Heparyny

Heparyny

•

Heparyna. Jest linijnym

polielektrolitem anionowym,

wykazującym kwaśny odczyn i ujemny

ładunek.

•

Należy do anionowych

mukopolisacharydów kwaśnych,

zwanych glukozoaminoglikanami.

•

Jest zbudowana z polimerów 2

występujących naprzemiennie

disacharydów: 2,6-disulfoglukozaminy

- kwasu iduronowego i 2,6-

disulfoglukozaminy - kwasu

glukuronowego.

•

Jedna cząsteczka składa się z 20-25

podjednostek disacharydowych.

Handlowe preparaty stanowią mieszaninę

o średniej m.cz. 10 000-15 000 (4000--40

000).

•

Ostatnio coraz częściej są wytwarzane

heparyny o m.cz. poniżej 6000 (tzw.

heparyny drobnocząsteczkowe), które

wywierają najsilniejsze działanie

przeciwzakrzepowe.

•

Aktywność heparyny wyraża się w

jednostkach międzynarodowych; 1 jm. =

1/130 mg międzynarodowego standardu

heparyny.

Otrzymywanie

Otrzymywanie



Heparyna najczęściej jest

otrzymywana z płuc wołu lub
błony śluzowej jelit świń, zwykle
w postaci soli sodowych,
wapniowych lub magnezowych.



W 1 mg substancji zawarte jest

100-130 jm.

Mechanizm działania

Mechanizm działania

•

Heparyna wywiera silne natychmiastowe

działanie antykoagulacyjne zarówno in

vivo, jak in vitro.

•

Działa ona pośrednio przez aktywację

kofaktora osoczowego - antytrombiny III

(AT-III).

•

Antytrombina III i kompleks antytrombina-

III-heparyna wykazują hamujące działanie

na wiele proteaz serynowych,

powstających w procesie krzepnięcia krwi,

a zwłaszcza trombinę i czynnik Xa, a

ponadto czynniki IXa, XIa, XIIa i VIIa oraz

kalikreinę

Mechanizm działania

Mechanizm działania



Heparyna nie tylko neutralizuje

działanie trombiny, lecz także
hamuje jej tworzenie.



Należy zaznaczyć, że wymagane są

znacznie większe stężenia
heparyny do neutralizacji trombiny
niż do hamowania jej tworzenia, co
stanowi podstawę do stosowania
heparyny w profilaktyce zakrzepów.

Mechanizm działania

Mechanizm działania



Dotyczy to zwłaszcza heparyn

drobnocząsteczkowych, które
wykazują większe powinowactwo
do antytrombiny III i silniejsze
hamowanie czynnika Xa niż
standardowe preparaty heparyny.

•

Antytrombina III jest 

2

-globuliną

wytwarzaną w wątrobie.

•

Jej m.cz. wynosi 63 000, a

prawidłowe stężenie w osoczu ok.

300 mg/l.

•

Tworzy nieodwracalne kompleksy z

trombiną, w wyniku czego obydwa te

białka się unieczynniają (trombina i

antytrombina).

•

Heparyna przyspiesza ten proces

ok. 1000 razy.

•

Heparyna hamuje całkowicie

krzepnięcie krwi w dawkach in vitro 1-

2 jm./ml i in vivo 50-100jm./kg. mc.

•

Minimalna dawka heparyny niezbędna

do utrzymania niekrzepnięcia krwi

wynosi 35jm./kg mc.

•

Heparyna jest aktywna jedynie po

podaniu pozajelitowym (dożylnie,

podskórnie, drogą wziewną).

•

Po podaniu dożylnym biologiczny

okres półtrwania we krwi zależy od

wielkości dawki.



Heparyna jest rozkładana przez

heparynazę wątrobową i wydalana
przez nerki w postaci uroheparyny
wykazującej małą aktywność
biologiczną. Jednakże po podaniu
dużych dawek część heparyny
przechodzi do moczu w postaci
czynnej.



Heparyna nie przechodzi przez

łożysko i nie dostaje się do mleka.



Działanie antykoagulacyjne

heparyny hamują białka
kationowe: protamina, globina.

