha
•Leukoklastyczne zapalenie
naczyń
•Choroba Behceta

Toczeń rumieniowaty

układowy

( lupus erythematosus

systemicus )

• chorują głównie kobiety 15 – 40 rż;
• większa częstość występowania HLA

DR2 i DR 3;

• u około 95% obecne są przeciwciała

skierowane przeciw różnym składowym
komórek, głównie przeciw składnikom
jądra ( przeciwciała przeciwjądrowe )

Autoprzeciwciała w

toczniu

Przeciwciała

Antygen

Znaczenie

kliniczne

p.
przeciwjądrowe

Różne antygeny
jądra

Występują w >
90%przypadków

tocznia

p. przeciw n-
DNA

DNA

Swoiste dla tocznia
( zajęcie nerek)

p. przeciw Sm

Kompleks białka i
małe RNA

Swoiste dla tocznia

p. Ro ( SS – A )

Kompleks białek i
RNA

Skórna postać
tocznia;
zespół Sjögrena;
u noworodków
wywołują wrodzone
bloki serca

Przeciwciała

Antygen

Znaczenie

kliniczne

p. La ( SS – B )

kompleks
fosfoprotein i RNA

zespół Sjögrena;
zawsze towarzyszą

anty – Ra; w toczniu
mniejsze ryzyko
zajęcia nerek

p. RNP

kompleks białek i
RNA

wysokie miano w
mieszanej chorobie
tkanki łącznej; w
toczniu rzadsze

zajęcie nerek

p. przeciwko
histonom

histony

toczeń polekowy

Przeciwciała

Antygen

Znaczenie

kliniczne

p. przeciw

erytrocytom

powierzchniowe

antygeny
erytrocytów

niedokrwistość

hemolityczna

p. przeciw płytkom

powierzchniowe
antygeny płytek

trombocytopenia

p. przeciw
limfocytom

powierzchniowe
antygeny
limfocytów

limfopenia

Przeciwciała

Antygen

Znaczenie

kliniczne

p. białkom
rybosomalnym

fosfoproteidy
rybosomalne

Zajęcie OUN
( objawy

neuropsychiatryczn
e), czasami zajęcie
wątroby i nerek

p.
przeciwfosfolipidow
e
( głównie przeciw
kardiolipinie )

Fosfolipidy

Wzrost ryzyka
zakrzepicy żylnej i
tętniczej,
nawykowych

poronień,
trombocytopenii,
fałszywie dodatni
VDRL

Objawy kliniczne tocznia

rumieniowatego

układowego

• ogólnoustrojowe:

osłabienie, gorączka

( ok.. 60% ), chudnięcie, spadek

łaknienia,

nudności,

powiększenie

węzłów chłonnych;

• układ ruchu:

bóle stawowe i mięśniowe,

wędrujące, głównie małych stawów,

podwichnięcia, zniekształcenia stawów,

ale bez zmian chrzęstno – stawowych i

nadżerek;

• skóra:

atrofia i hiperkeratoza naskórka

( złogi Ig G i C3 oraz komórek
jednojądrzastych pod naskórkiem )

a)

postać motyla na twarzy – rumień nosa
i policzków

b)

zmiany rumieniowo – grudkowe na
odkrytych powierzchniach skóry ( pod
wpływem promieniowania UV )

c)

rumień krążkowy – pozostają blizny i
teleangiektazje

d)

utrata owłosienia ( głównie na głowie )

TRU – zmiany na twarzy w kształcie motyla

Toczeń rumieniowaty układowy – nasilone zmiany po

ekspozycji na światło słoneczne

e) zmiany związane z zapaleniem

naczyń – plamica siatkowata, zespół
Raynauda ( 1/3 chorych )

f) wybroczyny przypominające

drzazgę wbitą pod paznokciem

• błony śluzowe:

owrzodzenia głównie

jamy ustnej

Objaw Raynaund

powtarzające się ataki

niedokrwienia palców ze zblednięciem,
a następnie zasinieniem skóry po
ekspozycji na zimno lub pod wpływem
czynników emocjonalnych. Może mieć
charakter izolowanego objawu lub być
wynikiem

kolagenozy

–

zespół

Raynaund

• nerki:

zajęte są u 50% chorych → jest to

nefropatia toczniowa, która może przebiegać
pod postacią kłębuszkowego zapalenia nerek,
które

może

prowadzić

do

schyłkowej

niewydolności

nerek;

śródmiąższowego

zapalenia nerek oraz kwasicy cewkowej
dalszej, często z hiperkaliemią. Objawy
zajęcia nerek to: białkomocz ( często
nerczycowy ), krwinkomocz lub aktywny osad
moczu, nadciśnienie tętnicze

• układ krążenia:

zajęcie osierdzia – płyn w

worku osierdziowym, zapalenie osierdzia;
zapalenie wsierdzia typu Libmana – Sacksa –
twory brodawkowate na zastawkach, często
na zastawce trójdzielnej.

