LEKI WPŁYWAJĄCE NA
KRZEPLIWOŚĆ KRWI
Hemostaza
Prawidłowo funkcjonujący układ hemostazy jest
niezbędny do życia, ponieważ w przypadku
zaburzeń hemostazy już niewielkie urazy
mogą prowadzić do ciężkich krwawień, a z
drugiej strony przy nadmiernym krzepnięciu
jest skłonność do tworzenia zakrzepów i w
związku z tym wzrasta ryzyko zakrzepicy i
powstawania zatorów.
Hemostaza
Hemostaza polega na zatrzymaniu utraty krwi z
uszkodzonego naczynia. W pierwszym etapie
płytki ulegają adhezji do makrocząsteczek w
podśródbłonkowych okolicach uszkodzonego
naczynia krwionośnego; następnie agregują, aby
utworzyć pierwotny czop hemostatyczny. Płytki
stymulują lokalną aktywację osoczowych
czynników krzepnięcia, prowadząca do
wytworzenia skrzepu fibrynowego
wzmacniającego agregat płytkowy. W miarę
gojenia się rany agregat płytkowy oraz skrzep
fibryny są rozkładane.
Trombocyty (płytki krwi)
Płytki krwi zawierają liczne ziarnistości, w których
znajdują się enzymy hydrolityczne, czynniki
krzepnięcia krwi oraz czynnik płytkowy 4, który
hamuje działanie heparyny. Na powierzchni
trombocytów znajduje się wiele receptorów
odgrywających istotną rolę w procesie adhezji do
struktur
podśródbłonkowych (czynnik von-
Willebrantda
–vWF), a także tworzenia sieci
podczas agregacji trombocytów (receptor GP-
IIb/IIIa
). Są one ważnym punktem uchwytu dla
substancji farmakologicznych wpływających na
funkcje płytek.
Trombocyty (płytki krwi)
Trombocyty są niezbędne do zatrzymania krwawienia
oraz krzepnięcia krwi. Pełnią funkcje:
W razie uszkodzenia naczynia tworzą jego
mechaniczne zamknięcie (czop trombocytowy)
Uwalniane z trombocytów mediatory, a w
szczególności tromboksan A, prowadzą do szybkiego
skurczu naczyń w uszkodzonym układzie
naczyniowym,
Po aktywacji trombocytów dzięki uwolnieniu
zawartych w nich czynników w połączeniu z
czynnikami osoczowymi dochodzi do rozpoczęcia
procesu krzepnięcia krwi,
Wzmacniają obkurczanie się (retrakcję ) skrzepu.
Na czym polega krzepnięcie krwi?
W prawidłowych, nieuszkodzonych naczyniach krwionośnych
(tętnicach i żyłach) krew pozostaje u zdrowego człowieka w
stanie płynnym i nie krzepnie. Jeżeli dojdzie do uszkodzenia
ściany naczynia zachodzi proces krzepnięcia krwi, oznacza to
że składniki krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, włóknik
i odpowiednie białka osocza) gromadzą się wokół siebie i
zlepiają się ze sobą tworząc skrzep- którego rola polega na
zatykaniu, uszczelnieniu uszkodzenia. Krzepniecie krwi jest
niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu, w
przypadku upośledzenia procesu krzepnięcia nie ma
możliwości zahamowania krwawienia/ krwotoku. Ponadto
powstanie skrzepu zapoczątkowuje proces gojenia się.
Hemostaza
W procesie krzepnięcia uczestniczy ściana naczynia,
osoczowe czynniki krzepnięcia oraz płytki krwi. W
wyniku aktywacji układu krzepnięcia dochodzi do
powstania skrzepu,
który hamuje wynaczynienie krwi
z naczynia lub skrzepliny (zakrzepu)
wewnątrz
naczynia, co prowadzi do zablokowania przepływu
krwi (np. pęknięta blaszka miażdżycowa w naczyniach
wieńcowych prowadzi do powstania w tym miejscu
zakrzepu i zamknięcia naczynia, co w konsekwencji
prowadzi do zawału serca czyli martwicy fragmentu
mięśnia serca). We krwi istnieje także układ
fibrynolityczny,
który rozpuszcza skrzep, gdy spełni
on już swoją funkcję (zahamowanie krwawienia).
Hemostaza
Śródbłonek naczyń fizjologicznie produkuje substancje (np. tlenek
azotu, prostacyklinę…) które zapobiegają krzepnięciu krwi. W
wyniku uszkodzenia ściany naczynia lub działania czynników
uszkadzających (blaszka miażdżycowa, toksyny bakterii, toksyny
dymu papierosowego) może dojść do aktywacji przeciwnego
procesu i wykrzepiania
w naczyniu. Początkowo dochodzi do
agregacji i aktywacji płytek krwi, w wyniku czego naczynie kurczy
się w miejscu uszkodzenia i napływają kolejne płytki powiększając
skrzeplinę. Aktywacja układu osoczowego (pod wpływem
uszkodzenia naczynia) prowadzi ostatecznie do powstania fibryny z
fibrynogenu (pod wpływem trombiny powstającej z protrombiny).
