Leki hamujące

krzepliwość krwi

mgr Krystyna Cegielska-Perun

Warszawski Uniwersytet

Medyczny

Trombocyty

• 200-300 tys./mm

3

• dyskowate struktury, pozbawiona

jądra, średnica 1-3 mm

• Postać spoczynkowa, czynnna

(wypustkowa)

• odgrywająca istotną rolę w

procesach krzepnięcia krwi

• Żyją od 1 do 2 tygodni

Zaburzenia związane z płytkami

krwi

• trombocytopenia – obniżona poniżej

normy liczba płytek krwi

• trombocytoza (trombocytemia) –

zwiększona powyżej normy liczba
płytek

• trombastenia (trombopatia) –

upośledzenie funkcji płytek

Etapy krzepnięcia krwi*

+ Fosfolipidy płytek +
Ca

2+

Układ
wewnątrznaczyniowy

Układ

zewnątrznaczyniowy

(tkankowy)

XII

XIIa

Płytki
krwi

XI

XIa+Ca

2+

IX

IXa+VIII+Ca

2+

Płytki
krwi

X

VII (Prokonwertyna)

Tromboplastyna

tkankowa

Xa

Protrombina

Trombina

Fibrynogen

Fibryna

XIII

XIIIa

Stabilizacj
a

*W.Janiec „Farmakodynamika”,
str.512

Fibrynoliza

Plazminogen

Plazmina

Fibrynoliz
a

t-PA

1

u-PA

2

Kalikreina

3

1

tkankowy aktywator plazminy (akt.drogi zewnętrznej)

2

urokinaza

3

kalikreina (akt. drogi wewnętrznej)

Inhibitory procesu

krzepnięcia

1. Antytrombina III – inhibitor trombiny i

czynnika Xa

2. Białko C – inhibitor trombiny, czynnika Va i

VIIIa

3. Białko S – inhibitor czynnika Va i czynnika

VIIIa

4. α

2

-makroglobulina – inhibitor trombiny,

kalikreiny i plazminy

5. α

1

-antytrypsylina – inhibitor trombiny,

kalikreiny i czynnika XIa

6. Heparynowy kofaktor II – tworzy stabilny

kompeks z heparyną który działa hamująco na

protrombinę

Leki hamujące krzepliwość

krwi

1. Heparyna i heparyny małocząsteczkowe
2. Leki hamujące aktywność trombiny
3. Leki hamujące agregację płytek krwi
•

Hamujące COX w płytkach krwi

•

Hamujące agregację płytek krwi przez ADP

•

Leki inaktywujące glikoproteinowe receptory

IIb/IIIa

4. Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi
5. Leki antagoniści witaminy K
6. Leki defibrynujące

Heparyna

• Sulfonowany glikozoaminoglikan
• M.cz. 16000-17000
• Zasadochłonne ziarnistości komórek

tucznych (hepar z łac. - wątroba)

• Oczyszczona heparyna

(niefrakcjonowana): frakcja α i β

• Aktywność w jednostkach

międzynarodowych (1 j.m.=1/130 mg

międzynarodowego standardu heparyny)

Mechanizm hamowania

krzepnięcia krwi

• Zwiększa aktywność antytrombiny

III oraz hamuje aktywność czynnika
Xa i w mniejszym stopniu czynników
VIIa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny

• Hamowanie agregacji płytek krwi

Dawki

• Podanie s.c. lub dożylne (jest

rozkładana w przewodzie
pokarmowym)

• Sól wapniowa lub sodowa
• Dorośli: 500-1000 j.m./kg m.c. na

24h

• Dzieci: 500-800 j.m./kg m.c. na 24 h

Metabolizm

• T

1/2

1-6 h (cecha indywidualna)

• Działa krótko (2-4h)
• Biotransformacja wątroba do

uroheparyny

• Wydalanie z moczem
• Nie przechodzi do łożyska i mleka

matki

Zastosowanie

1. Zapobieganie powstawania

zakrzepów w tętnicach i żyłach przed

i po zabiegach chirurgicznych

2. Przy wykonaniu plazmoforezy
3. Wymienne przetaczanie krwi
4. Ostra faza zawału serca
5. Przeszczep narządów
6. W dializie przy użyciu sztucznej nerki

Działania niepożądane

1. Trombocytopenia (małopłytkowość

pierwotna i wtórna)

2. Krwawienia (wydłużenie czasu

kaolinowo-kefalinowego)

Antidotum: siarczan protrombiny
3. Wylew krwi do nadnerczy

(niewydolność)