• układ oddechowy:

a)

zapalenie opłucnej, suche lub wysiękowe

(kaszel,

duszność,

ból

w

klatce

piersiowej );

b)

ostre

limfocytowe

śródmiąższowe

zapalenie płuc;

c)

rozlane krwawienie pęcherzykowe;

d)

nadciśnienie płucne.

• układ nerwowy:

bóle głowy, drgawki, udar

mózgu, pląsawica, śpiączka, zaburzenia

psychiatryczne

psychoza,

stany

maniakalno – depresyjne, mielopatie.

• układ pokarmowy:

zaburzenia połykania

głównie wskutek zaburzeń motoryki; ból

brzucha z nudnościami, wymiotami -

jako efekt jałowego zapalenia otrzewnej,

choroby

wrzodowej

związanej

z

przyjmowaniem

NLPZ,

bądź

też

zapalenia lub zakrzepicy w naczyniach

krezkowych; powiększenie wątroby jako

wyraz autoimmunologicznego zapalenia

wątroby.

• objawy hematologiczne:

powiększenie

śledziony,

plamica

zakrzepowa

małopłytkowa.

Diagnostyka tocznia (1)

• przyspieszony OB ( niespecyficzny

wskaźnik zapalenia );

• CRP – stężenie dobrze koreluje z

natężeniem procesu zapalnego;

• morfologia krwi – niedokrwistość

normochromiczna jako wyraz przewlekłego

stanu zapalnego, lub hemolityczna z

dodatnim odczynem Coombsa; leukopenia z

limfopenią, trombocytopenia;

• zwiększone stężenia mocznika i kreatyniny

jako wyraz nefropatii toczniowej;

• proteinogram osocza –

hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia

– zajęcie nerek z zespołem nerczycowym;

Diagnostyka tocznia (2)

• białkomocz, w osadzie moczu wałeczki

erytrocytowe, leukocytowe i ziarniste
( tzw. osad aktywny );

• zwiększona aktywność ALT, AST w

toczniowym zapaleniu wątroby;

• niedobór składników dopełniacza C4 i

C3, lub bardziej miarodajne – stężenia
ich produktów degradacji C3a, C3b,
C4a.

Diagnostyka tocznia (3)

• Przeciwciała przeciwjądrowe ( antinuclear antibodies

– ANA ) – oznaczane są metodą immunofluorescencji

pośredniej; ludzkie komórki raka krtani Hep – 2 ,

będące nośnikami antygenów są poddawane

działaniu surowicy chorego w której szukamy

przeciwciał ANA, z obecnymi kompleksami łączy się

wyznakowane fluoroforem przeciwciało , co daje

charakterystyczny typ świecenia. Miano ( stopień

rozcieńczenia surowicy, przy którym stwierdza się

obecność przeciwciał ) > 1:80 uznaje się za wynik

dodatni.

• Przeciwciała specyficzne dla tocznia – anty ds – DNA i

anty Sm – tylko ich miano koreluje z natężeniem

procesu chorobowego !!!

Diagnostyka tocznia (4)

• Przeciwciała antyfosfolipidowe

( antiphospholipid antibodies – APA ) – mogą

być klasy IgG, IgM lub IgA; są skierowane

przeciwko białkom związanymi z ujemnie

naładowanymi fosfolipidami np. protrombina,

białka C i S, czynniki krzepnięcia X i XI

a)

p. antykardiolipinowe ACL – wykrywane met.

ELISA, mogą powodować fałszywie dodatnie

odczyny kiłowe (VDRL);

b)

antykoagulant toczniowy – wiąże biorące

udział w aktywacji krzepnięcia fosfolipidy i

powoduje in vitro przedłużenie APTT i czasu

krzepnięcia pod wpływem jadu Vipera

Russell.

Diagnostyka tocznia (5)

• Badania morfologiczne
Badania immunofluorescencyjne

wycinka skóry ze zmian rumieniowych, a
nawet skóry bez widocznych zmian
chorobowych,

wykazuje

złogi

immunoglobulin i składowych układu
dopełniacza w postaci pasma na granicy
skórno – naskórkowej ( lupus band test ).