Zakrzepy mogą powstawać wewnątrz naczyń żylnych i tętniczych
oraz w sercu. Od zakrzepów mogą odrywać się fragmenty
prowadząc do zatorów (najniebezpieczniejsze są zatory w mózgu i
płucach).
Hemostaza
W warunkach chorobowych może dochodzić do
niepożądanego krzepnięcia krwi w nieuszkodzonych
naczyniach krwionośnych- nie mówimy wówczas o
skrzepie a o zakrzepie,
może to prowadzić do
ograniczenia bądź zatrzymania przepływu krwi przez
te naczynia. Wynikiem ograniczenia lub zatrzymania
przepływu krwi przez naczynie jest martwica tkanki,
narządu które owo naczynie zaopatruje, przykładem
takiej martwicy może być zawał mięśnia sercowego
bądź udar niedokrwienny mózgu.
Hemostaza
Ponadto powstały zakrzep może się oderwać od
ściany naczynia, ściany serca bądź zastawki serca i
popłynąć wraz z prądem krwi do innej części ciała.
Wraz ze zmniejszającym się światłem naczynia taki
oderwany, wędrujący zakrzep może zablokować
przepływ krwi i doprowadzić do niedokrwienia
określonej części ciała a co za tym idzie jej martwicy.
Zakrzep który przemieścił się do innej części ciała
wraz z prądem krwi nazywamy zatorem. We
wszystkich częściach ciała może dojść do zatoru,
najczęściej jednak mamy do czynienia z zatorami w
naczyniach nóg, w naczyniach płucnych lub w
naczyniach zaopatrujących mózg. .
Hemostaza
Protrombina
powstaje w wątrobie przy udziale
witaminy K i należy do grupy α₁-globulin.
Powstająca z niej trombina, prowadzi do
powstania fibryny.
Synteza fibryny
rozpoczyna się od odszczepienia
przez trombinę fibrynopeptydów A i B z
powstałego w wątrobie fibrynogenu. Fibrynogen
jest białkiem. Monomery fibryny ulegają agregacji,
tworząc długie włókna. Następnie pod wpływem
czynnika XIII dochodzi do tworzenia się sieci
kowalencyjnych wiązań poprzecznych i
podłużnych, co prowadzi do wzmocnienia
struktury.
Fizjologiczne inhibitory krzepnięcia
krwi
Oprócz czynników prowadzących do krzepnięcia
krwi organizm dysponuje różnymi
inhibitorami krzepnięcia.
Antytrombina, wytwarzana w wątrobie, hamuje
kaskadę krzepnięcia krwi
Siarczan heparanu
, występuje na powierzchni
komórek śródbłonka
Białko C i białko S
Fibrynoliza
Dzięki procesowi fibrynolizy „lustrzane odbicie
krzepnięcia”- dochodzi do rozpuszczenia fibryny.
Aktywacja układu fibrynolizy zachodzi pod wpływem
aktywatorów plazminogenu. Przekształcają one
nieaktywny prekursor-plazminogen w
plazminę,
która rozszczepia fibrynę i w ten sposób prowadzi
do jej rozpuszczenia.
Produkty degradacji fibrynogenu hamują tworzenie
trombiny, a także polimeryzację monomerów
fibryny i w ten sposób blokują krzepnięcie krwi.
Fibrynoliza
Poziom aktywatorów plazminogenu w osoczu
może być podwyższany przez liczne
substancje endogenne oraz leki np. hormony
kory nadnerczy, testosteron czy doustne leki
przeciwcukrzycowe.
Hemostaza
W prawidłowych warunkach istnieje równowaga
pomiędzy procesami tworzenia fibryny a
fibrynolizą. W przypadku jej zaburzenia w
zależności od tego, który proces przeważa,
dochodzi albo do tworzenia zakrzepów, albo
do zwiększenia skłonności do krwawień.
Zaburzenia hemostazy(skaza
krwotoczna)
Zaburzenia hemostazy (skaza krwotoczna)
mogą wynikać:
Ze zmiany liczby płytek krwi (trombocytopenia)
albo z upośledzenia ich czynności (zakażenia,
stosowanie
leków:sulfonamidy, fenylbutazon)
Z niedoborów czynników krzepnięcia
(koagulopatie)
Koagulopatie
•
Koagulopatie wrodzone
•
- choroba von Willebrandta. Zaburzenia
czynności lub niedobór czynnika von
Willebrandta
, koniecznego do adhezji płytek
krwi w uszkodzonych naczyniach.
•
Hemofilie.
Hemofilia A- brak czynnika VIII
Hemofilia B- brak czynnika IX
Koagulopatie
Koagulopatie nabyte
są najczęściej
uwarunkowane niedoborem witaminy K,
uszkodzeniem miąższu wątroby prowadzącym
do zmniejszenia syntezy czynników
krzepnięcia.
Układ krzepnięcia i fibrynolizy
aktywacja
wewnątrzpochodna
adhezja
i agregacja płytek
aktywacja
zewnątrzpochodna
aktywator protrombiny
protrombina
trombina
fibrynogen
monomery włóknika
plazminogen
plazmina
prod. degr. włóknika
Środki wspomagające hemostazę
1.Witamina K.
Występuje w zielonych częściach
roślin. Konieczna jest do syntezy w wątrobie
czynników II, VII, IX oraz X, a także białek C i
S.
