LEKI WPŁYWAJĄCE NA MECHANIZM KRZEPNIĘCIA KRWI - ZAJĘCIA 11

Homeostaza- stałość określonych parametrów środowiska wewnętrznego organizmu. Homeostaza jest niezbędnym warunkiem zdrowia (prawidłowego funkcjonowania) organizmu, a co za tym idzie wiele chorób u swego podłoża ma zaburzenie mechanizmów homeostazy.

W utrzymywaniu homeostazy biorą udział : śródbłonek, płytki krwi, układ krzepnięcia, fibrynoliza.

Krzepnięcie krwi- naturalny, fizjologiczny proces zapobiegający utracie krwi w wyniku uszkodzeń naczyń krwionośnych. Istotą krzepnięcia krwi jest przejście rozpuszczonego w osoczu fibrynogenu w sieć przestrzenną skrzepu (fibryny) pod wpływem trombiny. Krzepnięcie krwi jest jednym z mechanizmów obronnych organizmu w wypadku przerwania ciągłości tkanek.

W warunkach fizjologicznych proces krzepnięcia krwi zostaje zapoczątkowany przez przerwanie ciągłości łożyska naczyniowego i ma za zadanie zapobiec wynaczynieniu i utracie krwi. W miejscu przerwania ciągłości naczynia dochodzi do odsłonięcia macierzy podśródbłonkowej na której płytki krwi natychmiast przylegają, a następnie na skutek zlepiania się trombocytów ze sobą tworzą tzw. czop płytkowy. Płytki krwi ulegają aktywacji i uwalniają szereg substancji czynnych z ziarnistości α i β, które dodatkowo nasilają ich aktywację.Mówi się o tzw. KLIMACIE PŁYTKI KRWI który warunkuje jej udział w krzepnięciu. Dochodzi do zmian morfologicznych płytek, a także ekspresji wielu białkowych cząsteczek na ich powierzchni. Uwolniona serotonina powoduje zwężenie naczyń krwionośnych w obrębie zranienia. Chociaż czop płytkowy czasowo doprowadza do zahamowania krwawienia, właściwy skrzep powstaje poprzez utworzenie sieci włóknika, która powoduje jego wzmocnienie i stabilizację. Dochodzi do tego przez aktywację kaskady krzepnięcia - krążące w osoczu krwi nieaktywne czynniki krzepnięcia zaczynają się wzajemnie aktywować.

W błonie zewnętrznej płytek występuje także kwas arachidonowy, który pod wpływem cyklooksygenazy przemienia się do prostaglandyn PGG2 i PGH2, a te z kolei do trombosanu A2 który powoduje silną agregację płytek.

W błonie wewnętrznej płytek występują natomiast ziarnistości zawierające min czynniki płytkowe: PF1-mający właściwości akceleryny, PF2- uaktywniający trombinę, PF3-tromboplastyczny, PF4-antyheparynowy.

Czynniki krzepnięcia krwi :

• czynnik I - fibrynogen

• czynnik II - protrombina

• czynnik III - tromboplastyna tkankowa

• czynnik IV - zjonizowany wapń (Ca²⁺)

• czynnik V - proakceleryna

• czynnik VI - akceleryna (aktywny czynnik V)

• czynnik VII - prokonwertyna (czynnik stabilny)

• czynnik VIII - globulina przeciwkrwawiączkowa (czynnik przeciwhemofilowy A, AHG)

• czynnik IX - zwany czynnikiem Christmasa (czynnik przeciwhemofilowy B)

• czynnik X - czynnik Stuarta i Prowera

• czynnik XI - PTA (czynnik przeciwhemofilowy C, czynnik Rosenthala)

• czynnik XII - czynnik Hagemana (czynnik kontaktowy)

• czynnik XIII - stabilizujący włóknik

Dodatkowo jako czynniki krzepnięcia przyjmuje się :

• prekalikreina - czynnik Fletchera - z prekalikreiny pod wpływem czynnika XII krzepnięcia krwi (czynnik Hagemana) powstaje kalikreina osoczowa. Zadaniem kalikrein jest tworzenie kinin (bradykininy i kallidyny) oraz plazminy.

• kininogen - czynnik Fitzgeralda- jest składnikiem wewnątrzpochodnego toru krzepnięcia

ETAP I:

• aktywacja czynnika X ( Stuarta-Powera ) . Przebiega wg 2 mechanizmów:

• Pozanaczyniowy ( zewnątrzpochodny ) - uruchamiany w przypadku uszkodzenia naczyń krwionośnych (krew krzepnie w miejscu uszkodzonej wyściółki naczynia krwionośnego- śródbłonka), trwa bardzo szybko ( kilka sekund )

• Wewnątrznaczyniowy ( wewnątrzpochodny ) - naczynia nie ulegają uszkodzeniu, mamy do czynienia z nim gdy krzepnięcie następuje po zetknięciu się krwi wypływającej z naczyń z uszkodzonymi tkankami, zachodzi wolniej ( kilka minut )

Wspólną drogą dla obu dróg jest utworzenie z protrombiny aktywnego enzymu - trombiny - który działa już bezpośrednio na fibrynogen.

Wewnątrzpochodnie

Czynnik XII kontaktuje się z obcą powierzchnią o ładunku - i powstaje czynnik XIIa

XIIa XI XIa IX IXa X Xa

Zewnątrzpochodnie

Uszkodzone naczynie uwolnienie z śródbłonka czynnika III tkankowego ( tromboplastyna )

Xa X Aktywacja czynnika VII

ETAP II:

- pod wpływem aktywnego czynnika Xa i przy współudziale czynników IV, V, VI następuje przekształcenie protrombiny w trombinę.

Protrombina trombina

ETAP III:

- wskutek rozkładu czynnika I ( fibrynogenu ) przez czynnik IIa ( trombina ) powstaje włóknik ( fibryna ), którego stabilizacja następuje pod wpływem zaktywowanego czynnika XIII. Obkurczanie się skrzepu ( retrakcja ) zachodzi pod wpływem trombosteniny płytek.