4. Osteoporoza
5. Hiperaldosteronizm i wyłysienie

Heparyny

małocząsteczkowe

Enoksaparyna (Clexane)
Nadroparyna (Fraxodi)
Rewiparyna
Dalteparyna (Fragmin)
Parnaparyna
Tinzaparyna

Mechanizm działania

• Otrzymywane przez chemiczną lub

enzymatyczną degradację heparyny

• Hamowanie aktywności czynnika Xa,

zwiększa aktywność antytrombiny III

(słabiej od heparyny) i inaktywuje

aktywną trombinę (IIA)

• Hamowanie agregacji płytek krwi

(słabiej od heparyny)

Działania niepożądane

1. Trombocytopenia
2. Krwawienia
3. Osteoporoza

Przeciwwskazania

1. Uczulenia na heparyny
2. Wylew do mózgu, zabiegi

chirurgiczne na mózgu

3. Duże nadciśnienia tętnicze
4. Przewlekłe zapalenie wsierdzia
5. Owrzodzenia żołądka i jelit
6. Poważne uszkodzenia wątroby

Zastosowania

Profilaktyka i leczenie chorób

zakrzepowo-zatorowych oraz przed
i po zabiegach chirurgicznych

Dawkowanie: podskórnie, jeden raz

dziennie

Dawki: lecznicza 100 j.m./kg m.c.
profilaktyczna 50 j.m./kg m.c

.

Anty-Xa:

anty-IIIA

M.C.

Biodostępność

(s.c.)

T

1/2

Dalteparyn

a

2:1

6000

87

2,8-4,0

Enoksapar

yna

2,7:1

4200

91

3,5-5,9

Nadropary

na

3,2:1

4500

98

2,3-5,1

Heparynoidy

Sulodeksyd
Danaparoid (Vessel Due F)

• Glikozoaminoglikany lub

mukopolosacharydów

• Hamowanie czynnika Xa
• Zmniejszają krzepliwośći krwi
• Suloheksyd – o działaniu p.zakrzepowym,

profibrynolitycznym i hipolipemicznym

• Danaparoid – stosowany w leczeniu

zakrzepicy małopłytkowej wywołanej
heparyną

Leki hamujące aktywność

trombiny

Antytrombina III
Hirudyna
Lepirydyna
Biwalirudyna
Argatroban

Antytrombina III

• Glikoproteid, 425 aminokwasów
• Wytwarzana w wątrobie
• Inhibitor trombiny i czynnika Xa
• Niedobór antytrombiny- nadmierna

krzepliwość krwi

• Otrzymuje się z krwi ludzkiej
• Działania niepożądane: spadek ciśnienia

krwi, zaburzenia oddechu, działanie
moczopędne

Hirudyna

• Polipeptyd (m.cz. 7000)
• Wydzielany przez gruczoły ślinowe

pijawki lekarskiej

• Inhibitor trombiny
• 1 j.AT=1 j.m.trombiny
• Zastosowanie:
1. Profilaktyka i leczenie zakrzepicy

(niestabilna dławica piersiowa, zawał

serca, zabiegi chirurgiczne)

Lepirydyna

• Rekombinowana hirudyna
• Polipeptyd
• Hamowanie trombiny
• Metabolizowana i wydzielana przez

nerki

• Zastosowania: powikłania

zakrzepowe u chorych z
małopłytkowością poheparynową

Biwalirudyna

• Syntetyczny peptyd
• Hamuje aktywność trombiny
• Stosowana u pacjentów

poddawanych angioplastyce

• Podawana i.v. Działanie

natychmiastowe, a ustępuje po 1h
(T1/2=25 min.)

• Usuwana przez nerki

Działania niepożądane

1. Krwawienia
2. Nudności
3. Ból głowy
4. Obniżenie ciśnienia krwi

Argatroban

• Odwracalnie hamuje trombinę wolną

oraz związaną ze skrzepem

• Nie wpływa na Xa i kalikreinę
• Podawana dożylnie
• Metabolizowana do aktywnych

metabolitów

• Wydalana z kałem

Wskazania

• Przed wykonaniem plastyki naczyń

krwi

Działania niepożądane

Skaza krwotoczna

Leki hamujące agregacje

płytek krwi

• Kwas acetylosalicylowy (75-150 mg)
• Tiklopidyna
• Klopidogrel
• Epoprosterol
• Abciksimab
• Eptifibatid
• Tirofiban

Hamujące COX w płytkach

krwi

(kwas acetylosalicylowy)

