Zaburzenia rozwoju

Zaburzenia rozwoju

cielesno – płciowego cz.

cielesno – płciowego cz.

II

II

Nieprawidłowe

różnicowanie gonad w

życiu płodowym

1.

Całkowita dysgenezja gonad



kariotyp: 46,XY; 46,XX; 45,X



fenotyp żeński



obecność pochwy, macicy



obustronne pasmowate gonady w miejscu jajników

2.

Mieszana dysgenezja gonad



kariotyp: 45,X/46,XY; 46,XY



fenotyp żeński



obojnacze zewnętrzne narządy płciowe



obecność macicy i pochwy



asymetryczny rozwój gonad (szczątkowe i

dysgenetyczne jądro)

3.

Zespół mężczyzny 46,XX



fenotyp męski (czasem obojnacze narządy płciowe)



zazwyczaj brak rozwoju pochwy



obustronnie obecne jądra

4.

Obojnactwo prawdziwe



kariotyp: 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY



obojnacze zewnętrzne narządy płciowe



obecność macicy, pochwy i nasieniowodów



obecność tkanki jajnikowej oraz tkanki jądrowej



¾ osób ma płeć metrykalną męską, pozostałe

wybierają płeć żeńską

OBOJNACTWO RZEKOME

MĘSKIE

niepełna maskulinizacja narządów

płciowych u płci genetycznie męskiej

1.

Hipoplazja lub brak komórek Leydiga (brak
odpowiedzi na hCG i LH).

2.

Wrodzony defekt enzymatyczny biosyntezy
testosteronu:



niedobór enzymów: P450scc, 3 - HSD, P450c17

(defekt dotyczy nadnerczy i jąder)



niedobór 17 -HSD (defekt dotyczy jąder)

3.

Nieprawidłowe działanie hormonów w tkankach
docelowych:



defekt w metabolizmie testosteronu – niedobór 5

-reduktazy



niewrażliwość tkanek docelowych na androgeny

Kariotyp i cechy

fenotypowe



46,XY



obojnacze zewnętrzne narządy płciowe, w
całkowitym defekcie – fenotyp żeński



brak rozwoju struktur pochodzących z
przewodów Müllera (macicy i jajowodów)



obecne jądra

RECEPTOR ANDROGENOWY

- AR

odpowiada za oddziaływanie androgenów

na tkanki docelowe



Locus genu AR: Xq11-q12, 75-90 kb, 8 egzonów



Białko receptorowe – m.cz. 110-114 kDa, 910-919 AA

Region polimorficzny genu AR:



egzon 1



11-31 (średnio 21± 2) powtórzeń trójnukleotydu

CAG.



wzrost liczby (CAG)n  spadek wrażliwości tkanek

na androgeny



krótszy allel sprzyja hiperandrogenizacji u kobiet

Opisano > 300 mutacji: całkowite lub częściowe delecje

genu, delecje lub insercje 1-4 pz, mutacje punktowe

typu missens, wzrost powtórzeń CAG

Domeny funkcjonalne

receptora AR



domena regulująca transkrypcję – kodowana przez

egzon 1 genu AR – reguluje procesy transkrypcji

docelowych genów, zawiera łańcuch poliglutaminowy



domena wiążąca DNA – kodowana przez 2 i 3 egzon –

determinuje specyficzność interakcji receptora AR z

DNA



domena osiowa – kodowana przez egzon 4 – zawiera

sekwencję sygnałową odpowiadającą za translokację

receptora z cytoplazmy do jądra komórkowego



domena wiążąca steroidy – kodowana przez część

egzonu 4 i egzony 5-8 – odpowiada za

wysokospecyficzne wiązanie androgenów

Zespół niewrażliwości na

androgeny – postać klasyczna

(tzw. zespół feminizacji

jądrowej)



Kariotyp: 46,XY



Częstość występowania: 1 : 20 000 - 60 000.



Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem
X.



Przyczyna: mutacje genu AR  brak wrażliwości

tkanek docelowych na androgeny.



Mutacje genu AR zaburzają wszystkie poziomy
oddziaływań hormonów płciowych. Receptor AR jest
nieobecny lub nieprawidłowy  obserwuje się brak

efektów działania testosteronu i dihydrotestosteonu.

Fenotyp i objawy kliniczne

postaci klasycznej

Całkowity brak wrażliwości na androgeny, fenotyp żeński.



wzrost średni ok. 170 cm i powyżej



dobrze rozwinięte piersi



owłosienie pachowe i łonowe skąpe lub brak



żeńskie zewnętrzne narządy płciowe, słabo rozwinięte,

pochwa krótka, ślepo zakończona, brak macicy i

jajowodów



obecność jąder w jamie brzusznej w pachwinach lub

wargach sromowych większych, w wieku dojrzewania

budowa histologiczna jąder taka sama jak u chłopców



w wieku dorosłym: kanaliki nasienne wąskie, nabłonek

plemnikotwórczy zawiera głównie komórki Sertoliego,

pojedyncze spermatogonie, brak spermatocytów



pierwotny brak miesiączki i bezpłodność



przepukliny pachwinowe występują w 50%
przypadków



rozwój nowotworu u 5-20% osób, którym nie
usunięto męskich gonad



prawidłowy iloraz inteligencji i przeciętna
długość życia.