XIII

IIa

fibrynogen fibryna ( monomer ) stabilny skrzeb włóknikowy ( polimer )

TROMOCYTOPENIA- zmniejszenie ilości płytek

TROMBOPATIA- zaburzenie czynności płytek

PODZIAŁ LEKÓW:

1. LEKI HAMUJĄCE KRZEPLIWOŚĆ ( ANTYKOAGULANTY )

1. Antagoniści witaminy K

2. Aktywne białka C

3. Leki hamujące aktywność trombiny

4. Leki potęgujące działanie antytrombiny III

5. Leki defibrynujące

6. P/płytkowe

2) LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI

A) środki stosowane w niedoborach czynników krwi

B) leki hamujące fibrynolizę

C) inne

AD. A ANTAGONIŚCI WITAMINY K

WITAMINA K :

• Warunkuje potranslacyjną karboksylację( jest kofaktorem gamma karboksylazy ) kwasu glutaminowego do gammakarboksyglutaminianu w czynnikach II, VII, IX, X oraz w białkach C i S ( naturalne antykoagulanty )

• Warunkuje zdolność wiązania Ca2+ i aktywację krzepnięcia

• Przy braku witaminy K czynniki krzepnięcia są niepełnowartościowe, nie aktywują krzepnięcia - SKAZA KRWOTOCZNA

Karboksylacja Glu

HYDROCHINONOWA POSTAĆ WIT.K POSTAĆ EPOKSYDOWA (nieczynna)

CHINON

ANTAGONIŚCI :

1. pochodne 4-hydroksykumaryny

• monokumaryny ( ACENOKUMAROL, TIOKLOMAROL, FENPROKUMON, WARFARYNA)

• dikumaryny ( DIKUMAROL, ETYLBISKUMACETAT )

1. pochodne 1,3- indandionu ( ANISINDION, FENINDION, KLORYNDION, FLUINDION )

Mechanizm działania:

Związany jest z blokowaniem przemiany witaminy K do postaci aktywnej ( hydochinonu ) co powoduje zmniejszenie wbudowywania kwasu gamma-karboksyglutaminowego do syntetyzowanych w wątrobie czynników krzepnięcia. Antagoniści blokują reduktazy.

Działanie :

• po podaniu doustnym - z opóźnieniem ( ich działanie ujawnia się dopiero po wyczerpaniu zapasów istniejących czynników we krwi

• czas połowicznego wydalania poszczególnych czynników krzepnięcia jest zróżnicowany :

- czynnik VII - 5 godz

- czynniki IX, X - 20-30 godzin

- czynnik II - 45-72 godzin

• początkowo działanie wynika z ze zmniejszenia aktywności czynnika VII ( prokonwertyny ), pełne działanie występuje dopiero po 2-4 dniach

• należy pamiętac aby nie dopuścić do obniżenia poziomu protrombiny poniżej 30 % stęż. występującego u osób zdrowych ( kontrola poprzez oznaczanie czasu protrombinowego )

Wskazania :

• zastoinowość płucna

• skrzepliny wewnątrz serca

• migotanie przedsionków przed planowaną kardiowersją

• stany zatorowo-zakrzepowe ( początkowo podaje się szybko działającą heparynę, a doustne antykoagulanty po kliku dniach jako kontynuację leczenia )

Działania niepożądane :

• krwawienia - podwyższone ryzyko u osób w podeszłym wieku, z wrzodami, ciężką niewydolnością wątroby, nerek, nowotworami p. pok., równocześnie stasujących leki ( antywitaminy k )

Interakcje :

• z prawie wszystkimi lekami i ze składnikami pożywienia

• głównie uważamy na : NLPZ, antybiotyki, leki p/cukrzycowe, p/arytmiczne, p/grzybicze

• działanie antykoagulantów osłabiają : leki p/drgawkowe, niektóre antybiotyki, środki antykoncepcyjne, witamina K

Ad B AKTYWNE BIAŁKO C

BIAŁKO C :

• proteza serynowa, jest czynnikiem krzepnięcia nieobjętym numeracją

• występuje we krwi w postaci nieaktywnej (aktywacja po przyłączeniu trombomoduliny do trombiny)

• hamuje aktywność czynników Va, VIIIa ( niemożliwe jest wtedy tworzenie kompletnych czynników i tworzenie trombiny z protrombiny )

• ma działanie p/ zapalne ( hamuje wytwarzanie TNF, blokuje adhezję leukocytów do selektywny, hamuje odpowiedź zapalną wytworzoną przez trombinę w śródbłonku )

• niedobór białka C może wynikać ze zmniejszenia jego wytwarzania ( niedobór typu I ) lub z uszkodzenia jego struktury ( typu II ). Obydwa prowadzą do powstania głębokich zakrzepów.

DROTREKOGINA:

• rekombinowana postać aktywnego białka C

Działanie :

• p/zakrzepowe, a także hamuje aktywność inhibitora plazminogenu typu I, ponadto p/zapalnie

( hamuje wytwarzanie TNF, a także adhezję leukocytów i odpowiedź zapalna trombiny )

Wskazania :

• zapobiega śmierci w przebiegu sepsy i wstrząsu septycznego

• w stanach niedoboru białka C

NIEBEZPIECZEŃSTWO POWSTANIA KRWAWIEŃ !

P/wskazania:

• krwawienie wewnętrzne, trombocytopenia, nowotwór w czaszce, niewydolność wątroby, operacje neurochirurgiczne w czaszce ( przed upływem 2 mies. ), wylewy do mózgu ( przed 3 mies. )

AD. E LEKI DEFIBRYNUJĄCE

• są to oczyszczone frakcje jadów węży grzechotników zawierające enzymy rozkładające fibrynogen przez odłączenie fibrynopeptydu A z łańcucha alfa-fibrynogenu

• pod wpływem tych enzymów stężenie fibrynogenu we krwi znacznie spada ( wskutek polimeryzacji nieprawidłowych monomerów fibryny powstaje włóknik nie zawierający wiązań krzyżowych i łatwo ulega trawieniu przez plazminę ). Produkty rozpadu fibryny i fibrynogenu są łatwo usuwane z krwi w procesie fibrynolizy lub fagocytozy.

ANKORD:

• otrzymywany z węża malajskiego

BATROKSOBINA:

• otrzymywany z jadu węża południowoamerykańskiego

DZIAŁANIE JADÓW:

• szybko zmniejszają ilość fibrynogenu i zapobiegają powstawaniu zakrzepów krwi w obrębie naczyń krwionośnych

• znacznie zmniejszają lepkość krwi

• mogą być stosowane tylko u chorych hospitalizowanych!

