LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRZEPNIĘCIE

KRZEPNIĘCIE KRWI

• W procesie utrzymania równowagi homeostatycznej naczyń krwionośnych i krążenia biorą udział:

• Ściana naczyń krwionośnych

• Płytki krwi

• Układ krzepnięcia

• układ fibrynolizy

• Ściana naczyń krwionośnych i płytki krwi powodują mechaniczne zatrzymanie krwawienia ( tzw. Homeostaza pierwotna)

• Układ krzepnięcia odpowiada za długotrwałe zamknięcie uszkodzonego naczynia ( tzw. Homeostaza ostateczna)

HOMEOSTAZA PIERWOTNA + OSTATECZNA

• Skurcz naczynia

• Zaktywowane płytki krwi ulegają agregacji i ,,przyklejają” się do ściany naczynia

• Powstanie skrzepu: płytki krwi + czynniki uwalniane przez śródbłonek naczyniowy + osoczowe czynniki krzepnięcia

KRZEPNIĘCIE

• Szlak wewnątrznaczyniowy

• Wszystkie czynniki niezbędne do aktywacji tego szlaku krążą we krwi

• Uruchamiany przez kontakt z kolagenem lub szkłem

• Szlak zewnątrznaczyniowy

• Uruchamiany przez uwolnienie tkankowej tromboplastyny i jonów Ca²⁺ z uszkodzonych tkanek

Proces krzepniecia jest bardzo złożony i polega na przekształceniu płynnej krwi w stały żel lub skrzep

FAZA WSTĘPNA- powstaje aktywna tromboplastyna

FAZA 1 - powstaje aktywna trombina

FAZA 2 - trombina działając na fibrynogen przekształca go w fibrynę ( włóknik). Tworzy się czop hemostatyczny - siatka fibryny, w której oczkach są uwięzione elementy morfotyczne krwi

FAZA 3 - dochodzi do rozpuszczenia skrzepu ( fibryny) pod wpływem plazminy powstałej z plazminogenu

GRUPY CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA:

• Grupa fibrynogenu ( czynniki wrażliwe na działanie trombiny)- I,V,VIII,XIII

• Najbardziej labilne, są zużywane w procesie krzepnięcia, występują w płytkach krwi

• Grupa protrombinowa- II,VII,IX,X

• Zależne od witaminy K, UWAGA! Na wpływ doustnych leków przeciwkrzepliwych, antybiotyków, diety

• Grupa kontaktowych czynników krzepnięcia- XI,XII,HMWK, prekalikreina

• Uruchamiają szlak wewnętrzny i fibrynolizę

PŁYTKI KRWI

Płytki eksponowane na kolagen:

1. Pęcznieją

2. Zaczynają przylegać do siebie

3. Przylegają do kolagenu

4. Rozpadają się i uwalniają 5-HT, ADP, TXA₂

5. Serotonina nasila skurcz naczynia

6. ADP przyciąga inne płytki, które ulegają agregacji

7. TX pobudza procesy 5 i 6

• Układ dodatniego sprzężenia zwrotnego - powstanie czopu, który zamyka uszkodzone naczynie w ciągu jednej minuty

• Czop utworzony z płytek krwi nie może być zbyt duży, ponieważ doszłoby do zamknięcia światła naczynia

• PGI₂ (prostacyklina) jest silnym inhibitorem procesu tworzenia czopu płytkowego

• Układ fibrynolityczny zapewnia przywrócenie i utrzymanie przepływu krwi przez usuwanie nadmiaru materiału zakrzepowego i zapoczątkowanie procesu gojenia rany

• W niektórych stanach chorobowych dochodzi do wzmożonej krzepliwości krwi - w świetle naczyń tworzą się wówczas zakrzepy

• W powstawaniu zakrzepicy współuczestniczy 5 czynników

• Płytki krwi

• Śródbłonek naczyń

• Szybkość przepływu krwi

• Osoczowe czynniki krzepnięcia

• Osoczowe czynniki fibrynolizy

ZABURZENIA HEMOSTAZY

• Zakrzep (thrombus) - czop ,który powstał i powstaje w nieuszkodzonym naczyniu krwionośnym

• Może zmniejszyć przepływ krwi przez naczynie albo całkowicie je zablokować

• Czop zatorowy (embolus) - skrzep płynący swobodnie ze strumieniem krwi

• Może spowodować zawał mięśnia sercowego, zator płucny, niekrwotoczny udar mózgu

• Zakrzep, który oderwał się od ściany naczynia staje się czopem zatorowym

ZATORY:

• Zatory płucne

• Najczęstsza przyczyna nagłego zgonu

• Zwykle czop zatorowy pochodzi z głębokich żył

• Ryzyko:

