INDYWIDUALIZ ACJA FARMAKOTERAPII

poprawa skuteczno

ści i bezpiecze ństwa

leczenia

Barbara Gawro

ńska-Szklarz

Zak

ład Farmakokinety ki i Terapii Monitorow anej

Katedra Farmakologii, Pomorski Uniw ersytet Medyczny w Szczecinie

Ko

łobrzeg, 2-4 czerwca 2011r.

Cel farmakoterapi i - skuteczno

ść

-

Skutecz no

ść leczenia

(choroba Alzheimera, zaburzenia rytmu serca,
nadci

śnienie tętnicze, nietrzymanie moczu,

osteoporoz a, RZS, now otwory, schizofrenia)

szacuje si

ę na ok. 30-60%

J Int Med. 2001, 250:186-200

Eur J Clin Pharmacol 2010, 66:755-774

-

Ocena porów nawcza 14 bada

ń klinicznych wykazała,

że 20-75% pacjentów nie odnios ło
korzy

ści z podjętego leczenia – wskazana

indywidualizacja farmakoterapii

Trends in Pharm acol. Sci. 2001, 6, 298

Cel farmakoterapii - bezpiecze

ństwo

Niepo

żądane Działania Leków (NDL)

è 2,2 mln hospitaliz acji/ rok
è 6,7 % z powodu ci

ężkich działań

niepo

żądanych

è 0,32 % ko

ńczy się zgonem

(tj. 100 000 osób/ rok)

Meyer UA, Lancet 2000,
Lazarou J, et al. JAMA 1998

NDL

è zajmuj

ą 5 - 6 miejsce w klasyfikacji prz yczyny

zgonów

è 10 - 20%

środków na ochronę zdrowia

przeznaczonych jest na lecz enie
powik

łań polekow ych

(Dane W HO, 2001)

Przyczyny zmienionej odpow iedzi na lek

è

zbyt schematyczne leczenie

Leczenie wszystkich chorych

z tym samym rozpoznaniem ,

t

ą samą dawką leku

è nieuwzgl

ędnianie odmienno ści osobnicz ych pacjenta

czynniki

fizjologicz ne

(wiek, masa cia

ła, płeć, ciąża)

patofizjologicz ne

(choroby nerek, w

ątroby, serca, p.p.)

interakcje

(leki, dieta, u

żywki )

dziedziczne

(genotyp)

è osobniczo zmienna wra

żliwość pacjenta na lek

(dziedziczne)

Indywidualizacja farmakoterapi i

Cel

- przeciwdzia

łanie objawom niepożądanym

- zwi

ększenie skuteczności terapii

Sposoby indywidualizacji - terapia monitorowana

- oznaczanie genotypu / fenotypu pacjenta
- pomiar st

ężenia leku we krwi (TDM)

Dobra odpowied

ź

Brak odpow iedzi

Toksyczno

ść

Przyczyny zmienionej odpow iedzi na lek uwarunkowane genetycznie

Przyczyny zmienionej odpow iedzi na lek uwarunkowane genetycznie

Polimorfizm genów koduj

ących

Polimorfizm genów koduj

ących

Þ enzymy metabolizujące leki
Þ białka transportujące leki
Þ receptory i inne białka biorące udział

w mechanizmie dzia

łania leku

Þ HLA (nadwrażliwość na lek)

Ró

żnice między rasami i grupami etnicznymi

Konsekw encje zmienionej reakcji na leki

Konsekw encje zmienionej reakcji na leki

uwarunkowane genetycznie

uwarunkowane genetycznie

Trends in

in Pharmacol

Pharmacol.

. Sci

Sci. 2001,6,298

. 2001,6,298

Wch

łanianie

Wch

łanianie

Dystrybucja

Dystrybucja

Metaboliz m

Metaboliz m

Wydalanie

Wydalanie

Receptory

Receptory

Kana

ły jonowe

Kana

ły jonowe

Enzymy

Enzymy

System immunologicz ny

System immunologicz ny

Zmieniona f armakokinet yka

Zmieniona f armakokinet yka

Zmieniona f armakodynamika

Zmieniona f armakodynamika

Genetyczny polimorfizm enzymów

metabolizuj

ących leki

Faza I

è Cytochrom P450 2C9

(CYP2C9)