• Hemostatyczne stężenie fibrynogenu jest osiągalne po 12 h a fizjologiczne w ciągu 10-20 dni

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE :

• Zaburzenia oddychania

• Zatrzymanie akcji serca

• Niewydolność nerek

• Powikłania wielonarządowe

P/WSKAZANIA:

• Skaza krwotoczna

• Trombocytopenia

• Wylewy krwi

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE - WSTĘP

PŁYTKI KRWI

• najmniejsze elementy morfotyczne

• bezjądrzaste, bezbarwne dyski (oderwane fragmenty komórek macierzystych)

• trombocytopoeza zachodzi w szpiku kostnym; megakarioblast promegakariocyt megakariocyt trombocyty (otoczone błoną komórkową fragmenty cytoplazmy megakariocytów)

• Zawierają szereg ziarnistości odpowiedzialnych za proces inicjacji krzepnięcia, fibrynolizy i skurczu naczyń krwionośnych.

• w stanie niepobudzonym nie posiadają zdolności przylegania do innych komórek krwi krążącej czy ściany naczyniowej. Ich funkcja agregacyjna związana jest ściśle ze strukturami wewnątrzkomórkowymi i receptorami powierzchniowymi, które decydują o swoistości i roli płytek w procesie hemostazy.

• Norma płytek krwi u (dorosłego) człowieka wynosi 150-400 tys./mm³ krwi. Żyją od 1 do 2 tygodni.Zaburzenia związane z płytkami krwi:

• trombocytopenia - obniżona poniżej normy liczba płytek krwi

• trombocytoza lub trombocytemia - zwiększona powyżej normy liczba płytek

• trombastenia lub trombopatia - upośledzenie funkcji płytek

RECEPTORY PŁYTEK KRWI

Aby doszło do odpowiedzi płytek na bodziec i aktywacji łańcucha przemian, musi zaistnieć bezpośrednia interakcja płytek krwi ze środowiskiem zewnętrznym. Główną rolę w tych relacjach odgrywają płytkowe receptory powierzchniowe, glikoproteiny (GP) z rodziny integryn, adhezyn i selekty.

Receptory te pod wpływem aktywatorów ulegają przemianom konformacyjnym, przechodząc w stan aktywny, w którym wiążą fibrynogen i czynnik von Willebranda (odpowiedzialny za zlepianie się płytek krwi i ochranianie czynnika krzepnięcia VIII. Jest konieczny do adhezji płytek krwi do kolagenu w miejscu uszkodzenia naczynia). Dzięki tej reakcji dochodzi do agregacji płytek, prowadzącej do zapoczątkowania wytwarzania skrzepu.

Selektyna P - integralna błonowa glikoproteina , ułatwia wzajemne oddziaływanie płytek krwi i innych komórek.

Wiązanie receptorów płytkowych ze swoistym ligandem powoduje sekwencje zjawisk molekularnych związanych z uruchomieniem mechanizmów, w ostatecznym efekcie prowadzącym do nieodwracalnej agregacji płytek i wytworzenia zakrzepu.

Do reakcji takich dochodzi pod wpływem specyficznych agonistów. Głównymi aktywatorami

płytek powodującymi zmianę kształtu, sekrecję i agregację są trombina, kolagen, ADP i trombosan A2.

1. AKTYWACJA ADP-ZALEŻNA

ADP, związek uwalniany z uszkodzonych naczyń i erytrocytów oraz ziarnistości płytek należy do jednego z najważniejszych, choć nie najsilniejszych aktywatorów płytkowych.

Jego aktywność jest związana z:

• odkształcalnością płytek ekspozycją miejsc wiążących fibrynogen (GP IIb/IIa), a co za tym idzie z agregacją płytek

• mobilizacją wewnątrzkomórkowych jonów wapnia

• hamowaniem aktywności cyklazy adenylowej

ADP wpływa na powyższe zjawiska za pośrednictwem receptorów purynergicznych:

• jonotropowego receptora P2X1

• metabotropowego receptora P2Y1 sprzężonego z białkiem G_q (zapoczątkowuje agregację poprzez mobilizację zasobów wapnia; zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia i reakcja zmiany kształtu)

• metabotropowego receptpra P2Y12 sprzężonego z białkiem G_i (hamując cyklazę adenylową, obniżony poziom cAMP wyzwala reakcję agregacji płytek i jest niezbędny dla pełnej odpowiedzi agregacyjnej)

2. AKTYWACJA ZALEŻNA OD TROMBOKSANU A2

Indukowany ADP napływ jonów wapnia i sodu oraz uruchomienie pompy Na+/H+ prowadzi do aktywacji fosfolipazy A2, co w konsekwencji powoduje rozpad fosfatydylocholiny do kwasu arachidonowego, który przez cyklooksygenazę jest konwertowany do prostaglandyn: PGG2 i PGH2. Syntetaza tromboksanu przekształca PGG2 i PGH2 do tromboksanu A2 (TXA2). TXA2 dyfunduje poza komórkę i łącząc z receptorem powoduję aktywację fosfolipazy C (na płytkach występuje tylko jeden z dwóch rodzajów receptora dla trombosanu - TPalfa, który przekazuje dalej sygnał poprzez białko Gq ale nie przez białko Gi. Jest to punkt, w którym krzyżuj¹ się drogi aktywacji płytek przy udziale ADP i TXA2)

3. AKTYWACJA ZALEŻNA OD TROMBINY

Trombina, silny aktywator, podobnie jak dwaj powyżsi agoniści prowadzi do aktywacji poprzez układu białek G.

4. AKTYWACJA ZALEŻNA OD KOLAGENU

Aktywacja płytek krwi poprzez wiązanie cząsteczek kolagenu, będącego stosunkowo silnym agonistą jest niezależna od białek G. W tym wypadku kluczową rolę w przekazywaniu sygnału odgrywa układ kinazy tyrozynowej i dalszy przekaz sygnału przez białko Ras wiążące GTP, co skutkuje uruchomieniem kaskady fosforylacyjnej z udziałem wielu kinaz białkowych białek regulatorowych.

