Dystrybucja leków w organizmie
Po wniknięciu do krwioobiegu podany lek w ciągu minuty jest rozpro-
wadzany w całej objętości osocza. Jednak większość leków ulega w
mniejszym lub większym stopniu związaniu z białkami osocza (frakcja
leku związanego z białkami może przekraczać nawet 99%!).
Lek związany z białkami osocza jest nieaktywny farmakolo-
gicznie !!
Najważniejszym białkiem wiążącym leki są albuminy łączące się z wie-
loma lekami o charakterze słabych kwasów (np. warfaryna, NLPZ, sul-
fonamidy) oraz mniejszą liczbą leków będących słabymi zasadami (np.
TLPD, chlorpromazyna).
Nieliczne leki wiążą się z innymi frakcjami białek osocza, takimi jak: ą1-
globuliny (steroidy, wit. B12), Ä…2-globuliny (miedz
), ²-globuliny (żelazo).
Stopień wiązania leku z białkami zależy od trzech czynników:
" powinowactwa leku do miejsc wiążących
" stężenia wolnego leku
" stężenia białek wiążących (w stanach hipoalbuminemii może wzro-
snąć odsetek frakcji wolnej leku)
" stężenie albuminy w osoczu wynosi prawidłowo ok. 0,6 nmol/l
" każda cząsteczka albuminy posiada dwa miejsca wiążące; pojem-
ność wiążąca osocza wynosi więc 1,2 nmol/l
" dla większości leków całkowite stężenie terapeutyczne jest mniejsze
od 1,2 nmol/l, więc nie dochodzi do wysycenia miejsc wiążących
" w takich warunkach frakcja procentowa leku związanego z białkami
jest stała, niezależnie od całkowitego stężenia leku w osoczu (np.
ampicylina jest związana z białkami osocza w 10%)
1
Niektóre leki (np. tolbutamid, sulfonamidy) działają jednak dopiero w
stężeniach, przy których ich stopień związania z białkami jest bliski sta-
nowi wysycenia. W takich warunkach przyjęcie kolejnej dawki leku, któ-
ra nie może związać się z już wysyconym białkiem, może zwiększyć nie-
proporcjonalnie jego frakcję wolną. Może to prowadzić do wystąpienia
niespodziewanych efektów. Taka sytuacja dotyczy np. fenylbutazonu:
800 100
600
ZwiÄ…zany
400 50
200
Wolny
0
200 400 600 800
Całkowite stężenie
fenylbutazonu (µmol/l)
(za: Rang 2000,  Pharmacology , Churchil Livingstone, Edinburgh)
Niektóre leki mogą wypierać inne z miejsca wiązania z albuminami. Do-
tyczy to leków w dużym stopniu wiążących się z białkami (np. sulfona-
midy). Prowadzić to może do licznych efektów niepożądanych.
Przykłady:
" wypieranie u noworodków bilirubiny związanej z albuminami przez
sulfonamidy lub salicylany uszkodzenie mózgu (kernicterus)
" wypieranie przez sulfonamidy związanego z białkami leku przeciw-
cukrzycowego tolbutamidu wstrzÄ…s hipoglikemiczny
2
St
ęż
enie wolnego fenylbutazonu (µmol/l)
St
ęż
enie zwi
Ä…
zanego fenylbutazonu (µmol/l)
Teoria kompartmentowa dystrybucji
Kompartmentem nazywamy przestrzeń organizmu, w której lek ulega
równomiernemu rozmieszczeniu. Woda zawarta w ustroju dzieli się na
cztery główne kompartmenty:
Woda śródmiąższowa Woda wewnątrzkomórkowa
~ 16% ~ 35%
B B B B
B B B B B B B
Woda Woda
osocza międzykomórkowa
~ 5% ~ 2%
B B B Związane cząsteczki leków
Wolne cząsteczki leków
Tk. tłuszczowa ~ 20%
(za: Rang 2000,  Pharmacology , Churchil Livingstone, Edinburgh)
Całkowita zawartość wody w organizmie waha się od 50-70% masy cia-
ła, a jej frakcje kształtują się następująco:
1. Kompartment centralny (4,5% masy ciała)  woda osocza
2. Kompartment wewnątrzkomórkowy (30-40%)  zawartość płynna
wszystkich komórek organizmu
3. Kompartment zewnątrzkomórkowy (16%)  woda śródmiąższowa
4. Kompartment międzykomórkowy (2,5%)  płyn mózgowo-
rdzeniowy, śródoczny, otrzewnowy, opłucnowy, stawowy itp.
Leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach rozmieszczają się również w ob-
rębie tkanki tłuszczowej (15-20% masy ciała) a także w innych boga-
tych w lipidy tkankach jak OUN, wÄ…troba, nerki.
Stan równowagi w dystrybucji pomiędzy kompartmentami ustala się dla
każdego leku w zależności od:
" współczynnika podziału olej/woda
" pH kompartmentu i pKa leku
" przepuszczalności barier tkankowych
" wiązania leku z białkami w obrębie kompartmentu
3
Objętość dystrybucji
Objętość dystrybucji (Vd) jest to objętość płynu potrzebna do pomiesz-
czenia całkowitej ilości leku (D) w organizmie, w stężeniu równym te-
mu, które obserwuje się w osoczu (Cp).
D
Vd =
Cp
Wyobraz
my sobie 3 hipotetyczne substancje podawane donaczyniowo
w ilości D = 20 nmol. Mierząc po pewnym czasie stężenie leku w osoczu
można otrzymać różne wyniki:
Osocze Kompartment pozanaczyniowy
A
A A
A A A
A
A A A
A A A
A
A
A
A A A
A
Tkanka tłuszczowa
Lek A rozmieścił się równomiernie w całej wodzie organizmu.
" zmierzone stężenie w osoczu Cp = 0,5 nmol/l
" objętość dystrybucji Vd = 20/0,5 = 40 l
4
Osocze Kompartment pozanaczyniowy
B B
B B B
B
B B B
B
B
B
B B B
B
B B
Tkanka tłuszczowa
Lek B silnie wiąże się z białkami osocza, więc prawie w całości pozostał
w kompartmencie centralnym:
" zmierzone stężenie w osoczu Cp = 5 nmol/l
" objętość dystrybucji Vd = 20/5 = 4 l
Osocze Kompartment pozanaczyniowy
C
C
C
C CC C C
C C C C C Tkanka tłuszczowa
C
C
C C C
Lek C przeszedł prawie w całości do tkanek bogatych w lipidy
" zmierzone stężenie w osoczu Cp = 0,1 nmol/l
" objętość dystrybucji Vd = 20/0,1 = 200 l
Wyliczona na podstawie stężenia leku w osoczu objętość dystrybucji
prawie nigdy nie odpowiada rzeczywistej objętości ciała, w jakiej roz-
mieszczony jest lek (dlatego zwana jest pozorną objętością dystrybucji).
Jeśli lek jest silnie wiązany w tkankach obwodowych jego stężenie w
osoczu może być tak niskie, że wyliczona objętość dystrybucji może
wielokrotnie przekraczać objętość ciała (np. 20 000 l).
5
Ponieważ każdy człowiek ma inną objętość ciała, zamiast objętości dys-
trybucji używa się pojęcia współczynnika dystrybucji, który określa uła-
mek pozornej objętości ciała, do której lek  dociera . Wylicza się go
dzieląc objętość dystrybucji przez masę ciała.
W takim ujęciu objętość:
" całego ustroju = 1
" całkowitej wody w ustroju = 0,55
" płynu zewnątrzkomórkowego = 0,2
" osocza = 0,05
Na podstawie współczynnika dystrybucji można w przybliżeniu (ale nie z
całą pewnością) określić jak rozmieszczony jest w tkankach lek. I tak:
Vd ~ 0,05 l/kg  leki pozostajÄ…ce w kompartmencie osoczowym
(z powodu np. dużej m.cz. albo silnego wiązania
z białkami osocza)  heparyna
Vd ~ 0,2 l/kg  leki pozostające w kompartmencie pozakomór-
kowym (np. leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach
co uniemożliwia przenikanie przez błony komór-
kowe)  gentamycyna, karbenicylina
Vd ~ 0,55  leki przenikające do całej wody ustrojowej (ła-
two przechodzÄ…ce przez bariery lipidowe)  feny-
toina, etanol
Vd > 1  leki wiążące się poza kompartmentem osoczo-
wym (zwykle w tk. tłuszczowej)  morfina, TLPD,
haloperidol  przy zatruciu dializa może być nie-
skuteczna !
6