è Cytochrom P450 2C19

(CYP2C19)

è Cytochrom P450 2D6

(CYP2D6)

oko

ło 40-45% leków

Faza II

è N

– acetylotransferaz a

(NAT2)

è S - transferazy glutationu

(GSTM1, GSTP1, GSTT1)

è Metylotransferaz a tiopuryny

(TPMT)

è UDP-glukuronylotransferaz a

(UGT1A1)

Polimorfizm genetyczny enzymów

metabolizuj

ących leki -

konsekw encje kliniczne

Wolny fenotyp

osoby z defektem enz ymatycznym,
źle lub słabo metabolizują niektóre
zwi

ązki; homozygoty – 2 allele zmutowane

(PM - Poor Metabolizers)

Szybki fenotyp

Szybki fenotyp

osoby dobrze metabolizuj

ące;

homozygoty - 2 allele prawid

łowe

(wt

– wilde type)

(EM - Extensive Metabolizers)

Po

średni fenoty

p

heterozygoty (wt/ mut),
z 1 allelem zmutowanym

(IM- Inter-Mediate Metabolizers)

Ultraszybki fenotyp

Ultraszybki fenotyp

osoby bardzo szybko metabolizuj

ące

niektóre leki, kilka kopii genu

(UM - Ultra-Rapid Metabolizers)

Utlenianie

– izoenzymy CYP450

CYP1A2

è

SSRI, neuroleptyki, werapamil, teofilina, kofeina

(interakcje, indukcja)

CYP2C9

è

NLPZ, sartany (losartan), l. p.zakrzepowe,

p/cukrzycowe poch. sulfonylomocznika

(polimorfizm genetyczny)

CYP2C19

è

p/depresyjne, benzodiazepiny, IPP, barbiturany

(polimorfizm genetyczny)

CYP2D6

è

neuroleptyki, TLPD, SSRI,

β-blokery,

tamoksyfen, opioidy (kodeina, tramadol,

dekstrometorfan), ondansetron

(polimorfizm genetyczny)

CYP3A4/5

è

immunosupr esyjne, Ca-blokery, p/histaminowe, statyny,

haloperidol, hormony steroidowe, inhibitory proteazy HIV,

lidokaina, makrolidy (I generacji), azole

(interakcje, indukcja)

Konsekw encje kliniczne enzymów utleniaj

ących leki

Konsekw encje kliniczne enzymów utleniaj

ących leki

è Nasilenie dzia

łania i kumulacja leku w organizmie, nasilenie działań

niepo

żądanych i toksycznych u wolnych metabolizerów (PM)

(np. propranolol, metoprolol, dizopiramid, warfaryna, acenokumarol,

izoniazyd, p/depresyjne, irynotekan, 5-fluorouracyl, azatiopryna)

è Utrata dzia

łania u wolnych metabolizerów w przypadku aktywnych metabolitów i pro-leków

(np. kodeina, tramadol, dekstrometorfan, losartan, klopidogrel, tamoksyfen)

è Utrata dzia

łania u ultra-szybkich metabolizerów (UM)

(np. TLPD)

è Toksyczno

ść kodeiny u UM

(depresja o

środka oddechowego,

uzale

żnienie psycho-fizyczne)

Indywidualizacja farmakoterapii - dostosow anie dawki

w zale

żności od genotypu pacjenta

Kirchheiner et al. Nature Rev Drug Discov 2005; 4: 639-647.

Dawka standardowa

Dawka w zale

żności od genotypu

Ś

rednia dawka [%]

brak skuteczno

ści

okno terapeutyczne

dzia

łania niepożądane

Allele

–

genotyp -
fenotyp

Testy farmakogenet yczne

dziedziny medycyn y

Onkologia

leki p/nowotworowe, p/wwymiotne, p/bólow e

Psychiatria

leki p/depresyjne, p/psychotyczne, neuroleptyki

Kardiologia

leki p/zakrzepowe, antyarytmiczne, p/p

łytkowe

2008r. 1700 testów dost

ępnych klinicznie

i 300 - badania naukow e;

w praktyce klinicznej - kilka

OMICS. 2009;13 (1):43-61

Znaczenie bada

ń farmakogenetycznych

korzy

ści

Ø

zwi

ększenie skuteczności leczenia

(indywidualizacja farmakoterapii)