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE

Zastosowanie

-- zapobieganie występowaniu i nawrotom zawału mięśnia sercowego

-- zapobieganie udarom mózgu

-- leczenie zaburzeń ukrwienia kończyn na tle zmian miażdżycowych

-- utrzymanie drożności przeszczepów naczyniowych

Mechanizm działania (podział)

-- leki hamujące aktywność cykoloksygenaz i/lub syntetazy trombosanu

-- leki hamujące aktywację płytek krwi przez ADP

-- leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa

-- leki o innych mechanizmach działania

-- leki hamujące wytwarzanie płytek krwi

INHIBITORY SYNTETAZY TROMBOKSANU I/LUB CYKLOOKSYGENAZ	kwas acetylosalicylowy	inhibitor COX-1 (acetylacja seryny w miejscu aktywnym enzymu); hamowanie aktywności COX płytkowej	małe dawki, podawane regularnie raz dziennie
		indobufen, sulfinpyrazon	odwracalnie hamują aktywność COX płytkowej i naczyniowej	muszą być stosowane kilka razy na dzień	zaleta: mniejsze zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
		diazoksiben	hamuje aktywność syntetazy trombosanu, ukierunkowując przemianę cyklicznych nadtlenków w prostacyklinę - naturalnego czynnika hamującego agregację płytek krwi
		ridogrel	- hamuje aktywność syntetazy trombosanu A2 - blokuje receptory, z którymi łączy się tromboksan
	LEKI HAMUJĄCE AKTYWACJĘ PRZEZ ADP	tiklopidyna	wiąże się nieodwracalnie z receptorem dla ADP, uniemożliwia ekspresję receptora GP IIb/IIIa i tym samym zapobiega wiązaniu się fibrynogenu	stosowany dwa razy na dobę; maksymalne działanie występuje po upływie 3-7 dni od podania; metabolit jest związkiem aktywnym	działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe; trombocytopenia, neurotropenia (ograniczają długotrwałe stosowanie)
		klopidogrel	j.w (działanie silniejsze)	stosowany raz na dobę	działania niepożadane wystepują rzadziej
ANTAGONIŚCI RECEPTORA GP	abciksimab tirofiban eptifibatyd lamifiban* ksemilofiban* sibrafiban* orbofiban*	jak antagoniści receptora GP IIb/IIIa wiążą się z nim konkurencyjnie uniemożliwiając przyłączenie fibrynogenu i czynnika von Hillebranda a w konsekwencji agregację płytek krwi	ABCIKSIMAB - fragment Fab mysiego przeciwciała monoklinalnego - ma krótki okres półtrwania w osoczu, wykazuje natomiast bardzo silne powinowactwo do receptora z którym łączy się nawet na okres kilku tygodni - łączy się także z receptorem witronektynowym występującym w komórkach śródbłonka oraz z receptorem MAC-1 znajdującym się na leukocytach odpowiadającym za modulowanie adhezji leukocytów oraz odpowiedzi zapalnej na uszkodzonym naczyniu - wskazania: zabiegi chirurgiczne śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej, ostra zakrzepica tętnicy wieńcowej TIROFIBAN - zawiera charakterystyczną strukturę RGD, która występuje w fibronektynie EPTIFIBATYD - cykliczny heptapeptyd o sekwencji aminokwasów Lys-Gly-Asp (KGD), które w barborinie tworzą fragment rozpoznawalny przez receptor fibrynogenu Stosowane są dożylnie (bezpieczniejsze). Nie należy stosować tirofibanu u chorych ze znacznym nadciśnieniem, po wylewie krwi do mózgu lub ze skłonnością do krwawień.
LEKI HAMUJĄCE WYTWARZANIE PŁYTEK	anagrelid	hamuje dojrzewanie megakariocytów, w fazie po wystąpieniu podziału	Zastosowanie zapobieganie zamianom zakrzepowym, leczenie trombocytopenii wynikającej wtórnie z procesów rozrostowych w szpiku kostnym Działania niepożądane zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, kardiomiopatia, blok serca, udar naczyniowy mózgu, nadciśnienie płucne
LEKI O INNYCH MECHANIZMACH DZIAŁANIA	dipirydamol	Hamuje aktywność dezaminazy adenozyny, zwiększając zewnątrzkomórkowe stężenie adenozyny, zwiększając w ten sposób steżenie cAMP w płytkach krwi. W wyniku czego dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i zmniejszenia agregacji.
		epoprostenol	Wykazuje najsilniejsze działanie przeciwagregacyjne (jako naturalna prostaglandyna). Zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej. Hamuje ekspresję receptora IIb/IIIa na powierzchni płytek krwi.	Podawana we wlewie dożylnym ze względu na bardzo krótki okres połowicznego rozpadu. Stosowana w stanach wymagających natychmiastowego zahamowania agregacji płytek, u chorych dializowanych, w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego, nadciśnienia w okresie ciąży, w leczeniu zmian miażdżycowych.

LEKI HAMUJĄCE AKTYWNOŚĆ TROMBINY

1. Antytrombina III

2. Hirudyny i związki pokrewne

1. naturalne: hirudyna

2. syntetyczne: biwalirudyna

3. rekombinowane analogi: lepirudyna, desirudyna

4. analogi - hirugen (polipeptyd identyczny z 11-aminokwasową sekwencją występującą w pozycjach 53-64 części łańcucha zakończonej grupą karboksylową w naturalnej hirudynie), hirulog (zwiększony o sekwencję 5 aminokwasów przyłączonych do łańcucha polipeptydowego za pomocą mostka glicerynowego)

3. Argatroban

TROMBINA

- serynowa proteinaza

- region: S - rozpoznawanie substratu; C-kataliza; F-wiązanie fibryny; H-wiązanie heparyny