Kryteria rozpoznania tocznia

rumieniowatego układowego

wg ACR (1)

1.

rumień na twarzy w kształcie motyla

2.

zmiany rumieniowe na odsłoniętych

częściach ciała

3.

nadwrażliwość na światło

4.

owrzodzenia w jamie ustnej

5.

zapalenie lub bóle stawów bez

nadżerek w rtg

6.

zapalenie błon surowiczych

( osierdzie, opłucna )

Kryteria rozpoznania tocznia

rumieniowatego układowego wg

ACR (2)

7. zajęcie nerek ( białkomocz > 0.5g/dobę,

wałeczkomocz )

8. objawy neurologiczne
9. zmiany hematologiczne: niedokrwistość

hemolityczna z retikulocytozą

lub leukopenia(<4 tys./µl) ≥ 2x
lub limfopenia ( < 1.5 tys./µl) ≥ 2x
lub małopłytkowość ( < 100 tys./µl)

bez przyjmowania leków mogących ją

spowodować

Kryteria rozpoznania tocznia

rumieniowatego układowego wg

ACR (3)

10. zaburzenia immunologiczne:
przeciwciała przeciwko n – DNA, lub
przeciwciała przeciwko Sm, lub
przeciwciała antyfosfolipidowe:

 przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgM lub

IgG , lub

 antykoagulant toczniowy wykryty metodą

standardową, lub

 fałszywie dodatni wynik testu VDRL utrzymujący

się ≥ 6 miesięcy, potwierdzony testem

immobilizacji krętków.

11. przeciwciała przeciwjądrowe w wysokim mianie,

gdy chory nie przyjmował leków mogących

wywołać ich wytwarzanie

Różnicowanie tocznia:

inne

kolagenozy

Przyczyny zgonu w toczniu:

 infekcje;
powikłania miażdżycy tętnic;
 źle rokuję postacie zajęciem nerek i

OUN.

Leczenie TRU

 unikanie ekspozycji na promieniowanie

UV;

 steroidy – leki z wyboru – PREDNIZON

0.5 – 2 mg/ kg mc/ dobę; stopniowe

zmniejszanie dawki do 5 – 15 mg / dobę;

 leczenie immunosupresyjne:

AZATIOPRYNA, CYKLOFOSFAMID –

głównie w ciężkich nerkowych i

neurologicznych postaciach;

 leki z grupy NLPZ – w leczeniu bólów

stawowo – mięśniowych i gorączce.

Zespół antyfosfolipidowy -

leczenie

współwystępowanie

przeciwciał antyfosfolipidowych oraz
zakrzepicy tętniczej lub żylnej,
nawykowych

poronień

lub

małopłytkowości;

 pochodne dikumarolu;
 kwas acetylosalicylowy i heparyny

drobnocząsteczkowe u kobiet w ciąży.

Toczeń polekowy

Objawy kliniczne tocznia mogą

pojawić się w trakcie stosowania
następujących leków: prokainamid,
hydralazyna,

izoniazyd,

chloropromazyna,

matyldopa,

sulfasalazyna,

penicylamina,

chinidyna, karbamazepina. Ustępują
po zaprzestaniu stosowania leku.

→

Twardzina układowa

( scleroderma generalisata/

diffusa )

Choroba tkanki łącznej charakteryzująca się

nadmiernym wytwarzaniem prawidłowego

kolagenu o odkładaniem go w skórze ( →

twardnienie

)

oraz

w

narządach

wewnętrznych (→zwłóknienie ), a także

zmianami w mikrokrążeniu ( proliferacja

śródbłonka

w

drobnych

tętnicach

i

tętniczkach, prowadząca do zamknięcia ich

światła; poszerzenie pozostałych, nielicznych

naczyń w postaci teleangiektazji).

Pojawia się częściej u kobiet między 30 a 50

rokiem życia.

Objawy kliniczne twardziny

( 1 )

• skóra:

obrzęk, sztywnienie palców, objaw

Raynaud, twardnienie skóry, zanikanie
przydatków

skórnych

(

gruczołów

potowych, mieszków włosowych ) –
scieńczenie skrzydełek nosa, zanik
czerwieni

wargowej,

zwężenie

ust,

maskowata twarz, zesztywnienie i zanik
paliczków dalszych ( sclerodactylia),
zaniki skóry i mięśni na kończynach –
osłabienie i bóle mięśni;

Ręka chorej na twardzinę układową – skóra napięta, utrudnienie wykonania
pełnego zgięcia lub wyprostu palców

RTG chorej na twardzinę układową – osteoliza paliczków dystalnych,

zwapnienia w tkankach miękkich opuszków palców i nadgarstków

Objawy kliniczne twardziny

( 2 )