Preparaty witaminy K są wskazane we
wszystkich postaciach niedoboru witaminy K.
Służą one również jako antidotum przy
przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych
(warfaryna).
Środki wspomagające hemostazę
2. Preparaty czynnika VIII, czynnika IX i
czynnika VIIa-
leczenie krwawień
spowodowanych hemofilią.
3. Fibrynogen. Zastosowanie miejscowe w
postaci mieszaniny fibrynogenu, trombiny i
czynnika VII (klej fibrynowy)
Funkcja płytek
Proces krzepnięcia krwi jest ściśle związany z
hemostatycznymi reakcjami płytek krwi,
których podstawową funkcją jest gromadzenie,
a następnie wydzielanie do osocza w
procesach adhezji i agregacji wielu związków
pod wpływem swoistych stymulatorów. W
warstwie zewnętrznej płytek krwi
zaadsorbowane są wszystkie czynniki
krzepnięcia, tworzące tzw. klimat płytki,
warunkujący jej udział w procesie krzepnięcia.
†
Thickness of line indicates relative strength
5HT
†
Epinephrine
†
PAF
†
Thrombin
†
Collagen
†
Vasopressin
†
TXA
2
†
ADP
†
He
pa
rin
/LM
W
H
Dir
ec
t
Th
ro
m
bin
Inh
ibit
or
Th
ie
no
py
rid
in
e
As
pir
in
Aspiri
n
Aspirin
* Artist’s conception
GPIIb/IIIa
Receptor
Activation of
GPIIb/IIIa Receptor{
Platelet
Aggregation
GPIIb/IIIa
Inhibition
Platelet
Pathways of Platelet Activation and
Targets for Various Inhibitors*
Leki przeciwkrzepliwe
Lekami przeciwkrzepliwymi nazywa się leki
hamujące krzepnięcie krwi (antycoagulantia)
lub/i powstawanie zakrzepów (leki
przeciwzakrzepowe).
Leki przeciwkrzepliwe
Możliwość zahamowania krzepnięcia krwi i
powstawania zakrzepów:
1. Zmniejszenie zawartości składników krwi
biorących udział w procesie krzepnięcia
-
jonów Ca
⁺²
-protrombiny-inaktywatory (heparyna i heparynoidy),
leki hamujące biosyntezę (antywitaminyK)
-tromboplastyny
–inaktywatory (heparyna i
heparynoidy
-trombiny-heparyna
Leki przeciwkrzepliwe
2. Zwiększenie zawartości czynników
rozkładających powstały zakrzep-plazmina-leki
trombolityczne
3.Zmniejszenie właściwości agregacyjnych
płytek krwi – leki antyagregacyjne
środki przeciwkrzepliwe
Podział środków przeciwkrzepliwych:
1)
Środki dekalcynujące – wytrącające jony
Ca²
⁺
2)
Leki antytrombinowe-heparyna, heparynoidy
3)
Leki antyprotrombinowe-antywitaminy K
4)
Leki trombolityczne
5)
Leki przeciwagregacyjne-kwas
acetylosalicylowy, antagoniści receptorów
ADP, inhibitory GB IIb/IIIa
Leki przeciwpłytkowe
Środki hamujące czynność trombocytów, inhibitory
agregacji płytek krwi.
Płytki formują pierwotny czop hemostatyczny w
miejscach uszkodzenia naczyń. Uczestniczą
także w formowaniu zakrzepów patologicznych,
które prowadzą do zawału mięśnia sercowego,
udaru i zakrzepicy naczyń obwodowych.
Choroby zakrzepowo-
zatorowe są najczęstszą
przyczyną zgonów, dlatego duże znaczenie ma
skuteczna profilaktyka i leczenie tych schorzeń.
Leki przeciwpłytkowe
Jako inhibitory agregacji trombocytów
zastosowanie znajdują:
Inhibitory cyklooksygenazy ( kwas
acetylosalicylowy)
Antagoniści receptorów ADP (tiklopidyna i
klopidogrel)
Antagoniści receptora glikoproteinowego
IIb/IIIa (GB-IIb/IIIa)
Dipirydamol
Odstawienie leków przeciwpłytkowych
przed zabiegami chirurgicznymi
W trakcie przyjmowania ASA wykonywane mogą
być:
operacje kardiochirurgiczne
biopsje narządowe
ekstrakcje zębów
Przyjmowanie ASA zwiększa częstość poważnych
krwawień jedynie u chorych poddawanych
operacjom wewnątrzczaszkowym i prostatektomii
przezcewkowej
Leki przeciwpłytkowe
Kwas acetylosalicylowy. Nieodwracalnie hamuje
cyklooksygenazę 1( COX-1). W płytkach
głównym produktem cyklooksygenazy jest
tromboksan (induktor agregacji płytek).
Ponieważ płytki nie syntetyzują nowych białek,
działanie aspiryny na płytkową
cyklooksygenazę jest permanentne i trwa
przez cały czas życia płytek (7-10 dni). Zatem
powtarzane dawki aspiryny wywołują
skumulowany efekt działania na funkcję płytek.