Postać niekompletna – niepełny

zespół wrażliwości na androgeny

Częściowy brak wrażliwości na androgeny. Fenotyp

żeński, cechy żeńskie są słabiej zaznaczone niż w

postaci klasycznej.

Kariotyp: 46,XY



słabiej rozwinięte piersi



zewnętrzne narządy płciowe żeńskie są niekompletne



zupełny brak pochwy



przerost łechtaczki



obecność jąder w jamie brzusznej lub w pachwinach



nieprawidłowo wykształcone najądrza, nasieniowody,

pęcherzyki nasienne, przewody wytryskowe uchodzą

do pochwy



pierwotny brak miesiączki

Zespół Reifensteina



rozwój cech fenotypowych w kierunku męskim



brak owłosienia twarzy i klatki piersiowej



owłosienie łonowe typu męskiego



niedorozwój prącia, spodziectwo



niekiedy ślepo zakończony uchyłek imitujący

pochwę



niepłodność



jądra zazwyczaj w jamie brzusznej



histologia jądra bardziej dojrzała niż w postaci

klasycznej zespołu niewrażliwości na androgeny



w okresie pokwitania występuje ginekomastia

Niedobór 5 -reduktazy

steroidowej 2



Locus genu SRD5A2: 2p23,



ekspresja genu zachodzi w: komórkach Sertoliego, w

gruczole krokowym, w skórze genitalnej



dziedziczenie autosomalne recesywne

Przyczyna:



delecja par zasad, mutacje przesunięcia ramki odczytu

w genie 5-reduktazy 2  brak aktywności enzymu



mutacje punktowe (tranzycja, transwersja), delecja pz

lub delecja 3 pz w genie 5-reduktazy 2  zmniejszenie

aktywności enzymu



opisano > 20 mutacji genu SRD5A2

Fenotyp i objawy kliniczne



kariotyp: 46,XY; fenotyp żeński



płeć metrykalna i orientacja psychoseksualna żeńska



ślepo zakończona, krótka pochwa



ujście cewki moczowej u podstawy szczątkowego prącia



brak macicy



jądra w kanałach pachwinowych lub w fałdach

wargowo-mosznowych



najądrza prawidłowo rozwinięte



nasieniowody, pęcherzyki nasienne i gruczoł krokowy

niewielkich rozmiarów



pierwotny brak miesiączki i spermatogenezy



w okresie dojrzewania pojawiają się objawy wirylizacji

OBOJNACTWO RZEKOME

ŻEŃSKIE

maskulinizacja w życiu płodowym

zewnętrznych narządów płciowych u płci

genetycznie żeńskiej

1.

Płodowe źródło androgenów



wrodzony przerost nadnerczy u płci żeńskiej
spowodowany blokiem steroidogenezy
nadnerczowej (P450c21, P450c11, 3 -HSD)



niedobór P450 aromatazy łożyskowej 

zaburzenie konwersji androgenów do estrogenów

2.

Matczyne źródło androgenów



guzy lub choroby jajników lub nadnerczy u matki



leki przyjmowane przez matkę (androgeny,
progestageny

)

Cechy obojnactwa rzekomego

żeńskiego



kariotyp: 46,XX



obojnacze zewnętrzne narządy płciowe



żeńskie wewnętrzne narządy płciowe



niewyczuwalne gonady



identyfikacja płciowa najczęściej żeńska

WRODZONY PRZEROST

NADNERCZY

Wrodzona hiperplazja nadnerczy

(CAH - congenital adrenal hyperplasia)



Dziedziczenie autosomalne recesywne.

Przyczyny:



Niedobór lub brak 21-hydroksylazy steroidowej

~ 95%



Locus genu: 6p21.3.
gen aktywny - CYP21 (CYP21B)
gen nieaktywny (pseudogen) - CYP21P (CYP21A)

Aktywny gen CYP21 ulega konwersji w nieaktywny

pseudogen CYP21P - ~ 70%.

Inne uszkodzenia genu CYP21 to: delecje i duplikacje,

(wynik nierównomiernego crossing-over) ~ 30% oraz

mutacje punktowe.



Niedobór

lub

brak

11--hydroksylazy

steroidowej ~ 5-8 %



Mutacje występują w genach CYP11B1 i CYP11B2

kodujących dwa izoenzymy 11--hydroksylazy.



Locus genu: 8q22.



Ekspresja genu CYP11B1 zachodzi w warstwie

pasmowatej kory nadnerczy i pozostaje pod kontrolą

ACTH  biosynteza kortyzolu.