• Pacjenci po operacjach chirurgicznych

• Długotrwałe unieruchomienie w łóżku

• Po zawale mięśnia sercowego

• Po operacjach by-passów

• W zakrzepicy tętniczej główną rolę odgrywają plytki krwi

• W zakrzepicy żylnej główną rolę odgrywają osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy

• W zakrzepicy wewnątrzsercowej oraz związanej ze sztucznymi zastawkami i naczyniami - obydwa

ZAKRZEPICA NACZYŃ TĘTNICZYCH

• Występuje zwykle w naczyniach o średniej wielkości, w których doszło do uszkodzenia powierzchni śródbłonka - głównie w wyniku miażdżucy

• Zakrzep zwykle zbudowany z czopu bogatego w płytki krwi

ZAKRZEPIC ŻYLNA

• Uruchamiana przez zastój krwi lub nieprawidłową aktywacje kaskady krzepniecia, często w wyniku defektu normalnych mechanizmów hemostazy

• Zwykle czop bogaty jest we włóknik, znacznie mniej płytek krwi

LEKI HAMUJĄCE KRZEPNIĘCIE KRWI (ANTYKOAGULANTY)

1. Heparyna i jej pochodne

2. Antagoniści witaminy K

3. Leki hamujące agragację płytek krwi

4. Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi

5. Leki hamujące aktywność trombiny

6. Leki defibrynujące

1.HEPARYNA I JEJ POCHODNE

• Heparyna

• glukozoaminoglikan

• w organizmie produkowana przez komórki tuczne(mastocyty, granulocyty), które występują w szczegolnie dużych ilościach w wątrobie,

• płucach i błonie śluzowej jelit

• umożliwia komórkom tucznym magazynowanie histaminy i niektórych proteaz

• w czasie degranulacji uwalniana do krwi i szybko rozkładana przez makrofagi

Hamuje krzepnięcie krwi na skutek potęgowania działania antytrombiny III i hamowania aktywacji czynnika Xa i agregacji płytek krwi. Do zahamowania trombiny niezbędne

jest wytworzenie trojskładnikowego kompleksu złożonego z heparyny, antytrombiny i trombiny. Do utworzenia takiego kompleksu dochodzi tylko wtedy, gdy zastosowana heparyna ma łańcuch złożony z więcej niż 18 monomerow. Do zahamowania czynnikow XIa i IXa jest natomiast potrzebne związanie heparyny jedynie z antytrombiną, co zachodzi rownież w przypadku heparyn o krotszych łańcuchach. Ten mechanizm wyjaśnia, dlaczego heparyna niefrakcjonowana hamuje czynnik Xa i trombinę, podczas gdy heparyny niskocząsteczkowe hamują gł. czynnik Xa.

• aktywna wyłącznie po podaniu pozajelitowym (dożylnie, podskórnie, drogą wziewną)

• rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki

• nie przechodzi przez łożysko i nie dostaje się do mleka

Poza działaniem antykoagulacyjnym:

• hamuje układ dopełniacza

• hamuje akcję antygen - przeciwciało

• zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej - zmniejsza ilość lipoprotein

• zwiększa stężenie wolnej tyroksyny w osoczu

• hamuje aktywator fibrynolizy

• opóźnia gojenie ran

• zmniejsza odporność typu komórkowego

• hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu

Zastosowanie:

1. leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym, tętniczym i wewnątrzsercowym (zawał serca, powikłania zakrzepowo-zatorowe w chirurgii i położnictwie, zespół mocznicowo-hemolityczny)

2. zabiegi operacyjne i diagnostyczne w chirurgii sercowo-naczyniowej

3. przeszczepianie narządów

4. krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi

5. dializa otrzewna, sztuczna nerka

• Heparyna niefrakcjonowana (Heparinum, Calciparine)

• Heparyna małocząsteczkowa (Clexane, ampułkostrzykawki) - silniej działa p/zakrzepowo, większa biodostępność, dłuższy okres biologicznego półtrwania, mniej działań niepożądanych, słabiej hamują agregację płytek

• Ardeparyna, Certoparyna, Dalteparyna, Enoksaparyna, Nadroparyna, Parnaparyna, Rewiparyna i Tinzaparyna

Farmakokinetyka:

Absorpcja Heparin iv - minuty, sc - 1-2 h (podskórnie); małocząsteczkowa - efekt maksymalny 4 h po sc (podskórnie).

UWAGA! Nie wolno wstrzykiwać heparyn domięśniowo ze względu na powstawanie krwiaków!