W.Janiec “Farmakodynamika”, str.916

Kwas acetylosalicylowy

Wskazania:
1. Choroba niedokrwienna
2. Profilaktyka zawału serca, zatorów

tętnic, udaru mózgu

3. Przebyty zawał serca
4. W angioplastyce wieńcowej

Kwas acetylosalicylowy

Przeciwwskazania:
1. Astma i inne choroby alergiczne
2. U osób ze zwiększoną skłonnością

do krwawień

3. Choroba wrzodowa żołądka i

dwunastnicy

4. Astma aspirynowa

Hamujące agregację płytek krwi przez

ADP

(Tiklopidyna, Klopidogrel)

Mechanizm działania:
• Hamuje agregacje płytek krwi przez

blokowanie receptora ADP na

powierzchni płytek, co znosi

interakcję między receptorami płytek i

fibrynogenem

• Proleki
• Przeciwagregacyjne działanie

utrzymuje się przez okres życia płytek

Tiklopidyna, Klopidogrel

Działania niepożądane:
1. Zmiany hematologiczne

(agranulocytoza, neutropenia,

trombocytopenia, niedokrwistość

aplastyczna)

2. Krwawienia z przewodu

pokarmowego

3. Wysypka skórna
4. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Tiklopidyna, Klopidogrel

Bezwzględne przeciwwskazania:
1. Nie stosować u osób z krwawiącym

wrzodem żołądka

2. Wylew krwi do mózgu
3. Ostrożnie stosować u osób z

niewydolnością wątroby i nerek

Leki inaktywujące glikoproteinowe

receptory IIb/IIIa

Abciksimab
Tirofiban

Leki hamujące wytwarzanie

płytek krwi

(Anagrelid)

Mechanizm działania: zmniejsza liczbę

płytek krwi w wyniku hamowania
dojrzewania megariocytów w fazie po
wystąpieniu podziału (efekt po 7-14 dn.)

Zastosowanie: u osób z nadpłytkowością

wynikającą z procesów rozrostowych w
szpiku kostnym

Działania niepożądane: choroby serca, bóle

głowy, wysypka, jadłowstręt

Leki antagoniści witaminy K

1. Pochodne hydroksykumaryny:
Acenokumarol
Dikumarol
Warfaryna
2. Pochodne indandionu:
Fenindion
Anisyndion

Mechanizm działania

• Związki te mają budowe podobną do

wit.K i blokują receptory dla tej
witaminy, powstające czynniki
krzepnięcia krwi ( protrombina,
profonwertyna, czynnik IX, X) są
niepełnowartościowe, nie aktywują
procesu krzepnięcia krwi

Farmakodynamika

• Podawane p.o., dawka dobierana

indywidualnie (czas protrombinowy,

INS=2-3)

• Działanie z opóźnieniem, po 2-4

dniach. Zależy od czasu przeżycia

danego czynnika krzepnięcia w

krążeniu:

np. czynnik VII (5h)
protrombina (100h)

• Acenocumarol
D

nasycająca

= 8-15mg

Max

działania

24-36h

• Warfaryna
D

nasycająca

10-15 mg

Max

działania

36-72 h

Zastosowanie

1. Stany zakrzepowo-zatorowe (jako

kontynuacja leczenia heparyną)

2. Długotrwała profilaktyka

zakrzepowo-zatorowa

3. Zatory tętnicy płucnej
4. U osób z wszczepionymi sztucznymi

zastawkami serca, migotaniem

przedsionków

Przeciwwskazania

1. Skaza krwotoczna
2. Choroba wrzodowa
3. Nowotwory p.pokarmowego
4. Nadciśnienie tętnicze
5. Tętniak aorty
6. Ciąża

Działania niepożądane

1. Obrzęk Quinckego – reakcja

anafilaktyczna

2. Martwica skóry
3. Zespół purpurowych stóp

Interakcje

1. Leki nasilające działanie

• W leczeniu dny (allopuritol)

• Steroidy anaboliczne

• P.arytmiczne (amiodaron, propafenon)

• Antybiotyki o szerokim zakresie

działania

• P.grzybicze (flukonazol, ketokonazol)

• P.lipemiczne (lowastatyna, klofibrat)

• P.cukrzycowe (p.sulfonylomocznika)

• NLPZ

2.

