Bezpieczeństwo farmakoterapii pacjentów geriatrycznych

Autorzy

Mgr farm. Klaudyna Kosińska

---

Wstęp

Bezpieczeństwo farmakoterapii ma szczególne znaczenie dla pacjentów geriatrycznych. Według prognoz populacja ludzi starszych będzie się powiększać. Obecnie osoby te stanowią ok. 15% społeczeństwa, ale to właśnie dla nich przepisywane jest ponad 40% recept. Ludzie starsi częściej niż młodzi, ze względu na polipatologię stosują wiele różnych leków jednocześnie, odwiedzając przy tym kilku lekarzy. Popularna wśród nich polipragmazja, oprócz spodziewanych korzyści, stwarza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, a więc polekowej chorobowości i śmiertelności i co z tym związane wzrostu nakładów finansowych na proces leczenia. Znaczna część hospitalizacji i około połowa zdarzeń śmierci polekowej przypada na ludzi po 60 roku życia. Według badań kanadyjskich u około 10% populacji ludzi starszych stwierdza się zażywanie przynajmniej jednego leku niewłaściwego, stosowanie zbyt wysokiej dawki substancji aktywnej lub możliwą do wyeliminowania interakcję leków. Relacja ta wzrasta proporcjonalnie do ilości ordynowanych preparatów, a zatem zażywanie mniej niż czterech środków farmakologicznych dziennie naraża starszego pacjenta na 12% ryzyko wystąpienia nieprawidłowości. Natomiast przy ilości leków większej niż pięć ryzyko to rośnie do 40%. Tamblyn i in. poprzez analizę recept przepisywanych osobom starym dowiedli, że ok. 52% osób otrzymuje receptę zawierającą, co najmniej jeden błąd wysokiego ryzyka. Z kolei Ebbesen i wsp. odnotowali, głównie wśród ludzi starszych, ok. 18% przypadków zgonów będących następstwem komplikacji polekowych w trakcie hospitalizacji.

Uważa się, że zmiany biologiczne organizmu nie stanowią bezpośredniej przyczyny wystąpienia problemów polekowych, ale torują drogę do ich ujawnienia się. Zmiany homeostatyczne, farmakodynamiki i farmakokinetyki leku zażywanego przez starszą osobę mogą spowodować, iż lek bezpieczny dla osoby młodej, dla osoby w wieku podeszłym staje się zagrożeniem.

Rycina 1. Zależność - czas biologicznego półtrwania leków, a wiek.

Zmiany ilościowe w składzie organizmu

Między 30, a 80 rokiem życia całkowita masa ciała maleje o ok. 20 do 30%. Wynika to przede wszystkim z ubytku masy mięśniowej spowodowanej zanikiem i degeneracją komórek mięśniowych. Jednocześnie następuje przyrost tkanki tłuszczowej gromadzonej głównie w okolicy bioder, brzucha oraz miednicy. O ok. 20 do 30% ulega zmniejszeniu całkowita ilość wody w organizmie, przede wszystkim w związku z redukcją płynu zewnątrzkomórkowego, a także objętości osocza i wody wewnątrzkomórkowej. Następuje również spadek zawartości białka w organizmie, całkowite stężenie albumin zmniejsza się u osób w wieku podeszłym o około 20%.

Układ krążenia

Rzut minutowy serca u osób starszych maleje o ok. 40%. Konsekwencją tego są zmiany w stopniu ukrwienia różnych narządów. Następuje więc redukcja krążenia trzewnego, wątrobowego i nerkowego na rzecz wieńcowego, mózgowego i szkieletowego. Obserwuje się wybitnie podwyższony opór obwodowy, niską objętość śródnaczyniową, wzrost stężenia amin katecholowych oraz najczęściej obniżoną reninową aktywność osocza.

Układ pokarmowy

Zmiany jakie obserwuje się w przewodzie pokarmowym dotyczą między innymi osłabienia perystaltyki jelit i odruchu defekacyjnego. Zmniejsza się szybkość opróżniania żołądka, spada stopień jego ukrwienia, objętość i kwasowość soku żołądkowego maleje. Ściany jelit stają się cieńsze, maleje efektywna powierzchnia wchłaniania. Następuje zanik i degeneracja mięśni okrężnicy. Zmniejsza się wydzielanie śliny. Dochodzi do upośledzenia systemu aktywnego transportu.

Z wiekiem zmniejsza się masa wątroby o ok. 25% u mężczyzn i kobiet po 70 roku życia. Obserwuje się zmniejszenie tego narządu (o około 1% rocznie), w obrazie histologicznym stwierdza się zwiększone powstawanie wodniczek, rozpad hepatocytów, wzrost zawartości kropelek tłuszczu, spadek liczby cząsteczek glikogenu, a wzrost ilości lizosomów. Po 25 roku życia zaznacza się także spadek szybkości przepływu krwi przez wątrobę o 0,3 do 1,5% rocznie, a zatem u osoby po 65 roku życia jest on słabszy o ok. 30 do 40%. Najprawdopodobniej w związku z ograniczeniem masy wątroby następuje ograniczenie reakcji metabolicznych I fazy. Reakcje drugiej fazy pozostają bez zmian.