- odgrywa kluczową rolę w procesie tworzenia skrzepu przez

- rozkład fibrynogenu na monomery fibryny

- aktywację czynników XIII, VIII, VII, V

- pobudzenie agregacji płytek krwi

- stabilizowanie włóknika




	DZIAŁANIE	ZASTOSOWANIE			OBJAWY NIEPOŻĄDANE	INNE
antytrombina III	Fizjologiczny inhibitor krzepnięcia. Hamuje działanie trombiny oraz czynników Xa i w mniejszym stopniu IXa, XIa i XIIa. Uaktywnia działanie heparyny jako antykoagulantu.	wrodzone i nabyte niedobory antytrombiny; choroby zakrzepowo-zatorowe o ciężkim przebiegu w których heparyna jest nieskuteczna podawana dożylnie, początkowo 125% normy a następnie 80% normy			reakcje uczuleniowe (aż do wstrząsu anafilaktycznego); może powodować znaczne obniżenie ciśnienia i zwiększenie wydalania moczu	-- 1 jm = ilość antytrombiny w 1ml osocza (podanie 1 jednostki powoduje zwiększenie stężenia w osoczu o 2%) -- glikoproteina wytwarzana w wątrobie -- prawidłowe stężenie 180-300 mg/l -- duża cząsteczka, 425aa, 2 mostki siarczkowe -- centrum aktywne pomiędzy 384 a 385
ZALETY: + nie wiąża się z białkami osocza + hamują aktywność płytek krwi wywieraną przez trombinę + hamują trombinę wolną i związaną ze skrzepem			WADY: - krótki czas działania po podaniu dożylnym - brak antidotum - nie nadają się do leczenia przewlekłego (mala biodostępność po podaniu doustnym)
hirudyna	Wykazuje działanie przeciwzakrzepowe łącząc się bezpośrednio z trombiną w stosunku stechiometrycznym 1:1. Hamuje aktywność trombiny wolnej i związanej ze skrzepem. Nie jest zależna w działaniu farmakologicznym od antrytrombiny. Protamina nie znosi jej działania przeciwzakrzepowego. Hamuje także katalizowane przez trombinę reakcje aktywacji czynników V, VIII, XIII	profilaktyka i leczenie zakrzepicy (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca, krzepnięcie wewnątrznaczyniowe rozsiane, zabiegi kardiochirurgiczne)			nie wywołuje trombocytopenii i zmian ciśnienia tętniczego krwi	-- naturalny polipeptyd wydzielany przez gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej -- polipeptyd, 65aa -- aktywność wyrażana w jednostkach antytrombinowych. 1 j.AT neutralizuje a.jm trombiny, a 1mg zawiera ok. 10 000 j.AT
biwalirudyna	Hamuje działanie trombiny poprzez wiązanie się z centrum katalitycznym i z centrum wiążącym aniony. Inaktywuje wolną trombinę występującą we krwi krążącej i trombinę związaną ze skrzepem.	Stosowana u pacjentów poddawanych angioplastyce 1 mg na początek; 2,5 mg potem przez 4h (maksymalnie do 20h)			krwawienia, nudności, ból głowy, obniżenie ciśnienia krwi	-- syntetyczny polipeptyd, 20aa -- desulfohirudyna - nie zawiera grupy siarczanowej Zmiana w budowie zmniejsza powinowactwo do trombiny ale nie wpływa na ich właściwości przeciwzakrzepowe.
lepirudyna		powikłania zakrzepowe u chorych z trombocytopenią typu II; czasem u pacjentów z zawałem i chorobą wieńcową wyłącznie we wlewie dożylnym
desirudyna		profilaktycznie po operacjach ortopedycznych				mniejsza swoistość od lepirudyny
ZALETY: + metabolizowany w wątrobie - można stosować u osób z chorobami nerek + nie stwierdzono przeciwciał przeciwko temu lekowi + hamuje trombinę wolną i związaną ze skrzepem
argatroban	Odwracalnie wiąże się z trombiną i hamuje aktywność tego enzymu w sposób niezależny od antytrombiny III. Przez zahamowanie trombiny pośrednio hamuje aktywację czynnika V i Vii oraz agregację płytek krwi. Nie wpływa na aktywność czynnika Xa - plazminę, ani na kalikreinę. Hamuje trombinę wolną i związaną.	zapobieganie agregacji płytek krwi w stanach ostrej niewydolności wieńcowej, przed wykonywaniem plastyki naczyń wieńcowych			duszności, częstoskurcz komorowy, migotanie przedsionków aż do zatrzymania akcji serca, udar naczyniowy mózgu, skaza krwotoczna




LEKI POTENGUJĄCE DZIAŁANIE ANTYTROMBINY

1. Heparyny

2. Heparyny małocząsteczkowe: ARDEparyna, CERTOparyna, DALTEparyna, ENOKSAparyna, NADROparyna, PARNAparyna, REWIparyna, TINZAparyna

3. Heparynoidy

HEPARYNA	HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE
-- mieszanina poliestrów siarkowych glikozoaminoglikanów -- otrzymywana z tkanki płucnej bydła lub z błony śluzowej nabłonka jelit świń; wytwarzana w komórkach tucznych -- aktywność biologiczną wykazuje heparyna alfa (heparyna beta uzyskuje ją po procesie sulfonowania)	- otrzymywane przez chemiczną i enzymatyczną degradację heparyny otrzymanej z tkanek zwierzęcych - ze względu na stosowanie różnych metod degradacji wykazują one inny skład ale mechanizm działania i właściwości hamowania krzepnięcia krwi są podobne
działanie: zapobieganie powstawaniu skrzepów krwi w łożysku naczyniowym przyśpieszenie rozkładu lipoproteid przez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej zmniejszenie odczynowości immunologicznej przez zmniejszenie odporności typu komórkowego hamowanie reakcji antygen-przeciwciało hamowanie układu dopełniacza zmniejszenie wydzielania aldosteronu	działanie: słabiej niż heparyna hamują agregację płytek krwi W porównaniu z heparyną charakteryzują się lepszą biodostępnością i mniejszym stopniem wiązania z białkami.
mechanizm działania: zwiększanie aktywności antytrombiny III (pośrednio zmniejsza więc aktywność trombiny i hamuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę) hamowanie czynnika Xa dlatego hamuje przekształcanie protrombiny w trombinę hamowanie w mniejszym stopniu czynników: VIIa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny hamowanie agregacji płytek Heparyna musi mieć masę cząsteczkową powyżej 5000 aby działać na czynik II i aktywować antytrombinę. Heparyny małocząsteczkowe działają głównie na czynnik X, w mniejszym stoniu na antytrombinę III.	mechanizm działania: hamowanie aktywności czynnika Xa i w wyniku tego zwalniają proces przekształcania protrombiny w trombinę w mniejszym stopniu niż heparyna zwiększają aktywność antytrombiny III i inaktywują trombinę słabiej od heparyny hamują agregację płytek
zastosowanie: -- ogólne: zapobieganie powstawaniu skrzepów w tętnicach, żyłach i wewnątrzsercowych zapobieganie zakrzepicy u kobiet w ciąży (w przeciwieństwie do witaminy K o działaniu teratogennym) wykonywanie plazmaferezy (metoda oczyszczania osocza krwi z dużych cząstek, takich jak kompleksy immunologiczne) wymienne przetaczanie krwi ostra faza zawału mięśnia sercowego dializa z zastosowaniem sztucznej nerki -- miejscowe	zastosowanie: zapobieganie powstawaniu zakrzepów w stanach zatorowo-zakrzepowych oraz przed zabiegami chirurgicznymi i po zabiegach chirurgicznych
objawy niepożądane: krwawienia trombocytopenia wczesna (występuje w 3-5 dniu, nasila działanie heparyny) trombocytopenia późna (występuje po ok.8 dniach, prowadzi do zniesienia przeciwzakrzepowego działania heparyny wskutek wytwarzania przeciwciał przeciwpłytkowych powodujących zwiększoną agregację płytek krwi) reakcje alergiczne obniżony poziom aldosteronu wylew krwi do nadnerczy i niewydolność nadnerczy wypadanie włosów, martwica skóry	objawy niepożądane: trombocytopenia
przeciwwskazania małopłytkowość, czynna gruźlica płuc, ……….	przeciwwskazania uczulenie na heparynę, wylewy krwawe do mózgu, zabiegi chirurgiczne na mózgu, duże nadciśnienie krwi, przewlekłe zapalenia wsierdzia, owrzodzenie żołądka i jelit, znacznego stopnia uszkodzenie wątroby