• przewód pokarmowy:

dysfagia ( zanik

perystaltyki przełyku ), zgaga, utrata

łaknienia, wzdęcia, zaparcia / biegunka

(kolonizacja nieprawidłową florą

bakteryjną),

nietrzymanie

kału

(włóknienie zwieraczy), zaburzenia

wchłaniania,

utrata

masy

ciała,

niedrożność przewodu pokarmowego;

• układ oddechowy:

duszność, suchy

kaszel

–

zwłókniające

zapalenie

pęcherzyków

płucnych,

obliteracja

naczyń → nadciśnienie płucne;

Objawy kliniczne twardziny

( 3)

• układ

krążenia:

zaburzenia

kurczliwości

mięśnia

sercowego,

zaburzenie rytmu i przewodzenia,
płyn w osierdziu, niewydolność
krążenia;

• nerki:

nadciśnienie tętnicze,

białkomocz, krwinkomocz.

Postacie kliniczne

twardziny

• postać ograniczona skórna ( zespół

CREST );

• postać rozlana skórna;
• zespoły nakładania;
• sine scleroderma.

Twardzina skórna ograniczona

(ISSc)

Postać charakteryzująca się zajęciem skóry

twarzy, rąk, stóp i przedramion; obecność

objawu Raynaud poprzedza pojawienie się

zmian skórnych; obecne są przeciwciała

przeciwcentromerowe ( ok. 70 %)

ZESPÓŁ CREST

( 3 z objawów konieczne

do rozpoznania )

C –

c

alcinosis;

R – objaw

R

aynaud;

E – dysfunkcja przełyku (

e

sophagus );

S –

s

clerodactylia;

T –

t

eleangiektazje.

Twardzina skórna rozlana

(dSSc )

W tej postaci zmiany skórne są

symetryczne,

rozlane,

szybko

postępujące; może być oszczędzona
skóra rąk. Dynamika zajmowania
skóry i narządów wewnętrznych
może być znaczna, zwłaszcza na
początku choroby.

Lokalizacja zmian skórnych

w twardzinie układowej

A) postać ograniczona

B) postać uogólniona

A

B

Zespół nakładania

objawy kliniczne

twardziny

układowej

współistnieją z objawami innej
choroby tkanki łącznej ( RZS,
zapaleniem skórno – mięśniowym
czy TRU ) = mieszana choroba
tkanki łącznej.

Twardzina układowa bez zmian

skórnych

(scleroderma sine scleroderma )

typowe objawy ze

strony układów i narządów
wewnętrznych z obecnością
charakterystycznych

zmian

narządowych lub serologicznych
bez obecności zmian skórnych.

Diagnostyka twardziny

układowej (1)

• OB – prawidłowy lub miernie przyspieszony;
• Morfologia krwi – niedokrwistość

normochromiczna, normocytarna;

• Hipergammaglobulinemia – wzrost IgG i IgM;
• RF w surowicy ( 20 – 30 % );
• ANA – 90% ; przeciwko topoizomerazie I (Scl

– 70, typ świecenia jąderkowy) – typowe dla
dSSc ( u 30%); antycentromerowe (ACA, typ
świecenia centromerowy, typowy dla ISSc ( u
70 – 80% )

Diagnostyka twardziny

układowej (2)

• badania obrazowe – rtg rąk, rtg przewodu

pokarmowego, rtg klatki piersiowej +

tomografia

komputerowa

wysokiej

rozdzielczości; ECHO serca – nadciśnienie

płucne, płyn w osierdziu;

• endoskopia przewodu pokarmowego;

• badania czynnościowe układu oddechowego

– spirometria ( zmiany restrykcyjne )DL

CO

obniżenie dyfuzji tlenkowęglowej

• badania morfologiczne skóry – w obrazie

histologicznym

3

fazy

(

obrzękowa,

stwardnieniowa, zanikowa )

• kapilaroskopia wałów paznokciowych

Kryteria rozpoznania

twardziny układowej wg

ACR

kryteria duże

kryteria

małe

stwardnienia skóry

proksymalnie od stawów
śródręczno – paliczkowych lub
śródstopno - paliczkowych

1) sklerodaktylia dystalnie od

stawów śródręczno –
paliczkowych lub śródstopno -
paliczkowych
2)”naparstkowe” blizny na
opuszkach palców lub zanik

opuszek palców
3)przypodstawne włóknienie
śródmiąższowe płuc

Do ustalenia rozpoznania konieczne jest spełnienie kryterium
dużego lub≥ 2 małych

Leczenie

• postępowanie objawowe;
• steroidy nie wpływają na postęp

choroby;

• zespół Raynaud – Ca blokery, leki

przeciwpłytkowe;

• leki prokinetyczne, PPI;
• leczenie nadciśnienia tętniczego

(ACEI);