 

Funkcjonowanie nerek

Wraz z wiekiem dochodzi do redukcji liczby nefronów. W wyniku zmniejszenia o 50 do 60% przepływu nerkowego następuje u osób po 70 roku życia spadek przesączania kłębkowego o 20 do 50% (przeciętnie o ok. 1 do 2% w skali rocznej, począwszy od 30 roku życia). Również aktywne wydzielanie kanalikowe i wchłanianie zwrotne w kanalikach nerkowych ulegają redukcji o ok. 7% w każdej dekadzie życia. Stężenie kreatyniny w surowicy krwi jednak nie odzwierciedla zmian funkcjonowania nerek. Wynika to głównie z redukcji masy mięśniowej i w konsekwencji spadku o około 20% jej wytwarzania. Stąd stężenie kreatyniny utrzymuje się na podobnym poziomie przez całe życie przy znacznej redukcji klirensu w wieku starszym (klirens kreatyniny 80-letniego zdrowego mężczyzny jest niższy o 32ml/min od klirensu zdrowego 30-latka). Człowiek stary jest szczególnie narażony na upośledzenie czynności nerek w wyniku odwodnienia, niewydolności krążenia, hipotonii i utrudnienia odpływu moczu z pęcherza lub w wyniku wewnątrzpochodnej patologii nerek (nefropatia cukrzycowa, odmiedniczkowe zapalenie nerek). Generalnie rezerwa nerkowa jest mniejsza u osób starszych niż młodych. Osoby w wieku podeszłym powinny więc dostawać mniejsze dawki leków wydalanych przez nerki. Modyfikacja dawek powinna opierać się o wartość klirensu kreatyniny przy ośmiogodzinnej zbiórce moczu (np. nocnej). Znajomość stężenia kreatyniny w osoczu pozwala obliczyć klirens z następującego wzoru:

Klirens kreatyniny [ml/min] = (140 – wiek [lata] )* masa ciała [kg]/ (2* stężenie kreatyniny w surowicy (mg/100ml))

Wpływ wieku na farmakokinetykę leków

• absorpcja – niewielkie zmiany absorpcji, brak znaczenia klinicznego

• dystrybucja – wyższe stężenie leków rozmieszczonych w płynach ustrojowych, wzrost rozmieszczenia i wydłużenie eliminacji leków rozpuszczalnych w tłuszczach; wzrost wolnej frakcji leków kwasowych, silnie związanych z albuminami; nieznaczny spadek wolnej frakcji leków zasadowych związanych z α₁-glikoproteiną

• metabolizm wątrobowy – często zmniejszony efekt pierwszego przejścia; niższa szybkość biotransformacji niektórych leków; zaznaczone różnice w metabolizmie niektórych leków; - wydalanie nerkowe – zmniejszenie eliminacji leków i metabolitów przez nerki; różnice osobnicze w wydalaniu;

Popularne grupy leków wśród pacjentów geriatrycznych i problemy związane z ich stosowaniem

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ należą do najczęściej stosowanych grup leków w wieku starszym. Szacuje się, że ok. 30% populacji ludzi starszych (zwłaszcza kobiety) zażywa tego typu leki przewlekle. Leczenie zawsze należy zaczynać od małych dawek, następnie stopniowo je zwiększając aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Jeżeli jest konieczne włączenie dużych dawek, np. przez chorych na reumatoidalne zapalenie stawów lub z ostrym atakiem dny, to po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia pacjenta, dawkę należy stopniowo zredukować. Silniejsze działanie przeciwbólowe można osiągnąć ordynując dodatkowo paracetamol. Stosowanie jednoczesne kilku leków z grupy NLPZ powoduje jedynie wzrost ryzyka działań niepożądanych. Działania takie obserwuje się często. Do najpopularniejszych należą zmiany w przewodzie pokarmowym (dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, nadżerki, wrzody żołądka i dwunastnicy, wybroczyny, krwawienia i perforacje, owrzodzenia jelita cienkiego i grubego), zaburzenie funkcji nerek (wzrost stężenia kreatyniny, hiponatremia, hiperkaliemia, śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność), zmiany skórne (nadwrażliwość na światło słoneczne, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, toksyczne, martwicze zapalenie nabłonka), reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego (bóle i zawroty głowy, zmiany nastroju i osobowości, aseptyczne zapalenie opon mózgowych), zmiany ze strony układu oddechowego (objawy bronchospastyczne, zapalenie śródmiąższowe płuc), zaburzenia funkcji wątroby (wzrost aminotransferaz, cholestaza) i in. Monitorowanie stężenia kreatyniny w osoczu zaleca się zwłaszcza jeśli u pacjenta występują równocześnie inne czynniki ryzyka uszkodzenia nerek, takie jak np. niewydolność krążenia, uszkodzenie nerek, marskość wątroby z wodobrzuszem. Nie bez znaczenia pozostają inne leki stosowane jednocześnie jak diuretyki, antybiotyki aminoglikozydowe. NLPZ osłabiają efekt natriuertyczny leków moczopędnych zwiększając objętość wody w ustroju i pogłębiając niewydolność krążenia. Problem dotyczy zwłaszcza pacjentów, u których występuje jednocześnie niewydolność krążenia, nerek i nadciśnienie. Beers i wsp. odradzają przewlekłe stosowanie w wysokich dawkach długodziałających leków przeciwzapalnych (naproksen, piroksikam) u pacjentów starszych ze względu na towarzyszące ich podawaniu znaczne ryzyko rozwoju poważnych działań niepożądanych. Również indometacyna zaliczana jest do leków wysokiego ryzyka, jednak obecnie docenia się jej rolę w prewencji choroby Alzheimera.