HEPARYNOIDY

• związki o budowie zbliżonej do występujących w organizmie glikoazaminoglikanów lub mukopolisacharydów (poszczególne preparaty zawierają sulfonowane pochodne)

• otrzymywane z jelit wieprzowych

• stosowana miejscowo (rzadko ogólnie) w powierzchniowych uszkodzeniach tkanek miękkich, zakrzepowym zapaleniu żył powierzchniowych, krwiakach, hemoroidach

• mają właściwości podobne do małocząsteczkowych heparyn

• zapobiegają powstawaniu zakrzepów krwi przez hamowanie aktywności czynnika Xa

SULODEKSYD

- hamuje czynnik Xa, wykazuje działanie hipolipemiczne

- stosowany dożylnie i domięśniowo maksymalnie przez 3 tygodnie, potem doustnie przez 30-40 dni

- stosowany w miażdżycy, zmianach ….. u chorych na cukrzycę

DANAPAROID

- silniej hamuje czynnik Xa, słabsze działanie hipolipemiczne

- stosowany w leczeniu zakrzepicy małopłytkowej wywołanej heparyną

Leki wpływające na układ krwiotwórczy

1. Układ krwiotwórczy

Hemocytoblasty to wielopotencjalne komórki niezróżnicowane - komórki macierzyste, z których wywodzą się komórki układu krwiotwórczego. Różnicują się w linii limfoidalnej lub mieloidalnej, czyli szpikowej. Z linii szpikowej powstają ukierunkowane komórki. Czynniki odpowiedzialne za róznicowanie to cytokiny, czyli glikoproteiny o dużej aktywności biologicznej. Odziałują na komórkę za pomocą III typu receptora. Jeśli odziałują na jedną linię komórkową-cytokiny swoiste. Jeśli na wiele linii - cytokiny nieswoiste.

Cytokiny swoiste
erytropoetyna	trombopoetyna	G-CSF	M-CS
--czynnik wytwarzany przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie --wpływa na erytropoezę - różnicowanie komórek CFU-GEMM w komórki BFU-E --przyśpiesza dojrzewanie erytrocytów	--swoisty czynnik dla megakariocytopoezy --pobudza dojrzewanie i proliferację magakariocytów --wytwarzany w wątrobie, śledzionie, szpiku	--swoisty dla linii neutrofilowej --pobudza wzrost i dojrzewanie neutrofilii i uwalnianie ich ze szpiku	--pobudza wzrost kolonii makroagów --wytwarzany w śródbłonku, fibroblastach i monocytach

Cytokiny nieswoiste to: GM-CSF (pobudza wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) oraz niektóre interleukiny.

Niedobór tych czynników oraz czynników niezbędnych do erytropoezy np. żelaza, witaminy B12, kwasu foliowego prowadzi do rozwoju NIEDOKRWISTOŚCI

2. Niedokrwistość, potocznie nazywana anemią (łac. anaemia) - zespół objawów chorobowych, który polega na stwierdzeniu niższych od normy wartości hemoglobiny, erytrocytów i ich następstw.

3.Leki stosowane w niedokrwistości z niedoboru żelaza

Niedokrwistość z niedoboru żelaza (łac. anaemia sideropenica) - niedokrwistość sideropeniczna. Występuje najczęściej u niemowląt między 6-18 miesiącem życia. Przyczyną niedoboru żelaza jest niedostateczne zaopatrzenie organizmu w ten pierwiastek przy zwiększonym jego zapotrzebowaniu. Do najczęstszych przyczyn niedoboru zaliczamy:

• zmniejszone zapasy w życiu płodowym

• wcześniaki, noworodki niekarmione mlekiem matki

• zaburzenia wchłaniania

• szybki rozwój

Leczenie: preparaty żelaza

• żelazo to składnik ferroprotein, hemoglobiny, mioglobiny, cytochromów, katalaz, peroksydaz

• dobowe zapotrzebowanie u mężczyzn to 1 mg u kobiet 2 mg

• w pokarmach żelazo jest na 3 stopniu utlenienia i nie jest wchłanie przez błonę śluzową żołądka, więc w soku żołądkowym następuje redukcja na 2 stopień (tworzenie białczanów)

• wchłanianie zachodzi w dwunastnicy i w jelicie cienkim

• w obrębie komórek nabłonka błony śluzowej jelit sole żelaza łączą się z białkiem apoferrytyną - niezwiązane żelazo wydalane jest z kałem

• połączenie to prowadzi do powstanie kompleksowego związku ferrytyny - żelazo ponownie utleniane jest do 3 stopnia.