Leki przeciwpłytkowe- antagoniści
receptorów ADP
Płytki zawierają dwa receptory purynergiczne , P2Y
₁
oraz P2Y
₁₂.
Tiklopidyna jest prolekiem
, który wymaga
konwersji do aktywnego metabolitu przez enzym
wątrobowy , cytochrom P450. Lek jest szybko
wchłaniany i ma wysoką biodostępność. Cechuje
się krótkim okresem półtrwania i długim okresem
działania. Maksymalne zahamowanie agregacji
płytek jest obserwowane po 8-11 dniach. Zatem,
aby uzyskać szybszy początek działania,
podawane są „dawki inicjujące” , wynoszące
500mg. Typowa dawka to 250 mg dwa razy
dziennie.
Tienopirydyny
• tiklopidyna,
• klopidogrel
preferowany jest klopidogrel
ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa
9% leczonych
tiklopidyną
: biegunka (
także przewlekła po 3-8 tygodniach
leczenia na podłożu zmian zapalnych jelita grubego), nudności,
wymioty;
często (2-3%) wysypka skórna lub świąd skóry;
2,1-2,4% - neutropenia (mechanizm toksycznego uszkodzenia),
rozwijająca się zazwyczaj w ciągu pierwszych 4 miesięcy, początkowo
bezobjawowa (co 2 tygodnie przez 4 miesiące badanie morfologii z
rozmazem);
<1% agranulocytoza;
opisywano także przypadki aplazji szpiku i
zakrzepowej plamicy małopłytkowej,
Nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego receptora ADP o nazwie P2Y
12
,
bezpośrednio i swoiście hamując wiązanie ADP do receptora i hamując
wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa.
Leki przeciwpłytkowe- antagoniści
receptorów ADP
Klopidogrel.
Jest blisko powiązany z tiklopidyną,
ale posiada bardziej korzystny profil
toksykologiczny, z mniejszą częstością
występowania trombocytopenii i leukopenii.
Klopidogrel jest prolekiem
o późnym początku
działania. Typowa dawka wynosi 75mg, a dawka
wprowadzająca 300mg.
Wskazania: redukcja częstości udarów oraz śmierci
pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia
sercowego lub udarem, stabilna choroba tętnic
obwodowych, ostry zespół wieńcowy.
Tiklopidyna vs Klopidogrel
• Klopidogrel – zarejestrowany do stosowania w ostrych
zespołach wieńcowych
• mniej działań niepożądanych (neutropenia,
trombocytopenia,
nudności, biegunka, alergia, zmiany
poziomu
enzymów wątrobowych)
• szybszy czas rozpoczęcia działania
• mniej interakcji lekowych (nie wpływa na
farmakokinetykę blokerów pompy protonowej,
digoksyny)
• Niewskazane jest równoległe stosowanie klopidogrelu i
gdyż warfaryna może nasilać krwawienie.
• Inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/IIIa mogą
zwiększać ryzyko krwawienia i nie powinny być
stosowane razem z klopidogrelem.
• Klopidogrel nie zmienia wpływu heparyny na
Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa
Glikoproteina IIb/IIIa stanowi receptor dla
fibrynogenu, odpowiedzialny za przyleganie płytek
do obcych powierzchni i do innych płytek
(uczestniczy w agregacji). Receptor ten jest
aktywowany przez takich agonistów płytek, jak
trombina, kolagen czy tomboksan A
₂ w celu
utworzenia miejsc wiążących dla jej ligandów,
które nie wiążą się z płytkami będącymi w
spoczynku. Hamowanie wiązania z tym
receptorem blokuje agregację płytek indukowaną
przez jakichkolwiek agonistów.
Obecnie zarejestrowano do stosowania trzy leki
Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa
Obecnie zarejestrowano do stosowania trzy leki:
Abciksimab, Eptifibatyd, Tirofiban.
Jedynie inhibitor receptora GP IIb-IIIa blokuje agrega
cję płytek
krwi w odpowiedzi na działanie wszystkich agonistów
Zaadaptowano z Brogan. Ann Emerg Med. 2002;9:1029.
Fibrynogen
Serotoninan
Kolagen
Epinefryna
Plazmina
Fibrynogen
(GP IIb-IIa)
Czynnik aktywacji
płytek
Receptor
trombiny
Protrombina
Trombina
Tienopirydyny
blokują
aktywację
płytek
zachodzącą poprzez receptor dla ADP
Inhibitory
GP IIb-IIIa
zapobiegają aktywacji płytek
indukowanej przez fibrynogen
Aspiryna blokuje jedynie aktywację
płytek zachodzącą poprzez szlak
kwasu arachidynowego
Inhibitory receptora GP IIb-IIIa
wypierają
cząsteczki fibrynogenu uniemożliwiając
powstanie/narastanie skrzepliny
Heparyna i enoksyparyna
zmniejszają syntezę trombiny
pośrednio i częściowo blokując
ten szlak aktywacji płytek
Bivalirudyna inaktywuje
cząsteczki trombiny
pośrednio i częściowo blokując ten
szlak aktywacji płytek
Tromboksan
A2
Zahamowanie agregacji płytek
Max. %-Zahamowanie agregacji (agonista ADP)
80%- zalecana
minimalna
inhibicja
dla ACS/PCI
0
20
40
60
80
100
%
za
ham
ow
a
ni
a
ASA
Tienopirydyny
GPIIB/IIIA
ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT
ReoPro jest:
• przeciwciałem
monoklonalnym klasy
IgG
• Lekiem o małej
swoistości
• Szybkie i trwałe
wiązanie z receptorem
• Wiąże się z różnymi
receptorami
integrynowymi
biorącymi udział w
procesach krzepnięcia,
reakcjach zapalnych i
proliferacyjnych
ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT
Wskazania do stosowania
Pomocniczo w skojarzeniu z heparyną i kwasem
acetylosalicylowym w przebiegu:
przezskórnych
zabiegów
na
naczyniach
wieńcowych
(angioplastyka,
aterektomia,
implantacja
stentu), w celu zapobieżenia
ostremu zakrzepowi rozszerzonej tętnicy.
ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT
ReoPro
- UNIKALNE WŁAŚCIWOŚCI
DZIAŁANIE
• Natychmiastowe działanie po podaniu dożylnym ( okres półtrwania
około 10 minut )
• Powrót funkcji płytek po 24-48 godz. od zakończenia podawania
wlewu
• Szybkie przerwanie działania leku po przetoczeniu masy płytkowej
METABOLIZM
• Eliminacja leku - śledziona i śladowe ilości przez nerki
BEZPIECZEŃSTWO
• Lek bezpieczny- częstość występowania krwawień przy stosowaniu
małych, dostosowanych do masy ciała dawek heparyny = placebo
ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT
Czyli aby zapobiec powstaniu
zakrzepu i powikłań należy
zablokować
Wspólną drogę końcową pobudzenia
płytek czyli receptor
glikoproteinowy GPIIb/IIIa
INTEGRILIN
®
(eptifibatide) Injection
Syntetyczny peptyd uzyskany z
jadu węża Sistrurus m barbour
Brak właściwości immunizacyjnych
Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa
Eptifibatyd.
Jest peptydem blokującym miejsce
fibrynogenu, ale przynoszący mniejsze
korzyści niż w przypadku przeciwciał.
Tirofiban (AGGRASTAT) jest niepeptydowym
małocząsteczkowym inhibitorem
glikoproteinowego receptora. Ma krótki czas
działania i wykazuje skuteczność w przypadku
zawałów serca bez załamka Q i w niestabilnej
dusznicy bolesnej.
Aspiryna
TXA
2
(0,075 - 0,5)
Ticlopidine
ADP (2 x 0,25)
Klopidogrel
ADP (1 x 0,075)
Abciximab
GP IIb/IIIa (0,25 mg/kg
0,125
m
g/kg/min.)
Tirofiban
GP IIb/IIIa (0,01 mg/kg
0,15
m
g/kg/min.)
Eptifibatyd
GP IIb/IIIa (0,18 mg/kg
2
m
g/kg/min.)
LEKI ANTYAGREGACYJNE
Leki przeciwzakrzepowe
antykoagulanty
Antykoagulanty są stosowane, podobnie jak leki
hamujące agregację trombocytów, w
profilaktyce i leczeniu procesów zakrzepowo-
zatorowych. Są one ponadto niezbędne przy
produkcji preparatów krwi konserwowanej.
Leki przeciwzakrzepowe
antykoagulanty
Usunięcie jonów wapnia. Jony wapnia są
niezbędne do procesu krzepnięcia krwi. Dlatego
dzięki ich usunięciu można zapobiec krzepnięciu
krwi. Dokonuje się tego za pomocą wiązania w
kompleksach z cytrynianem sodu. Usuwanie
jonów wapnia może być stosowane jedynie in
vitro, ponieważ obniżenie poziomu jonów wapnia
we krwi in
vivo doprowadziłoby do tężyczki.
Można jednak użyć do transfuzji krwi
cytrynianowej, pod warunkiem że szybkość
przetaczania nie jest zbyt duża.
Heparyny
Heparyna jest glikozaminoglikanem. Jest
wytwarzana i magazynowana wraz z
histaminą w ziarnistościach komórek tucznych,
które występują w szczególnie dużych
ilościach w wątrobie, płucach i błonie śluzowej
jelit. Biologiczne znaczenie endogennej
heparyny nie jest do końca wyjaśnione.
Układ krzepnięcia i fibrynolizy
aktywacja
wewnątrzpochodna
adhezja
i agregacja płytek
aktywacja
zewnątrzpochodna
aktywator protrombiny
protrombina
trombina
fibrynogen
monomery włóknika
plazminogen
plazmina
prod. degr. włóknika
Heparyny
Heparyna standardowa (heparyna
niefrakcjonowana , UFH) jest ekstrahowana z
błony śluzowej jelit świń lub z płuc krów,
aktywność biologiczna wynosi około 150 USP
jednostek/mg
. Jednostka USP jest taką ilością
heparyny, która zapobiega skrzepnięciu 1 ml
cytrynianowego osocza owcy przez godzinę
po podaniu 0,2ml 1% CaCl
₂.