Działania niepożądane:

• najczęściej mrowienia (stosujemy siarczan protaminy)

• krwawienia

• trombocytopenia - dwa typy: typ 1 to trombocytopenia nieimmunogenna, ktora pojawia się wkrotce po rozpoczęciu leczenia i przebiega bez powikłań, a liczba trombocytow normalizuje się szybko, nawet jeśli nie przerwie się podawania heparyny. Znacznie większe znaczenie ma trombocytopenia typu II, ktora rozpoczyna się u leczonych po raz pierwszy pacjentow po trwającym 5-10 dni okresie utajenia. Polega ona na aktywacji płytek krwi za pośrednictwem IgG, ktorych celem jest kompleks heparyny z czynnikiem płytkowym 4.

• objawy alergiczne (dreszcze, gorączka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny)

• rzadziej występują po stosowaniu heparyn małocząsteczkowych

• Fondaparinuks.

• Podobnie jak heparyna drobnocząsteczkowa, umożliwia wybiorcze działanie hamujące czynnik Xa bez wpływu na trombinę.

• wiążąc się selektywnie z antytrombiną, wzmaga około 300-krotnie jej działanie na czynnik Xa.

• Lek ten ma zapewniać lepszą kontrolę nad terapią, a oprocz tego z powodu braku wpływu na czynnik płytkowy 4 nie powinna występować po nim indukowana heparyną trombocytopenia.

• Fondaparinuks jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Jego okres połtrwania wynosi 15

godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę podskórnie

• Może powodowac zaparcia, nudności obrzęki i niedokrwistość

• Heparynoidy

Termin heparynoidy oznacza preparaty o działaniu podobnym do heparyny, ktore podawane są pozajelitowo i mają duże znaczenie przede wszystkim w leczeniu pacjentow, u ktorych wystąpiła trombocytopenia indukowana heparyną.

• Danaparoid

• jest to mieszanka drobnocząsteczkowych glikozaminoglikanow, Mechanizm działania polega na hamowaniu czynnika Xa oraz trombiny

• wskazany w profi laktyce choroby zakrzepowej u pacjentow z indukowaną heparyną

trombocytopenią typu II w wywiadzie, jako lek przeciwzakrzepowy przy objawowej zakrzepicy i współistniejącej indukowanej heparyną trombocytopenii typu II, a także w profi laktyce zakrzepicy w przypadku nietolerancji heparyny.

• Sulodeksyd- glikozaminoglikan poch.naturalnego o dz. p/zakrzepowym, pro fibrynolitycznym i hipolipemicznym. Doustnie, dożylnie i domięśniowo

2.ANTAGONIŚCI WITAMINY K

Pochodne hydroksykumaryn	Pochodne indiandolu
Dikumarol	Fenindion
Etylbiskumacetat	anisyndion
Fenoprokumon	kloryndion
Warfaryna
Acenokumarol

Mechanizm działania.

Punktem uchwytu dla antagonistow Wit. K jest potranslacyjna obrobka czynnikow krzepnięcia. Zapobiegają one zależnej od witaminy K γ-karboksylacji kwasu glutaminowego znajdującego się w prekursorach czynnikow krzepnięcia. Blokują one bowiem poprzez hamowanie reduktazy epoksydowej konieczną dla prawidłowego procesu dekarboksylacji regenerację hydrochinonu witaminy K z epoksydu witaminy K Dotyczy to czynnikow krzepnięcia II, VII, IX i X, a także białka C i białka S.

Zastosowanie:

• w zawale mięśnia sercowego

• w ostrej zakrzepicy żył głębokich

• w migotaniu przedsionków

• w leczeniu trombolitycznym

Działania niepożądane, przeciwwskazania- podobne jak heparyny

• u kobiet po porodzie oraz podczas klimakterium może dojść do wystąpienia martwicy

skory (najczęściej na przyśrodkowych powierzchniach ud, brzuchu, w okolicy gruczołu piersiowego)

• W przeciwieństwie do heparyny nie można podawać w czasie ciąży i karmienia piersią, ponieważ przechodzą one przez ścianę łożyska i mogą też przedostać się do mleka matki.

Nasilenie działania	Osłabienie działania
amiodaron	barbiturany
allopurinol	fenytoina
cymetydyna	karbamazepina
kwas acetylosalicylowy (duże dawki)	rifampicyna
metronidazol, sulfonamidy,cefalosporyny, ciprofloksacyna	cholestyramina
hormony tarczycy	estrogeny
ketokonazol i inne imidazoloweleki przeciwgrzybicze	gryzeofulwina
5-flfluorouracyl	preparaty zawierającedziurawiec
fluwastatyna	artykuły spożywczezawierające wit. K
fifibraty	6-merkaptopuryna

3. LEKI DEFIBRYNUJĄCE

• Oczyszczone frakcje jadów niektórych węży, zawierające enzymy rozkaldające fibrynogen -> powstaje włóknik niezawierający wiązań krzyżowych i łtwo ulegający trawieniu przez plazminę