• W nabłonku jelit jony te są na powrót odszczepiane, redukowane do 2 stopnia i łączą się z transferryną i przejście na 3 stopień utlenienia

• Globulina ta rozprowadza żelazo po organizmie, gdzie wykorzystywane jest do syntez a nadmiar odkładany w rezerwach np. szpiku, śledzionie, wątrobie i wykorzystywany w razie większego zapotrzebowania

• Niedokrwistość jest wynikiem niedostatecznej podaży żelaza, upośledzonego wchłaniania, większego zapotrzebowania na nie

• Wyczerpanie zapasów ustrojowych żelaza prowadzi do zmian czynnościowych wielu narządów

Preparaty żelaza:

- droga podania: doustna a w przypadku chorób pp, złej tolerancji - pozajelitowa

• droga doustna: żelazo 2 wartościowe najczęściej siarczan lub glukonian, u niektórych mogą wywołać smoliste stolce, nudności, wymioty

• duże dawki mogą prowadzić do zatrucia, kwasicy, drgawek, śpiączki a nawet śmierci

• powinny być podawane między posiłkami lub na czczo

• wchłanianie żelaza utrudniają: szczawiany, fosforany, białko jaj

• wchłanianie żelaza ułatwiają: kwas askorbinowy i fruktoza, dlatego należy zwiększyć w diecie ilość roślin zielonych , ryb, mięsa

• preparaty pozajelitowe zawierają żelazo 3 wartościowe i są bardziej toksyczne

• aby uniknąć objawów niepożądanych leczenie zaczynamy od dawek niepełnych stopniowo je zwiększając, wstrzykujemy powoli nie doprowadzając do powstania zakrzepów i uważamy aby nie podać do warstwy podskórnej - bardzo silny ból, zabrązowienie skóry i stwardnienie

4. Niedokrwistość megaloblastyczna - występuje wtedy gdy erytrocyty są większe niż prawidłowe. Najczęstszymi przyczynami są:

• niedobór witaminy B₁₂ (kobalamina)

• niedobór kwasu foliowego

Witamina B12, kobalamina

Kwas foliowy

Układ korynowy-4 pierścienie pirolowe związane z kobaltem, aktywne są pochodne deoksyadenozylowe i metylowe, które wchodzą w skład koenzymów zwanym kobamidami Metylokobalamina transportuje grupy jednowęglowe, uczestniczy w powstaniu tetrahydrofolianu, wykorzystywanego do syntezy puryn i pirymidyn i kwasów nukleinowych Deoksyadenozylokobalamina uczestniczy w przekształcaniu metylomalonyloCoA do sukcynyloCoa a więc w glukoneogenezie Funkcja B12 ściśle łączy się z funkcją kwasu oliowego Człowiek musi dostarczać ją z pokarmem, do wchłaniania niezbędny jest czynnik Castla - glikoproteina wytwarzana przez komórki okładzinowe żołądka Tak utworzony kompleks w pH obojętnym i w obecności jonów wapnia łączy się z nabłonkiem komórek w jelicie krętym i dostaje do wnętrza komórek We krwi B12 łączy się z transkobalaminą TC głownie z transkobalaminą II i jest transportowana do tkanek, głównie do wątroby, gdzie magazynowana jest w kompleksie z TC I Rezerwa ta wynośi ok. 5 gramów, w tym 1-3 przypada na wątrobę, można tym pokryć zapotrzebowanie 3letnie Witamina wydalana jest głownie z kałem Dobowe zapotrzebowanie u dorosłych to 10-15mikrogramów, wzrasta o 9 w czasie ciąży i o 6 w czasie laktacji Niedobór witaminy może się pojawić przez dietę jarską jak i na każdym etapie jej metabolizmu (brak czynników) Hamowana jest synteza Dna poprzez niedobór syntazy metioninowej Upośledzenie syntezy DNA odbija się na komórkach krwi, które stają się olbrzymie - megalos, pojawiają się zaburzenia przewodu pokarmowego, i zaburzenia w układzie nerwowym LECZENIE:podanie domięsniowe lub podskórne witaminy, rozpoczynając od dużych dawek, stopniowo je zmniejszając. Gdy mamy wrodzony niedobór czynnika Castla - witaminę B12 stosujemy do końca życia. Preparaty doustne - tylko uzupełnienie niedoborów, ale ich wadą jest szybkie powstawanie przeciwciał anty-If a co za tym idzie mała aktywność

Jest to pteroiloglutaminian - zasada pterydynowa połączona z PABA i kwasem glutaminowym W komórkach nabłonka jelit ulega redukcji to tetrahydrofolianu przy udziale reduktazy i NADPH Pochodne tetrahydrofoalianu przenosza grupy jednowęglowe i wbudowywują je do puryn i aminokwasów Upośledzenie syntezy tymidylanu prowadzi do powstania niedokrwistości megaloblastycznej w szpiku (olbrzymie erytrocyty) Dzienne zapotrzebowanie - 100 mikrogramów LECZENIE: doustne podawanie kwasu foliowego plus usnięcie przyczyny niedoboru! Jest to ważne zwłaszcza w ciązy (wady rozwojowe) Jeżeli niedoborowi kwasu foliowego towarzyszy niedobór B12 - zaburzenia neurologiczne