Heparyny
Pozajelitowe podanie heparyny zapobiega
krzepnięciu krwi poprzez działanie na różne
miejsca układu krzepnięcia. Podstawowy
mechanizm działania polega na aktywacji
antytrombiny,
która hamuje trombinę i inne
proteazy serynowe. Aktywacja antytrombiny
zachodzi dzięki pentasacharydowej strukturze
wewnątrz cząsteczki heparyny, która prowadzi
do zmian konformacji, a w rezultacie do
aktywacji antytrombiny.
Heparyny
Do zahamowania trombiny niezbędne jest
wytworzenie trójskładnikowego kompleksu
złożonego z heparyny, antytrombiny i trombiny.
Antytrombina jest syntetyzowana w wątrobie i
krąży w osoczu. Hamuje ona zaktywowane
czynniki szlaku krzepnięcia, w tym trombinę,
czynniki Xa oraz Ixa.
Weitz J, et al. N Engl J Med 1997
Heparyna niefrakcjonowana (UFH)
Heparyny
Heparyny drobnocząsteczkowe LMWH są
izolowane ze standardowych heparyn, różnią
się od heparyny standardowej i między sobą
właściwościami farmakokinetycznymi i
mechanizmem działania. LMWH różnią się od
heparyny standardowej przede wszystkim tym,
że ze względu na mniejsza długość łańcuchów
hamują one głównie czynnik Xa.
Heparyny
Heparyna nie jest wchłaniana przez błonę śluzową
przewodu pokarmowego i dlatego jest podawana
drogą ciągłej infuzji dożylnej lub podskórnie.
Działanie heparyny może zostać szybko zniesione
przez siarczan protaminy. Jest to silnie zasadowe
białko, które inaktywuje heparynę, tworząc z nią
kompleksy. Siarczan protaminy stosuje się przy
powikłaniach wywołanych heparyną, pod koniec
zabiegów z wykorzystaniem krążenia
pozaustrojowego oraz po zakończeniu transfuzji
wymiennej.
Heparyny drobnocząsteczkowe ( LMWH )
Weitz J, et al. N Engl J Med 1997
Ardeparyna
Parnaparyna
Heparyna niefrakcjonowana
Certoparyna
Dalteparyna
Nadroparyna
Rewiparyna
Enoksaparyna
Tinzaparyna
Lindhart & Gunay, SemThromb Hemost
1999; 25:5-16.
LMWH
– metody wytwarzania
Depolimeryzacja oksydacyjna
Rozszczepienie z beta-
eliminacją
przez heparynazę
Rozszczepienie z deaminacją
przez azotan izoamylu
Rozszczepienie z
beta-
eliminacją przez
obróbkę alkaliczną
Rozszczepienie z deaminacją
przez kwas azotawy
Farmakokinetyka UFH i LMWH
UFH
LMWH
masa
cząsteczkowa
12000
– 15000 Da
8000 Da
okres półtrwania
1-2 godziny
4 -6 godzin
biodostępność
ok. 30%
90%
wpływ na APTT
( + )
( - )
monitorowanie
APTT
nie wymaga
anty-IIa/anty-Xa
1 : 1
1 : 2 - 4
droga eliminacji
nerki
nerki
droga podania
zwykle dożylnie
zwykle podskórnie
Zastosowania heparyn
drobnocząsteczkowych
Prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Chirurgia ogólna
Ortopedia i chirurgia urazowa
Alternatywa doustnej antykoagulacji
Neurochirurgia
– zabiegi na kręgosłupie
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
Leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej
i OZW bez uniesienia odcinka ST
Leczenie przeciwzakrzepowe podczas
angioplastyki tętnic wieńcowych
Heparyny drobnocząsteczkowe
Główną przewagą heparyn drobnocząsteczkowych
nad standardowymi jest bardziej przewidywalny
profil farmakokinetyczny, który pozwala na
dostosowanie dawkowania podskórnego w
odniesieniu do masy ciała bez konieczności
monitorowania laboratoryjnego.
W odróżnieniu od warfaryny, heparyna nie przenika
przez łożysko i nie jest przyczyną deformacji
płodów; zatem jest to lek z wyboru w terapii
przeciwzakrzepowej u kobiet w ciąży.
Heparyny drobnocząsteczkowe
Preparaty:
Dalteparinum natricum Fragmin amp.
Enoxaparin sodium Lovenox
Enoxaparinum natricum Clexane, Clexane forte
Nadroparinum calcicum Fraxiparine
Parnaparinum natricum Fluxum
Reviparinum natricum Clivarin 1432
Heparyny
Działania niepożądane.
krwawienie jest zasadniczym działaniem
niepożądanym heparyny.
Trombocytopenia indukowana heparyną.
Zaburzenia funkcji wątroby.
Reakcje alergiczne (pokrzywka, nieżyt nosa)
Heparyny
Przeciwwskazania:
Zwiększona skłonność do krwawień
Owrzodzenia przewodu pokarmowego
Zagrażające poronienie
Ciężkie schorzenia wątroby, nerek
Heparyny
Interakcje.
Równoczesne stosowanie środków hamujących
agregację trombocytów, a także niektórych
penicylin i cefalosporyn
zwiększa ryzyko
wystąpienia krwawienia. Działanie heparyny
zmniejszają leki przeciwhistaminowe,
glikozydy nasercowe i tetracykliny.