Inne działania heparyny

Inne działania heparyny

•

Heparyna, poza działaniem

antykoagulacyjnym, wykazuje wiele

ważnych bioogicznie czynności:

–

hamuje układ dopełniacza i reakcje antygen-

przeciwciało,

–

zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej,

–

hamuje proliferację komórek tętnic,

–

zwiększa stężenie wolnej tyroksyny w osoczu,

–

hamuje aktywator fibrynolizy,

–

opóźnia gojenie ran,

–

zmniejsza odporność typu komórkowego,

–

hamuje reakcję odrzucania przeszczepu.

Zastosowanie

Zastosowanie

•

Jako jeden z najlepszych leków
przeciwzakrzepowych heparyna znajduje
szerokie zastosowanie w leczeniu
i zapobieganiu zakrzepom żylnym,
tętniczym i wewnątrzsercowym,
zwłaszcza w ostrej fazie ich ewolucji
(zawał serca, krzepnięcie
wewnątrznaczyniowe rozsiane (DIC),
powikłania zakrzepowo-zatorowe
w chirurgii i położnictwie, zespół
mocznicowo-hemolityczny).

Zastosowanie

Zastosowanie



Ponadto stosowana jest w

zabiegach chirurgicznych i
diagnostycznych w chirurgii
sercowo-naczyniowej,
przeszczepianiu narządów,
krążeniu pozaustrojowym,
przetaczaniu wymiennym krwi,
plazmaferezie, dializie
otrzewnowej i sztucznej nerce.

Dawkowanie

Dawkowanie



Średnie dawki wynoszą: u osób

dorosłych 500-1000 jm./kg mc.
na
24 h, u dzieci, w zależności od
wieku, 500-800 jm./kg mc. na 24
h
(lub 20 000 jm./m

2

).

Dawkowanie

Dawkowanie

•

Podawanie dożylne heparyny stanowi

bardzo dogodny sposób ze względu na

możliwość szybkiego dostosowywania

dawkowania do potrzeb.

•

Z powodu bardzo krótkiego biologicznego

okresu półtrwania heparyny w krążeniu

zaleca się stosowanie jej we wlewie

kroplowym ciągłym przy użyciu pomp

infuzyjnych, co pozwala na utrzymanie

działania przeciwzakrzepowego na stałym

poziomie.

•

Dawka wstępna wynosi 500-10 000 jm., a

następnie 1000 jm./h lub 15 jm./kg mc. na

godz.

Porównanie właściwości

Porównanie właściwości

chemicznych i biologicznych

chemicznych i biologicznych

heparyn niefrakcjonowanych i

heparyn niefrakcjonowanych i

małocząsteczkowych

małocząsteczkowych

Porównanie heparyn

Porównanie heparyn

niefrakcjonowanych i

niefrakcjonowanych i

drobnocząsteczkowych

drobnocząsteczkowych

•

Heparyny drobnocząsteczkowe (m.cz.
3200-6500) w porównaniu z heparyną
standardową (niefrakcjonowaną)
wykazują lepszą dostępność
biologiczną, mniejsze wiązanie z
białkami i śródbłonkiem oraz słabsze
hamowanie czynności płytek krwi, a
aktywność anty-Xa znacznie przewyższa
aktywność przeciwtrombinową (anty-
IIa). (Stosunek anty-Xa do anty-IIa
wynosi 2,0:1-4:1).

Porównanie heparyn

Porównanie heparyn

niefrakcjonowanych i

niefrakcjonowanych i

drobnocząsteczkowych

drobnocząsteczkowych

•

Dlatego są one szeroko stosowane w

profilaktyce i leczeniu chorób

zakrzepowo-zatorowych.

•

Podaje się zazwyczaj podskórnie co 12-24

h.

•

Mogą być stosowane nie tylko w szpitalu,

lecz także w lecznictwie ambulatoryjnym.

•

Średnie dawki profilaktyczne wynoszą 50

jm./kg mc, a lecznicze 100 jm./kg mc.

•

Aktywność heparyn

drobnocząsteczkowych wynosi 168 j.

anty-Xa/mg i 68 j. anty-IIa/mg.