• Dochodzi do spadku ilośći fibrynogenu i do wzrostu ilości produktów jego rozkładu - fibrynogenu i fibryny - usuwane z krwi poprzez fibrynolize lub fagocytoze

• Ankrod z węża malajskiego (Arvin)

• Batroksobina z węża południowo-amerykańskiego (Reptilase) - podawany dożylnie lub domięśniowo lub podskórnie

Przeciwskazania:

• Skaza krwotoczna

• Trombocytopenia

• Stany chorobowe usposabiające do powstawania wylewów krwi

4. LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI

Zastosowanie:

zapobieganie udarom mózgu, zawałowi serca i jego nawrotom, w celu udrożnienia przeszczepów naczyniowych

4.1. LEKI HAMUJĄCE AKTYWNOŚĆ CYKLOOKSYGENAZY

• KWAS ACETYLOSALICYLOWY

• Podstawowy lek zapobiegający agragacji płytek

• Hamuje aktywność cyklooksygenaz > zmniejszenie wywarzania a płytkach krwi :

• 
  Prostaglandyny E₂ silnie pobudzają

• Tromboksanu A₂ agregację plytek

Zahamowanie poprzez nieodwracalną acetylację seryny w miejscach aktywnych cyklooksygenazy - już w malych dawkach i utrzymuje się przez cały czas życia krwinek

• W większych dawkach hamuje hamuje także aktywność cyklooksygenazy naczyniowej> spadek wytwarzania prostacyklin w ścianie naczyń i nasilenie agragacji

Działania niepożądane:

• Reakcje alergiczne ( nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, obrzęk naczyniowy, pokrzywka, eozynofilia)

Przeciwskazania:

• Stma oskrzelowa

• Choroby alergiczne

• Hemofilia, niedobor witaminy K

• Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Wskazania: Hamowanie agregacji płytek: w profilaktyce chorób układu krążenia, które grożą powstaniem zakrzepów i zatorów w naczyniach krwionośnych: zawał serca, niestabilna i stabilna choroba niedokrwienna serca; w profilaktyce innych chorób przebiegających z zakrzepami w naczyniach.

4.2. LEKI HAMUJĄCE AKTYWACJĘ PŁYTEK KRWI PRZEZ ADP

• ADP inicjuje i nasila agragację plytek w wyniku pobudzania purynowych rec. Płytkowych P2Y12 I P2Y1. ( ich aktywacja prowadzi do zmiany kształtu krwinki i zwiększenia wewnątrzkomórkowego wapnia i w efekcie końcowym do ekspresji rec.GP IIb/IIIa i selektywny P ( ułatwia wzajemne oddziaływanie krwinek i nnych komórek)

• KLOPIDOGREL

• Prolek (cytochrom P-450

• Okres połtrwania wynosi osiem godzin, ale z powodu nieodwracalnej blokady przez bioaktywny metabolit receptora P2Y12 musi upłynąć 5-7 dni po odstawieniu klopidogrelu do przywrocenia czynności płytek krwi.

Wskazania: w prewencji występowania incydentow zakrzepowych po zawale serca lub udarze niedokrwiennym, a także przy obwodowych zatorach naczyń tętniczych.

Działania niepożądane

• zwiększenie częstości krwawień.

• Zmianyw obrazie krwi (leukopenia) obserwuje się rzadziej

niż w przypadku stosowania tiklopidyny

• Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego rzadziej niż w przypadku leczenia kwasem acetylosalicylowym.

• TIKLOPIDYNA

• prolek,(CYP3A4) i wiąże się nieodwracalnie z receptorem P2Y12.

Zastosowanie:u dializowanych pacjentow z powikłaniami w zakresie przetoki tętniczo-żylnej, a także w profi laktyce udarow niedokrwiennych, kiedy nie można stosować kwasu acetylosalicylowego z powodu jego nietolerancji

przez pacjenta.

Działania niepożądane:

• zmianyw obrazie krwi (trombocytopenię, leukopenię, także agranulocytozę),

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe,

• pokrzywkę

• uszkodzenie wątroby.

• Najgroźniejszym działaniem niepożądanym jest zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza).