Hamujące działanie

• P.drgawkowe (barbiturany,

karbamazepina, fenytoina)

• Antykoncepcja doustna
• Kortykosteroidy
• Gryzeofulwina
• Glutetimid
• Wit.K ( w preparatach

wielowitaminowych)

Leki defibrynujące

• Ankrod ( z jadu węża malajskiego)
• Batroksobina (z jadu węża

południowoamerykańskiego)

Mechanizm działania

• Powoduje odszczepianie

fibrynopeptydu A z łańcucha
fibrynogenu, powstaje nieprawidłowy
monomer, który polimeryzuje i ma
wadliwą strukturę, następnie jest
rozkładany prze plazminę i usuwane
na drodze fagocytozy

• Podczas stosowania może wystąpić

reakcja alergiczna

Leki trombolityczne

• Streptokina
• Urokinaza
• Anistreplaza
• Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
• Alteplaza
• Reteplaza
• Duleplaza
• Terekteplaza

Mechanizm działania

• Aktywują przemianę plazminogenu

w plazminę, która powoduje lizę
skrzepu

Charakterystyka

• Leczenie:prowadzi się przez 12-72h

następnie podaje się heparynę (5-10
dni), potem doustne antykoagulanty

• Monitorowanie (czas lizy skrzepu,

czas protrombinowy, stężenie
fibrynogenu)

• Działania niepożądane: krwawienia,

gorączka, odczyny alergiczne

Wskazania

1.Zawał serca ( do 12 h od pierwszych

objawów)

2.Zator płuc
3.Zakrzepy żył głębokich ( do 36 h od

powstania)

4.Ostre zakrzepy tętnic obwodowych

Uszkodzenie naczynia
i ekspozycja TF

ATIII

Heparyna
niefrakcjonowana

Heparyny
drobnocząsteczko
we

Bezpośrednie
inhibitory
trombiny

Antagoniśc
i wit.K

VII

VIIa-TF

IX

IXa

X

Xa

Ca

2+

,Mg

2+

VIIIa,PL,Ca2+,Mg

2

+

Va, PL, Ca

2+

PROTROMBINA TROMBINA FIBRYNA

Uszkodzenie naczynia
i ekspozycja TF

Heparyna
niefrakcjonowana

Heparyny
drobnocząsteczko
we

Bezpośrednie
inhibitory
trombiny

VII

VIIa-TF

IX

IXa

X

Xa

Ca

2+

,Mg

2+

VIIIa,PL,Ca2+,Mg

2

+

Va, PL, Ca

2+

PROTROMBINA TROMBINA FIBRYNA

Uszkodzenie naczynia
i ekspozycja TF

Nowe doustne

antykoagulanty

1.

Bezpośredni inhibitor Xa

• Fondaparynuks
• Riwaroksaban
• Apiksaban
2. Bezpośredni inhibitor trombiny
• Eteksylan dabigatranu

Fondaparynuks

Mechanizm działania: odwracalnie łączy się z

cząsteczką antytrombiny, powoduje zmiany

jej konformacji, co zwiększa zdolność

unieczynniania czynnika X

Bezpieczny: 1)brak indywidualnych różnic na

ten lek (2,5 mg, s.c.)

2) nie wywołuje małopłytkowości
Zastosowanie:

• Profilaktyka przeciwzakrzepowa w dużych

operacjach ortopedycznych, w chirurgii jamy

brzusznej, u pacjentów internistycznych

• Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej

Riwaroksaban

• Bezpośredni inhibitor czynnika Xa. Hamuje

czynnik Xa wolny w osoczu i związany w

kompleksie protrombinazy, bez pośrednictwa

antytrombiny

• Lek doustny(dostępność 80%), nie wymaga

częstego monitorowania laboratoryjnego ani

modyfikowania dawki

• Bezpieczny, dobrze tolerowany

• P.wskazania: niewydolność nerek

• Zastosowanie:

1. Profilaktyka p.zakrzepowa w zabiegach

ortopedycznych

2. W trakcie badań III fazy w leczeniu i wtórnej

profilaktyce ŻChZZ i w zapobieganiu

powikłaniom zatorowym u chorych z

utrwalonym migotaniem przedsionków

Apiksaban

• Hamuje czynnik Xa wolny i związany
• Podanie doustne (biostępność 50%)
• T

1/2

9-14h

Etyksylan dabigatranu

• Blokuje aktywne centrum trombiny
• Prolek. Aktywny metabolit – dabigatran
• Max stęż. po podaniu doustnym po 2h

(dostępność z p.pok. około 6 %)

• T

1/2

12-17 h (raz dziennie)

• Wydalany-nerki w postaci niezmienionej (80%)
• Nie powoduje wzrostu enzymów wątrobowych
• P.wskazanie: niewydolność nerek
• Zastosowanie:
1. Profilaktyka p.zakrzepowa w aloplastyce

stawu biodrowego i kolanowego

Dziękuję za uwagę