•

Nie ma zadowalającej metody

laboratoryjnej kontroli leczenia

heparyną. Można stosować

następujące testy:

–

oznaczanie heparyny w osoczu (stężenie

lecznicze 0,5-1,5 jm./ml),

–

oznaczanie czasu aktywowanej częściowej

tromboplastyny (APTT) (przedłużenie 1,5-

2,5 razy w stosunku do normy),

–

oznaczanie czasu trombinowego (TT) (25-

100 s),

–

oznaczanie czasu krzepnięcia metodą Lee-

Whita (przedłużenie 2,0-2,5-krotnie

wartości kontrolnej).



Jeżeli podaje się małe dawki

stężonych roztworów heparyny,
to nie ma potrzeby wykonywania
żadnych kontrolnych badań
laboratoryjnych, ponieważ
heparyna w tych dawkach nie
wywiera wpływu na rutynowe
testy krzepnięcia.

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe i

drobnocząsteczkowe i

heparynoidy

heparynoidy

Działania uboczne

Działania uboczne

heparyny

heparyny

tradycyjnej

tradycyjnej

•

Krwawienie

•

Małopłytkowość immunologiczna
(HIT) wywołana przez heparynę,
która może być przyczyną
zakrzepicy żylnej lub tętniczej

•

Osteoporoza wywołana przez
heparynę



Przyjęto, że heparyna wpływa na

metabolizm kości:

•

bezpośrednio hamując czynność
osteoblastów

•

pobudzając czynność osteoklastów

•

obniżając stężenie zjonizowanego
wapnia w surowicy i podwyższając
stężenie parathormonu

•

Aby zablokować trombinę,
heparyna musi się związać
zarówno z enzymem, jak i z AT-III

•

Zahamowanie czynnika Xa
wymaga jedynie związania
heparyny z AT-III przez
pentasacharyd"5"

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

•

powstają w procesie depolimeryzacji
heparyny

•

cząsteczki mają wielkość około 1/3
cząsteczki heparyny
niefrakcjonowanej

•

fragmenty te, prawie równie dobrze
jak większe cząsteczki, inaktywują
czynnik Xa,

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

•

charakteryzują się słabszym
wiązaniem z białkami osocza

•

usuwane z ustroju głównie przez
nerki

•

laboratoryjne monitorowanie leczenia
LMWH (l

ow molecular weight

heparin)

zwykle nie jest konieczne

Heparyny

Heparyny

drobnocząsteczkowe

drobnocząsteczkowe

•

korzystną cechą LMWH jest łatwiejszy
do przewidzenia, w związek między
dawką a efektem antykoagulacyjnym

•

daje to możliwość leczenia bez
monitorowania laboratoryjnego

•

wyjątek stanowią chorzy z
niewydolnością nerek i otyłością

Metody syntezy heparyn

Metody syntezy heparyn

Lek

Producent/Mi
ejsce
produkcji

Metoda syntezy

nadroparyna
* (Fraxiparin)

Sanofi/Gentill
y,, Francja

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

enoksaparyn
a* (Lovenox/
Clexane)

Aventis/Colleg
eville,, PA,,
USA

benzylacja,, a następnie depolimeryzacja w
środowisku zasadowym

dalteparyna*
(Fragmin)

Pharmacia/Pe
akack,, NJ,,
USA

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

ardeparyna
(Normiflo)

Wyeth-
Ayerst/Philad
elphia,, PA,,
USA

depolimeryzacja przez utlenianie

tinzaparyna
(Innohep)

Leo
Laboratories/
Dublin,,
Irlandia

enzymatyczna depolimeryzacja przy użyciu
heparynazy

rewiparyna*
(Clivarine)

Knoll/Markha
m,, Ontario,,
Kanada

depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego

danaparoid
sodu
(Orgaran)

NV
Organon/Oss,,
Holandia

izolowany z błony śluzowej jelita zwierzęcego;
zawiera siarczan heparanu (84%),, siarczan
dermatanu (12%) i siarczan chondroityny (4%)

Heparyna stosowana w
postaci kremu ma działanie
miejscowe
przeciwzakrzepowe
(wysyca śródbłonek naczyń i
makrofagi) i
przeciwzapalne
(unieczynnia hialuronidazę).
Stosowana w leczeniu
zakrzepowego zapalenia żył.
Leczenie blizn.