Preparaty heparyny do stosowania
miejscowego
Na rynku dostępne są liczne preparaty zawierające heparynę do
stosowania miejscowego w przypadku zamkniętych urazów
sportowych i powypadkowych, zespołu żylakowatego, zakrzepicy
naczyń powierzchownych.
Esceven
żel (heparinum +Hippocastani seminis exstractum siccum)
Haematoven
żel (Escinum+Heparinum+Lecithinum)
Helason
maść(heparinum +Hyaluronidazum
Lioton
żel
Aescin
żel (Escinum+Diethylamini salicylas +Heparinum natricum)
Contractubex (Heparinum natricum+Allantoinum+Allii cepae
extractum)
Savarix
żel (Benzocainum+Heparinum natricum+Hippocastani
intractum)
Tointex krem (Allantoinum+Heparinum)
Jakie kryteria decydują o wyborze LMWH ?
Właściwości
chemiczne
sprawiają,
że każda LMWH jest unikalna.
Przekłada się to na
farmakologiczne
różnice pomiędzy LMWH.
Ma to wpływ na bezpieczeństwo
kliniczne
i skuteczność prowadzonego leczenia
HEPARYNA
NIEFRAKCJONOWANA
BEZPOŚREDNIE
INHIBITORY
TROMBINY
PENTASACHARYDY
KUMARYNA
HEPARYNY
DROBNOCZĄSTECZKOWE
TROMBINA
Nowe leki przeciwzakrzepowe
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
Betrixaban
Dabigatran
doustne
parenteralne
DX-9065a
Otamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X
IX
IXa
VIIIa
Va
II (thrombin)
Fibrin
Fibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005
TTP889
APC, activated protein C; AT, antithrombin; sTM, soluble thrombomodulin; TF, tissue factor;
TFPI, tissue factor pathway inhibitor
Fondaparinuks
Syntetyczny, wybiórczy inhibitor czynnika Xa, którego
aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem
hamowania czynnika Xa
, za pośrednictwem
antytrombiny III. Przez wybiórcze wiązanie
antytrombiny III fondaparinuks nasila ok. 300-krotnie
naturalna neutralizację czynnika Xa przez
antytrombinę III. Neutralizacja czynnika Xa przerywa
kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno
powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu.
Fondaparinuks
nie inaktywuje trombiny i nie wpływa
na czynność płytek. W zalecanych dawkach nie
wpływa na rutynowe testy krzepnięcia ani na czas
krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza.
.
Fondaparinuks
Fondaparinuks podawany w iniekcjach
podskórnych osiąga szczytowe stężenie w
osoczu po 2 godzinach i jest wydalany z
moczem., a jego okres półtrwania wynosi 17-
21 godzin. Fondaparinuks
wydaje się w
mniejszym stopniu niż heparyny wyzwalać
zespół indukowanej heparyną trombocytopenii
Leki hamujące aktywność trombiny
Lekami hamującymi aktywność trombiny są:
Antytrombina III
Hirudyny i związki pokrewne
argatroban
Antytrombina III
Antytrombina III. Jest naturalnym inhibitorem
krzepnięcia krwi, syntetyzowanym w wątrobie.
Do celów leczniczych otrzymuje się ją z krwi
ludzkiej. Jej aktywność jest zwiększana przez
heparynę. W organizmie zapobiega
powstawaniu skrzepów krwi przez hamowanie
aktywności trombiny oraz czynnika Xa.
Podawana jest we wrodzonym lub nabytym jej
niedoborze oraz zapobiegawczo lub leczniczo
w zespołach zatorowo-zakrzepowych, w
których heparyna jest nieskuteczna.
Hirudyny
Naturalna hirudyna jest polipeptydem złożonym
z 65 aminokwasów, wydzielanym przez
gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej (Hirudo
medicinalis).
Wykazuje działanie
przeciwzakrzepowe, łącząc się bezpośrednio z
trombiną, i nie jest zależna w działaniu
farmakologicznym od antytrombiny III. W
odróżnieniu od heparyny nie wywołuje
trombocytopenii. Protamina nie znosi jej
działania przeciwzakrzepowego.
Hirudyny
Preparaty:
Lepirudyna
Desirudyna
Biwalirudyna- Angiomax
Ze względu na bezpośrednie i swoiste działanie na
trombinę są stosowane w zapobieganiu i leczeniu
zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Ich
wprowadzenie do lecznictwa stwarza szansę
uzupełnienia leczenia trombolitycznego w ostrym
zawale mięśnia sercowego i w czasie
angioplastyki
naczyń wieńcowych.
Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny)
Dikumarol i jego analogi, będąc antagonistami
witaminy K, hamują syntezę protrombiny oraz
czynników VII, IX i X w wątrobie. Są to środki
przeciwzakrzepowe działające pośrednio.
Wskazania. Antagoniści witaminy K, podobnie jak
heparyna, są wskazani
•
w profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-
zatorowej przede wszystkim w terapii
długoterminowej.
•
W migotaniu przedsionków
•
Po leczeniu trombolitycznym
Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny
Farmakokinetyka.
Po podaniu doustnym antagoniści
witaminy K wchłaniają sie dobrze. Istotny jest ich
wysoki
stopień wiązania się z białkami osocza
(warfaryna ok. 90%).