• PRASUGREL

• Nowy lek, prolek

• Działa silniej i szybciej niż klopidogrel

• Podawany w celu zapobiegania zaburzeniom sercowo-naczyniowym u chorych z ostrymi zespołami wieńcowmi

• Działania niepożądane: niedokrwistość

4.3.LEKI HAMUJĄCE AGRAGACJĘ PRZEZ cAMP

Cykliczny AMP silnie hamuje zlepianie się płytek i tworzenie przyściennych agregatów płytkowych

• Syntetyczna prostacyklina - EPOPRESTOL i jej analogi BERAPROST, ILOPROST, TREPROSTINIL

Silnie hamują agregację poprzez wzrost cAMP

Zastosowanie:

• Stany wymagające natychmiastowego zatrzymania agregacji

• U chorych dializowanych

• Leczenie pierwotnego nadciśnienia płucnego

• Nadciśnienie w ciąży

• Leczenie zmian miażdżycowych kończyn

- podawane wyłącznie dożynie u os. Hospitalizowanych ( epoprestenol) analogi mogą być podawane doustnie (b) w formie aerozolu (i) za pomocą pompy (t)

• DIPIRYDAMOL

• Złożony mechanizm dz.: blokuje fosfodiesterazę, zwiększając cAMP w płytkach oraz hamuje aktywnośćdeaminazy adenozyny > wzrost wewnkom.adenozyny

• Rozszerzenie naczyń i spadek agregacji płytek

1. LEKI BLOKUJĄCE REC. PŁYTKOWE GP IIb/IIIa

Ta grupa lekow działa na nowej zasadzie - hamowania ostatecznego etapu agregacji trombocytow,wspolnego dla wszystkich szlakow niezależnie od czynnika wywołującego, ktore należą do grupy tzw. integryn (integryna αIIb, β3).Składają się one z podjednostek α i β, ktore wiążą się ze swoim ligandem (fibrynogenem) dopiero po uprzedniej aktywacji wskutek zmiany konformacji np. przez trombinę, ADP lub noradrenalinę. Fibrynogen tworzy wtedy mostki między aktywowanymi trombocytami i prowadziw ten sposob do utworzenia zakrzepu płytkowego.

• ABCIKSIMAB

• Blokuje receptory nieswoiście- dodatkowo rec.witronektynowy (kom.sródbłonka i kom.m.gł.naczyń), który jest prokoagulacyjny

• Dodatkowo łączy się z rec MAC-1 na leukocytach (modulowanie adhezji leukocytów i odpowiedzi zapalnej w uszkodzonym naczyniu)

• podawany pozajelitowo.

• abcyksymab jest wychwytywany przez trombocyty i może być następnie z nich ponownie uwalniany, Dlatego agregacjapłytek jest zahamowana do 24 godzin po zakończeniu podawania

Zastosowanie: często z heparyna i kw.acetylosalicylowym u os. Z duzym stopniem ryzyka

Działania niepożądane:

• należy trombocytopenia (najprawdopodobniej wskutek tworzenia się epitopow antygenowych po związaniu się przeciwciał na receptorze

• EPTIFIBATYD, TIROFIBAN

• Większa swoistość, nie reagują z innymi receptorami

• Tylko dożylnie

Przeciwskazania:

• Znaczne nadciśnienie

• Wylew

• małopłytkowość

5.LEKI HAMUJĄCE WYTWARZANIE PŁYTEK KRWI

• ANAGRELID

• Hamuje dojrzewanie megakariocytów, w fazie po wystąpieniu podziału

• Stosowany w celu zapobiegania zmianom zakrzepowym oraz leczenia trombocytopenii

Działania niepożądane:

• Zastoinowa niewydolność serca

• Migotanie przedsionków

• Kardiomiopatia, bloki serca

• Udar naczyniowy mózgu

• Nadciśnienie płucne

6.Leki HAMUJĄCE AKTYWNOŚĆ TROMBINY

• HIRUDYNA, jej pochodne HIRUGEN, HIRULOG oraz rekombinowane LEPIRUDYNA, DESIRUDYNA i syntetyczna BIWALIRUDYNA

-Hamują aktywność trombiny niezależnie od antytrombiny III poprzez nieodwracalne wiązanie się z jej regionami S i C- może inaktywować trombinę wolną oraz związaną ze skrzepem

Lepirudyna

• Szczególnie wskazana u pacjentow z indukowaną heparyną trombocytopenią typu II, ktorzy wymagają dalszego pozajelitowego podawania lekow hamujących krzepnięcie.

• stosowana u pacjentow z niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego i innymi chorobami zakrzepowo-zatorowymi.

• Najpoważniejszym działaniem niepożądanym są krwawienia

Desirudyna

• w profi laktyce zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych po operacjach wszczepiania

endoprotez stawu biodrowego i kolanowego.

• W porownaniu z heparyną ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest znacząco mniejsze.