Ekspresja genu CYP11B2 zachodzi w warstwie

kłębkowej kory nadnerczy, pozostaje pod kontrolą

angiotensyny II  biosynteza aldosteronu.

Postacie kliniczne i objawy

wrodzonego przerostu

nadnerczy zależne od niedoboru

lub braku 21-hydroksylazy:

Postać klasyczna

Postać klasyczna

Częstość występowania 1 : 5000 - 20 000 w Europie, w

USA rzadziej, w populacji Eskimosów Yupik: 1 : 500.

a.

a.

z utratą soli

z utratą soli

- zależna od znacznego niedoboru

kortyzolu i aldosteronu. Niedobór kortyzolu prowadzi

do zagrażającej życiu utraty chlorku sodu.

Postać najcięższa, ujawnia się w pierwszych miesiącach

życia.

b.

b.

bez utraty soli

bez utraty soli

- z nieznacznie ograniczoną biosyntezą

aldosteronu i współistniejącym niedoborze kortyzolu

Postacie "z utratą soli" i "bez utraty soli" są formami

allelicznymi choroby o zróżnicowanym poziomie

aktywności 21-hydroksylazy

Objawy postaci klasycznej CAH

z utratą soli



ciężkie zaburzenia elektrolitowe



zaburzenia równowago kwasowo-zasadowej



hipowolemia  wstrząs hipowolemiczny



przerost kory nadnerczy



hiperpigmentacja skóry



u płci żeńskiej występuje przerost łechtaczki, a

w cięższych postaciach nawet obojnactwo.



obserwuje się szybki wzrost w okresie

dzieciństwa.



wczesne objawy u chłopców ograniczają się do
zespołu utraty soli, w późniejszym wieku
występuje przedwczesne dojrzewanie płciowe
oraz:



powiększenie prącia



wczesny rozwój owłosienia łonowego



nadmierny rozwój tkanki mięśniowej



przedwczesne zarastanie nasad kości długich 

niski wzrost

Objawy postaci klasycznej CAH

bez utraty soli



maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych
widoczna u dziewczynek tuż po urodzeniu, w postaci
łagodnej - występuje tylko łagodny przerost
łechtaczki



w cięższych postaciach występują obojnacze
zewnętrzne narządy płciowe



wewnętrzne narządy płciowe: pochwa, jajniki,
macica, jajowody są prawidłowe



u płodów męskich nadmiar androgenów
nadnerczowych w życiu płodowym nie ma
istotnego znaczenia dla rozwoju zewnętrznych
narządów płciowych.

Postać

Postać

nie

nie

klasyczna

klasyczna

- z mniejszym stopniem

nasilenia wirylizacji i podwyższonym poziomem

androgenów



łagodna

łagodna



utajona

utajona



większa częstość występowania w niektórych

populacjach: Żydzi aszkenazyjscy 1 : 30, Włosi 1 :

330



ujawnia się w okresie przed i pokwitaniowym.



objawy nadmiaru androgenów są znacznie mniej

nasilone niż ma to miejsce w postaci klasycznej.



dominują objawy w postaci zaburzenia

miesiączkowania i hirsutyzm.

OBOJNACTWO PRAWDZIWE

obecność u jednego osobnika struktur

jajnika z oocytami i struktur jądra z

kanalikami nasiennymi

1.

Obojnactwo prawdziwe naprzemienne „lateralne”



jądro występuje po jednej stronie, a jajnik po drugiej
stronie ciała, częściej po prawej stronie (1/3
przypadków)

2.

Obojnactwo prawdziwe obustronne „bileteralne”



struktury jądra i jajnika są obecne po obu stronach
ciała – tzw. ovotestis (1/5 przypadków)

3.

Obojnactwo prawdziwe jednostronne
„unileteralne”



ovotestis zlokalizowane po jednej stronie ciała, po
drugiej jest jądro lub jajnik (1/2 przypadków)



Obojnactwu prawdziwemu towarzyszą wady
rozwojowe dotyczące przede wszystkim narządów
płciowych.



Różnicowanie wewnętrznych i zewnętrznych
narządów płciowych może być różne i zależy od
histologicznej struktury i funkcji gonad.



Po stronie jajnika stwierdza się jajowód, macicę, po
stronie jądra obecny jest nasieniowód.



Mogą także ze sobą współistnieć struktury narządów
męskich i żeńskich, po jednej lub po obu stronach.



Rozwojowi prącia może także towarzyszyć rozwój
pochwy.



Kariotypy stwierdzane w obojnactwie prawdziwym:
46,XX – 56 - 60%
46,XY – 15 - 23%
46,XX/46/XY i inne kariotypy mozaikowe – 15 - 23%



dyslokacja fragmentu ramion krótkich chromosomu

Y?



¾ pacjentów ma płeć metrykalną męską.



u części chorych obserwuje się rozwój piersi i

cykliczne krwawienia.