Rekombinowane czynniki pobudzające wzrost kolonii komórek układu krwiotwórczego: Erytropoetyna, filgrastim, lenograstim, mirimostim, nartograstim, pegfilgrastim, sargramostim, melgramostim, regramostim, interleukiny rhIL2 i rhIL3 Leczenie: niedokrwistości, neutropenii, pobudzanie czynności szpiku przy przeszczepach, leki osłaniające w intensywnej terapii chorób nowotworowych
ERYTROPOETYNA	FILGRASTIM
Epoetyny-otrzymane w wyniku rekombinacji DNA Są to glikoproteiny mające tą samą sekwencję aminokwasów, ale różnią się glikolizajcą - alfa, beta, gamma -chorzy z przewlekłą niewydolnością nerek, na AIDS, nowotwory -objawy niepożądane: bóle głowy, mięśni, stawów, gorączka, zmęczenie, nudności, biegunka, nadciśnienie	- do ludzkiego czynnika G-CSF rózni się dobudowaną metioniną na N-końcu - oddziałuje tylko na mielocyty przekształcając je w granulocyty obojetnochłonne -leczenie neutropenii, pacjentów podczas chemioterapii, z przeszczepem szpiku - po podaniu spadek granulocytów a później ich wzrost - dlatego należy kontrolować morfologie krwi podczas leczenia -ostrożność przy stosowaniu u ludzi z zawałem serca - możliwość wystąpienie arytmii -działanie niepożądane: powiększenie śledziony, reakcje alergiczne, silne bóle kostne	MIRIMOSTIM - czynnik wzrostowy makrofagów, działa na późniejsze stadia dojrzewania SARGRAMOSTIM - mieszanina glikoprotein otrzymywanych przy udziale drożdży, ma podstawioną grupę glikozylową i leucynę Pobudza wytwarzanie granulocytów obojętnochłonnych, kwasochłonnych, makrofagów -w przeszczepie, chemoterapii, neutropenii -u osób z HIV może pobudzać rozwój wirusa dlatego musi być stosowana z leki przeciwwirusowymi MOLGRAMOSTIM - podobnie jak SARGRAMOSTIM REGRAMOSTIM - czynnik wzrostowy granulocytów i makrofagów

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI:

Niedobór czynników krzepnięcia:

-pierwotny uwarunkowany genetycznie

-wtórny: brak witaminy K, stosowanie związków hamujących działanie wit K, choroby, toksyczne uszkodzenie wątroby, nadmierne zużycie czynników krzepnięcia krwi

Środki stosowane w niedoborach czynników krzepnięcia krwi
Pierwotny niedobór - prowadzi do rozwoju hemofilii Hemofilia A - upośledzone wytwarzanie tromboplastyny osoczowej (czynnik VII;C) Choroba Willebranda - brak czynnika VIII:W upośledzenie krzepnięcia Hemofilia B - niedobór czynnika IX Niedobory innych czynników są rzadkie bo dziedziczone są autosomalnie recesywnie	Wtórny niedobór:
Leczenie hemofilii - substytucja brakującego czynnika poprzez podanie dożylne. Miano czynnika określa się w jednostkach międzynarodowych. Jedna jm określonego czynnika jest równoważna ilości tego czynnika występującego w jednym ml świeżego osocza ludzi zdrowych Bezwzględne wskazanie: wylewy krwawe uszkadzające płuca i drogi oddechowe, wylewy do mózgu i stany chorobowe wymagające operacji W lekkiej hemofilii A stosowana jest desmopresyna - syntetyczna pochodna wazopresyny, oprócz wpływu presyjnego na naczynia krwionośne wywiera także wpływ na homeostazę poprzez uwalnianie czynnika VIII i Willebranda (jednocześnie należy stosować leki przeciwfibrynolityczne)	Stosowana jest witamina K która zwiększa w wątrobie syntezę czynników II, VII, IX i X Można też stosować osocze grupowe świeżo mrożone

Leki hamujące fibrynolizę - stosujemy je gdy dochodzi do nadmiernego uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu, powodujących przekształcanie w plazminę. Plazmina powoduje rozpuszczanie skrzepów krwi. Pojawia się skaza krwotoczna na skutek trawienia czynników I,II,V,VIII,IX Fibrynolizę można zatrzymać poprzez hamowanie procesu przekształcenia plazminogenu w plazminę lub przez hamowanie aktywności plazminy. Inhibitory plazminy endogenne: alfa2antyplazmina, inhibitor trypsyny, inhibitory w erytrocytach i płytkach krwi Inhibitory plazminy egzgenne:
Kwas e-aminokapronowy	Kwas traneksamowy	Aprotinina
Analog lizyny, hamuje kompetencyjnie działanie enzymów rozszczepiających wiązania lizynowe np. strepokinazy, urokinazy W większych stężeniach hamuje aktywność: plazminy, trypsyny, pepsyny Hamuje patologiczną fibrynolizę poprzez zmniejszenie wytwarzania plazminy i hamowanie jej aktywności Zastosowanie: -leczenie krwawień spowodowanych nasiloną fibrynolizą -po operacjach na gruczole krokowym -po wycięciu migdałków -w nadmiernych krwawieniach miesiączkowych -w krwawieniach z błony śluzowej nosa lub dziąseł u chorych z wrodzoną skazą krwotoczną -lek pomocniczy przed ekstracją zęba u chorych na hemofilię Działanie niepożądane: -osłabienie, bóle mięśni, spadek ciśnienia krwi, swędzenie skóry, pokrzywka, podrażnienie spojówek i błon śluzowych nosa, zwiększona diureza i zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Izomer trans hamuje ibrynolizę, lepiej tolerowany i 10razy mocniejszy od poprzednika	Otrzymywana z płuc wołowych Zmniejsza aktywność wielu proteaz serynowych zajmując w nich miejsce aktywne Hamuje nie tylko wolną plazminę ale również kompleksy plazmina-streptokinaza Aktywność określa się w jednostkach inhibicji kalikreiny J.I.K Zastosowanie: krwawienia w zaburzeniach homeostazy i w chirurgii sercowo-naczyniowej

Inne leki:

• ETAMSYLAT - zwiększa liczbę płytek krwi, uszczelnia ściany naczyń, leczniczo i zapobiegawczo w chirurgii, otorynolaryngologii, stomatologii, ginekologii, okulistyce, krwotokach pourazowych, zapobiegawczo w cukrzycy, może spowodować reakcje alergicznie, nie można go stosować w I trymestrze ciąży

• Związek podobny to DOBESYLAN WAPNIA stosowany również w owrzodzeniu podudzi, żylakach, chorobach siatkówki na tle cukrzycy

• TROMBINA - z osocza zwierzęcego lub ludzkiego, w postaci zasypek, gąbek, błon fibrynowych lub roztworów nawilżających, miejscowo w laryngologii, stomatologii, ginekologii, chirurgii a także w chirurgii kostnej

1

VIIIa,Ca2+, czynnik płytkowy 3

Ca2+

Ca 2+

Xa, VI ( = Va ), Ca2+, fosfolidy płytek

XIIIa

IIa

Reduktaza witaminy K

Reduktaza 2,3-epoksydowa

---