7.LEKI TROMBOLITYCZNE

Podstawowym enzymem proteolitycznym krwi wywołującym hydrolizę i upłynnienie skrzepu fibryny jest plazmina, która powstaje z nieczynnego prekursora - plazminogenu - w wyniku działania aktywatorów naturalnych, znajdujących się we krwi i w ścianie naczyń krwionośnych

Zastosowanie:

• zakrzepica żylna w czasie trwania poniżej 36 godzin

• zator płucny

• zawał serca (do 12 godzin od czasu pierwszych objawów)

• ostre zakrzepy i zatory tętnic obwodowych

Przeciwwskazania

• wrzody żołądka i dwunastnicy

• ciężkie nadciśnienie

• skazy krwotoczne

• małopłytkowość

• ciąża i menstruacja

Działania niepożądane

• krwawienia

• goraczka i odczyny alergiczne

Zewnątrzpochodne aktywatory plazminogenu (leki powodujące upłynnienie zakrzepu w układzie naczyniowym, tzw. leki trombolityczne):

I GENERACJA - uogólniona fibrynoliza

• STREPTOKINAZA(SK) - oczyszczona frakcja przesączu z hodowli paciorkowców β- hemolizujących grupy C; aktywna dopiero po połączeniu z plazminogenem; kompleks streptokinaza-pepsynogen może dyfundować do zakrzepu i przekształcać związany w nim plazminogen w plazminę; posiada właściwości antygenowe dla człowieka

• ANISTREPLAZA (APSAC)- arylowany kompleks streptokinazy i lus-plazminogenu, aktywny dopiero po odłączeniu grup acetylowych od plazminogenu

• UROKINAZA (Ukidan) - enzym trypsynopodobny otrzymywany z hodowlanych komórek nerki człowieka; bezpośredni aktywator plazminogenu; nie ma właściwości antygenowych dla człowieka

• PROUROKINAZA - prekursor urokinazy, otrzymywana na drodze inżynierii genetycznej

II GENERACJA - powinowactwo do plazminogenu związanego z fibryna

• ALTEPLAZA- tkankowy aktywator plazminogenu t-PA - naturalny aktywator fibrynolizy, otrzymywany na drodze inżynierii genetycznej; nie ma właściwości antygenowych

• DUTEPLAZA-j.w

III GENERACJA-j.w

• RETEPLAZA (r-PA) i LANOTEPLAZA I TENEKTEPLAZA (TNK-Tp)

Leki stosowane w skazach krwotocznych

Podział skaz krwotocznych:

• wrodzone i nabyte

• proste (spowodowane niedoborem lub zaburzeniem jednego ze składników hemostazy)

• złożone (spowodowane zaburzeniem wielu składników)

Podstawowe cele leczenia skaz:

• zatrzymanie krwawienia

• utrzymanie prawidłowej hemostazy do czasu zagojenia się rany

Leki działające miejscowo, stosuje się w przypadku powierzchniowych krwawień ze skóry i błon śluzowych:

• adrenalina (epinefryna)

• środki ściągające (jodyna, woda utleniona, tanina)

• gąbki i błony fibrynowe nawilżone trombiną (enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w firynę)

Leki stosowane w skazach krwotocznych naczyniowych

• skazy krwotoczne naczyniowe mogą być spowodowane: wrodzonymi zaburzeniami budowy naczyń (np. choroba Rendu-Oslera-Webera), wzrostem kruchości i przepuszczalności naczyń w starczym wieku, w przebiegu chorób zakaźnych, gruźlicy, amyloidazy)

• kwas askorbinowy (witamina C) - jest niezbędny w procesie gojenia się ran i utrzymywania mechanicznej odporności naczyń krwionośnych włosowatych

• rutozyd (Rutinoscorbin: rutozyd + witamina C) - zmniejszenie kruchości i łamliwości oraz przepuszczalności naczyń włosowatych

• etamsylat (Cyclonamine) - powoduje zwiększenie adhezji płytek krwi i oporności ścian naczyń krwionośnych włosowatych oraz skrócenie czasu krwawienia; zastosowanie: plamica naczyniowa, nadmierne krwawienie miesiączkowe, dializa otrzewnowa, przed i po zabiegach chirurgicznych (np. usunięcie migdałków czy zęba)

Leki stosowane w małopłytkowościach:

• małopłytkowości centralne - wynikają z aplazji lub hipoplazji szpiku i zaburzeń dojrzewania płytek krwi

• małopłytkowości obwodowe - spowodowane zwiększonym niszczeniem lub zużyciem oraz zaburzoną dystrybucją płytek krwi

• małopłytkowość samoistna - wywołana a..przeciwciałami przeciwpłytkowymi?

Leczenie skaz krwotocznych małopłytkowych

• kortykoterapia (prednizon - hamuje wytwarzanie przeciwciał i hamuje aktywność makrofagów oraz fagocytozy płytek opłaszczonych przeciwciałami)

• immunosupresja: cyklofosfamid i azatropina

Leki stosowane w skazach krwotocznych wywołanych niedoborem osoczowych czynników krzepnięcia

• choroba von Willebranda - hemofilia A (brak czynnika VIII)

• hemofilia B (brak czynnika IX)

Wzrost aktywności czynnika VIII uzyskuje się po podaniu wazopresyny i jej syntetycznych analogów.