Leki psychotropowe

Do najczęściej stosowanych leków psychotropowych przez osoby w wieku podeszłym należą leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne, nasenne, niektóre leki zwiotczające mięśnie, leki przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowskie, lit, leki nootropowe. U osób w starszym wieku, ze względu na zmiany funkcjonowania narządów i zmiany biologiczne organizmu, leki psychotropowe utrzymują się w organizmie dłużej i działają silniej, choć ich działanie obserwuje się po dłuższym okresie latencji. Kurację należy rozpoczynać więc od niższych dawek stopniowo je podwyższając. Większość leków psychotropowych to substancje lipofilne. W miarę starzenia ilość tłuszczowej tkanki organizmu rośnie, co sprzyja magazynowaniu rozpuszczalnych w niej leków nawet przy ich podaniu w dawkach standardowych. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym kumulacji leku jest zwolnienie jego metabolizmu przez wątrobę. Takie benzodiazepiny jak diazepam, czy chlordiazepoksyd, których tempo biotransformacji spada z wiekiem trzykrotnie, powinny być podawane szczególnie ostrożnie. Z kolei lit ulega rozpuszczeniu w środowisku wodnym. Przy podaniu go w dawkach standardowych, ze względu na zmniejszoną objętość dystrybucji i upośledzenie wydalania przez nerki może dojść do osiągnięcia wysokiego stężenia leku we krwi i kumulacji. Jest to szczególnie niebezpieczne, gdyż leki psychotropowe są obarczone znaczną ilością działań niepożądanych. W przypadku preparatów nasennych najpoważniejsze stanowi depresja ośrodkowego układu nerwowego przejawiająca się sennością, splątaniem, zawrotami głowy, zwiększoną częstotliwością upadków zakończonych złamaniami. Z kolei leki przeciwdepresyjne obciążone są ryzykiem pobudzenia i agresji, z możliwością samobójstwa włącznie, a także częstym efektem zaburzeń rytmu serca. Leki o silnym profilu przeciwcholinergicznym mogą zaostrzyć jaskrę, wywołać utrudnienia mikcji, zaburzenia pamięci. Z tych powodów u starszych osób jako leki pierwszego rzutu w leczeniu depresji powinny być rozważane inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych towarzyszących z kolei podawaniu neuroleptyków jest (często nieodwracalne) zaburzenie ruchów dowolnych. U osób starszych należy zawsze brać pod uwagę ryzyko zaostrzenia istniejących dolegliwości przez leki psychotropowe oraz interakcje typu lek-lek.

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach epidemiologicznych wykazano wzrost średniej wartości ciśnienia (skurczowego) w miarę starzenia się. Nadciśnienie nie jest jednak następstwem starzenia, ale bardzo rozpowszechnioną jednostką chorobową. Występuje u ponad połowy populacji po 70 roku życia. Farmakoterapia nadciśnienia nie wiąże się z zmianą postępowania lekarskiego w stosunku do ludzi młodszych. W każdej populacji powinna się łączyć lub być poprzedzona angażowaniem metod niefarmakologicznych, takich jak: redukcja nadwagi, ograniczenie spożycia soli (utrudnione u ludzi starszych w związku ze zmniejszeniem wrażliwości kubków smakowych), zaprzestanie palenia tytoniu, eliminacja alkoholu z diety, posiłki urozmaicone z dostateczną podażą potasu, wapnia i magnezu, aktywność fizyczna (na ile to możliwe u osób starszych). Kojarzenie leków hipotensyjnych jest często nieuniknione, należy więc pamiętać o efekcie pierwszej dawki i możliwości wystąpienia hipotonii ortostatycznej. W leczeniu chorób krążenia często stosuje się digoksynę – lek o wąskim przedziale terapeutycznym, na którego losy w organizmie wpływają zmiany związane z procesem starzenia oraz problemy wynikające z politerapii. Dodatkowym utrudnieniem są znaczne różnice w indywidualnej reakcji na jej działanie. Dla ustalenia stężenia leku we krwi najważniejsza ze zmian fizjologicznych u starszego człowieka jest upośledzona funkcja nerek. Poziom digoksyny we krwi nie zawsze jednak koreluje z prawdopodobną toksycznością. Wielu pacjentów geriatrycznych wykazuje objawy zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego mimo relatywnie niskiego poziomu związku we krwi.