Warfaryna jest metabolizowana przez cytochrom
CYP2C9, który wykazuje genetyczny polimorfizm.
Konieczność bardzo zindywidualizowanego
podejścia do pacjenta w przypadku terapii
antagonistami witaminy K. Dawkowanie prowadzi
się indywidualne, wartość INR nie powinna
przekraczać 4,5 (norma 1).
Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny
Działania niepożądane.
•
Krwawienia, najbardziej istotne Krwawienia
śródtkankowe-śródmózgowe
•
Uczulenia
•
Uszkodzenie wątroby, nerek
•
W przeciwieństwie do heparyny pochodnych
kumaryny nie można podawać w czasie ciąży i
karmienia, ponieważ przechodzą przez ścianę
łożyska i mogą przedostawać się do mleka
matki.
Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny
Preparaty.
Acenokumarol (Sintrom, Sincumar,
Acenokumarol) tabl. 0,001g, 0,004g
Warfaryna (Warfin 0,003g, 0,005g tabl.)
Interakcje.
Podanie antagonistów witaminy K
równocześnie z innymi lekami może, z
powodu wąskiego indeksu terapeutycznego
doprowadzić do niebezpiecznych zmian ich
działania.
Fibrynolityki (leki trombolityczne)
Lekami trombolitycznymi
nazywa się leki
rozpuszczające zakrzepy. Za pomocą
aktywatorów plazminogenu (fibrynoltyki) w dużej
części udaje się doprowadzić do fibrynolizy i
dzięki temu rozpuścić skrzeplinę, szczególnie
jeżeli terapię rozpocznie się możliwie szybko po
utworzeniu zakrzepu.
W terapii zastosowanie znajdują:
Urokinaza,
Tkankowy aktywator plazminogenu: alteplaza
streptokinaza
Fibrynolityki (leki trombolityczne
Alteplaza (Actilyse)-rekombinowany ludzki aktywator
plazminogenu
Zastosowanie
: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica
tętnic wieńcowych oraz zatorowość płucna.
Streptokinaza ( Streptase, Avelysin, Kabikinase)-
białkowy enzym wytwarzany przez paciorkowce β-
hemolizujace
. Jej działanie polega tworzeniu
kompleksu z plazminogenem, który aktywuje inne
czasteczki
plazminogenu i przekształca je w
plazminę.
Fibrynolityki (leki trombolityczne
Zastosowanie streptokinazy:
Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego
do 12 godz.
Leczenie zatoru tętnicy płucnej do 6 godz.
Leczenie zakrzepicy żył i tętnic
W chirurgii naczyniowej.
Fibrynolityki (leki trombolityczne
Działania niepożądane fibrynolityków:
•
Krwawienia
•
Reakcje alergiczne (sterptokinaza
): gorączka,
wysypka, zaczerwienienie, bóle stawów,
wstrząs).
W przypadku zbyt silnego zahamowania układu
krzepnięcia działanie środków
fibrynolitycznych można znieść za pomocą
aprotyniny.
Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki)
Do nadmiernej fibrynolizy
(niebezpieczeństwo
krwawień, prowadzi do skazy krwotocznej)
dochodzi w wielu patologicznych stanach,
przede wszystkim w przebiegu wstrząsu, po
zabiegach w obrębie układu moczowo-
płciowego, w przypadku białaczek,
nowotworów, marskości wątroby, w trakcie
leczenia fibrynolitycznego.
Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki
Środki przeciwfibrynolityczne:
1.
Kwas
ε-aminokapronowy,
2.
Kwas traneksamowy
3.
Aprotynina.
Kwas
ε-aminokapronowy- hamuje aktywatory
plazminogenu. Główne jego działanie polega na
ochronie wytworzonego zakrzepu i jego stabilizacji.
Zastosowanie. Profilaktycznie przed niektórymi
zabiegami operacyjnymi.
Preparaty. Acidum
ε-aminocapronicum. Proszek, syrop
20%, granulat 50% i ampułki 4,0g/20ml.
Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki
Kwas traneksanowy.
Działa silniej fibrynolitycznie
niż kwas ε-aminokapronowy, jest lepiej tolerowany
i mniej toksyczny. Hamuje nieodwracalnie
fizjologiczne aktywatory plazminogenu (blokuje
przekształcenie się plazminogenu w plazminę).
Zastosowanie. W zapobieganiu i leczeniu stanów
wzmożonej fibrynolizy (krwawienia z przewodu
pokarmowego oraz przed zabiegami
urologicznymi).
Preparaty.
Exacyl
–tabl. Powlekane 0,5g, płyn do picia
1,0g/10ml, ampułki 0,5g/5ml.
Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki)
Aprotynina.
Polipeptyd wyizolowany z płuc wołu.
Działa hamująco na wiele układów
enzymatycznych-
na układ fibrynolityczny, na
układ krzepnięcia krwi, układ kininowy i
trypsynę.
Zastosowanie. Zespół wykrzepiania
wewnątrznaczyniowego, ostre zapalenie
trzustki.
Preaparaty.
Trascolan
–ampułki 500 000 J.I.K/50ml