Witamina K - niezbędna do syntezy czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X

• naturalna witamina K1 (fitomenandion) - rośliny zielone i oleje roślinne; wchłanianie z przewodu pokarmowego jedynie w obecności soli kwasów żółciowych

• syntetyczna witamina K2 (menadion) - bakterie przewodu pokarmowego; do jej wchłaniania nie są potrzebne sole kwasów żółciowych

Przyczyny niedoboru witaminy K:

• niedostateczne przyjmowanie - wcześniaki, długotrwałe odżywianie pozajelitowe, długotrwałe stosowanie antybiotyków niszczących florę jelitową

• upośledzone wchłanianie - żółtaczki mechaniczne, zespoły upośledzonego wchłaniania jelitowego

• choroby wątroby

• stosowania antagonistów witaminy K (doustne antykoagulanty)

• nadmierne przyjmowanie witaminy A

Leki hamujące fibrynolizę

• proces fibrynolizy decyduje o rozpuszczeniu wytworzonego skrzepu składającego się głównie z fibryny

• fibrynoliza zachodzi pod wpływem uwalniania tkankowych aktywatorów plazminogenu, co powoduje przekształcanie go w plazminę

• nadmierna fibrynoliza prowadzi do skazy krwotocznej; jej przyczyną mogą być różne stany chorobowe - m.in. choroby wątroby

Kwas aminokapronowy

Inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu; główne jego działanie polega na ochronie wytworzonego skrzepu i jego stabilizacji.

Kwas traneksamowy

Działanie silnie antyfibrynolityczne; bezpośrednio hamuje aktywatory plazminogenu oraz pośrednio aktywatory tkankowe.

Aprotynina

Swoisty inhibitor proteaz serynowych: trypsyny, plazminy i chymotrypsyny; działa hamująco na wiele układów enzymatycznych

Przeciwwskazania:

• skazy krwotoczne

• wrzody żołądka i dwunastnicy

• choroby naczyń mózgu

• ciążą

• miesiączka

Leki nasilające fibrynolizę

• kwas nikotynowy i jego pochodne

• niektóre steroidy anabolizujące (np. etylostrenol)

• tolbutamid, chlorpropamid, fenformina

Leki stosowane w chorobach układu czerwonokrwinkowego

⇒ niedokrwistość z niedoboru żelaza (tzw. niedokrwistość niedobarwliwa mikrocytowa)

Przyczyny niedoboru żelaza:

• utrata krwi (np. z macicy, przewodu pokarmowego, nerek)

• nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego (np. stan po resekcji żołądka)

• zwiększone zapotrzebowanie na żelazo (ciąża, okres szybkiego wzrostu)

• niedostateczny dowóz żelaza (np. u wcześniaków, zaburzenia łaknienia)

Doustne preparaty żelaza:

• glukonian żelazawy (Ascofer)

• siarczan żelazawy (Sorbifer)

• chlorek żelazawy (Hemofer)

Stosujemy maksymalne dawki dobrze tolerowane przez chorego.

Wchłanianie żelaza jest lepsze na czczo lub pomiędzy posiłkami, natomiast lepsza tolerancja preparatów żelaza występuje po ich przyjęciu bezpośrednio po posiłku

Prowadzenie leczenia przez 3-6 miesięcy po wyrównaniu niedokrwistości - w celu uzupełnienia rezerw tkankowych żelaza.

Działania niepożądane: utrata łaknienia, bóle brzucha, zaparcia lub biegunka, rzadziej wymioty.

⇒ niedokrwistość megaloblastyczna (wynikająca z niedoboru witaminy B12)

Jest spowodowana zaburzeniem syntezy DNA w komórkach układu krwiotwórczego na skutek niedoboru witaminy B12.

Przyczyny niedoboru witaminy B12:

• spadek wchłaniania (dieta jarska, choroby jelit)

• zużywanie przez bakterie i pasożyty (zakażenie tasiemcami)

• przewlekłe choroby trzustki, wątroby i nerek

• zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, dzieci, choroby nowotworowe)

Leki:

• doustne preparaty witaminy B12 (3-10 mikrogramów) - bardzo słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego

• najczęściej podaje się witaminę B12 w dawce 100-1000 mikrogramów przez 10-14 dni i następnie raz w miesiącu do końca życia w postaci wstrzyknięć domięśniowych i podskórnych

⇒ niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem kwasu foliowego

Terapeutyczna dawka kwasu foliowego (Folik) to 10-45 mg/dobę

Przyczyny niedoboru kwasu foliowego:

• niedostateczny dowóz w pożywieniu (noworodki, alkoholicy, marskość wątroby)

• upośledzenie wchłaniania jelitowego

• zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, zakażenia, nowotwory)

• zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego (stosowanie antagonistów kwasu foliowego - metotreksat, p/padaczkowe, chloramfenikol)

⇒ inne leki stosowane w niedokrwistościach niedoborowych:

• kwas askorbinowy

• pirydoksyna (witamina B6)

• ryboflawina (witamina B2)

• tokoferol (witamina E)

⇒ leki stosowane w niedokrwistości aplastycznej

Niedokrwistość aplastyczna jest toksycznym uszkodzeniem szpiku przez:

• czynniki fizyczne (np. promieniowanie jonizujące)

• czynniki chemiczne (benzen, niektóre leki jak cytostatyki, chloramfenikol)

• czynniki biologiczne (wirusy)

• czynniki immunologiczne (przeciwciała)

Leczenie zależy od przyczyny wywołującej niedokrwistości i ma na celu:

• zapobieganie śmierci z powodu znacznych niedoborów elementów komórkowych we krwi obwodowej (leczenie substytucyjne)

• przyspieszenie odnowy szpiku

• zachowanie czynności pozostałego szpiku

Leczenie niedokrwistości aplastycznej:

• przetaczanie masy czerwonokrwinkowej

• stosowanie koncentratów płytkowych

• stosowanie koncentratów granulocytowych

• testosteron i inne hormony androgenne (oksymetalon)

• glikokortykosteroidy (prednizon)

• przeszczep szpiku kostnego

Leki stosowane w chorobach układu białkokrwinkowego

Choroby układu obejmują:

• zaburzenia ilościowe - granulocytopenia, agranulocytoza

• zaburzenia jakościowe - upośledzenie ruchliwości, chemotaksji, fagocytozy granulocytów

• zespoły rozrostowe mieloproliferacyjne (białaczki szpikowe) i limfoproliferacyjne (chłoniaki złośliwe)

Granulocytopenia - przyczyny:

• głównie przyjmowanie niektórych leków (cytostatyki, NLPZ, sulfonamidy)

• zmniejszone wytwarzanie granulocytów w szpiku

• zwiększone zużycie granulocytów na obwodzie

• zakażenia

• choroby układu krwiotwórczego

Granulocytopenia - zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów we krwi obwodowej poniżej 1,6x10⁹/l

Agranulocytoza - cięższa postać granulocytopenii (poniżej 0,5x10⁹ granulocytów w litrze) z towarzyszącymi objawami septycznymi.

Leczenie:

• przerwanie stosowania leku (leków), który wywołał granulocytopenię

• chorzy powinni być izolowani od otoczenia i starannie pielęgnowani; każde zakażenie wymaga leczenia swoistymi antybiotykami

• węglan litu - zwiększa się proliferacja układu granulocytarnego szpiku

Leki wpływające na układ krwiotwórczy:

• czynniki pobudzające wytwarzanie krwinek czerwonych

• czynniki wzrostu granulocytów

• czynniki wzrostu granulocytów i makrofagów

Czynniki pobudzające wytwarzanie krwinek czerwonych:

• endogenny - eytropoetyna

• w lecznictwie - epoetyny otrzymane metodami inżynierii genetycznej

Erytropoetyna

• pobudza receptory na powierzchni komórek macierzystych i ukierunkowuje ich przemianę do erytrocytów

• przyspiesza procesy warunkujące syntezę hemoglobiny

• wzrost syntezy w warunkach zmniejszonego ciśnienia parcjalnego (wyskość powyżej 2000 m.n.p.m.)

Epoetyna

• normocytarna, normobarwliwa niedokrwistość u osób z ciężką niewydolnością nerek oraz dializowanych

• niedokrwistość spowodowana chemio- lub radioterapią

• u pacjentów z HIV leczonych zidowudyną

• po przeszczepach szpiku

Nie jest stosowana w niedokrwistościach spowodowanych wadliwym wytwarzaniem erytrocytów (niedokrwistość hemolityczna) czy niedokrwistościach spowodowanych wadliwą syntezę hemoglobiny (talasemia, ...?)

W czasie stosowania epoetyny należy zapewnić podaż odpowiedniej ilości żelaza.

Podawana jest dożylnie i podskórnie.

Działania niepożądane: nadciśnienie (poprzez wzrost oporów naczyniowych wynikający ze zwiększonej masy eytrocytarnej), halucynacje wzrokowe, wysypki skórne, bolesność w miejscu podania.

Czynniki pobudzające wzrost kolonii granulocytów (G-SCF)

• filgrastim

• pegfilgrastim

Stosowane w zapobieganiu oraz leczeniu neutropenii u pacjentów poddanych chemioterapii oraz po przeszczepieniu szpiku. Stosowane w leczeniu neutropenii samoistnej.

Wzrost ryzyka anemii UWAGA! Opisano przypadki zgonów z powodu pęknięcia śledziony.

16

---