Ø

ogranicz enie ryzyka dzia

łań

niepo

żądanych (toksykologia)

Ø

ogranicz enie kosztów leczenia

Ø

badanie jeden raz w

życiu (genotyp)

Ø

interakcje leków

Zastosow anie testów farmakogenetyczn ych

w indywidualizacji farmakoterapii -

ograniczenia

w Ograniczona liczba leków o potencjalnym zastosow aniu

farmakogenety ki

(15

– 20%)

w Wielogenow e uwarunkowanie dzia

łania leków

(lek/metabolit)

w Wp

ływ innych czynników na farmakokinety kę leków

w Analiza kosztów wprowadzenia testów farmakogenety cznych

w Niepe

łna wiedza lekarzy praktyków o korzyściach

z zastosow ania farmakogenety ki w procesie leczenia

Indywidualizacja farmakoterapii - TDM

Terapia monit orowana st

ężeniem leku

w p

łynach biologicznych

- przeciwdzia

łanie objaw om

niepo

żądanym

- zwi

ększenie skuteczności

terapii

Zasady terapii monitorowanej st

ężeniem leku we krwi

ð Podawanie wielokrotne

pomiar w stanie stacjonarnym

stan stacjonarny (SS

– steady state)

4

– 5 okresów półtrwania leku (T

1/2

)

ð Nie wolno pobiera

ć krwi w fazie dystrybucji

ð Wynik st

ężenia zawsze korelować ze stanem

klinicznym pacjenta

ð Pobranie krwi

– przed podaniem następnej dawki

C

minss

Kryteria wyboru leku do terapii

monitorowanej

- Zale

żność między stężeniem a działaniem leku

- W

ąski współczynnik terapeutyczny

- Niebezpieczne dzia

łania niepożądane i trudny do

uchwycenia ko

ńcowy efekt terapeutyczny

(np. digoksyna, teofilina)

- Zastosow anie w chorobach zagra

żających życiu

(onkologia

– metotreksat)

- Genetycznie uwarunkowany metaboliz m

- Farmakokinety ka nieliniow a

Wykaz leków - zalecana terapia monitorowana

(TDM)

Glikozydy nasercowe

(digoksyna)

Leki przeciwpadaczkowe

(kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina)

Leki przeciwdepresyjne, psychotropow e

(TLPD, SSRI)

Antybiotyki aminoglikozydowe

Leki immunosupresy jne

(cyklosporyna, takrolimus, sirolimus)

Metotrekasat

Teofilina

Sole litu

Korzy

ści z terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi

- Ograniczenie zu

życia drogich leków

- Skrócenie czasu hospitalizacji

- Zmniejszenie kosztów leczenia

- Stosowanie wysokich dawek pod kontrol

ą stężenia

(np. metotreksat)

- Racjonalizacja farmakoterapii

Zalecane metody indywidualizacji

(Eur J Clin Pharmacol 2010, 66:755-774

Testy farmakogenet yczne

Leki immunosupresy jne

+/

–

Tiopuryny

++

azatiopryna 7-15% IM TPMT

0,03% PM

Leki p/nowotoworowe

++

irynotekan (UGTA1), 5-Fluorouracyl (DPD),

tamoksyfen (CYP2D6), transtuzumab

(HER2), panitumumab i cetuximab

(EGFR, K-RAS)

Leki p/zakrzepowe

+

warfaryna (CYP2C9, VKOR1)

Leki psychotropow e

+

CYP2D6: TLPD, wenlafaksyna, risperidon
p/psychotyczne (typowe CYP2D6)
CYP2C19: citalopram, escitalopram,
sertralina

Leki p/retrowirusowe (HIV)

abakawir (HLA-B*5701: 5-8%) ++

Pomiar st

ężenia we krwi - TDM

Leki immunosupresy jne

++

takrolimus, cyklosporyna, sirolimus

Tiopuryny

+/

–

metabolity azatiopryny

Leki p/nowotworowe

–

Leki p/zakrzepowe

–

Leki psychotropow e

++

TLPD, wenlafaks yna

++

fluoksetyna, flufenazyna,
haloperidol, olanzapina

p/padaczkowe

++

Dzi

ękuję za uwagę