Trwałość leku cz. 2 - Akty prawne

Autorzy

dr n farm. Sebastian Polak

---

Przed rokiem 1990 na świecie istniało niewiele wytycznych dotyczących badań nad stabilnością i trwałością produktów leczniczych. W Europie obowiązywały ogólne wytyczne GMP (Good Manufacturing Practices), w których zapisano mało dokładne informacje dotyczące badań nad trwałością leku [1]. W tym czasie więcej informacji zawierały dyrektywy Komisji Europejskiej na temat badań stabilności substancji aktywnych i końcowych produktów leczniczych [2]. Na innych kontynentach również nie było jasnych i przejrzystych wytycznych dotyczących badań nad stabilnością produktów leczniczych. Mimo wielu podobieństw w warunkach przeprowadzania badań, nie stworzono uniwersalnego systemu pozwalającego na porównanie wyników z laboratoriów w Europie do tych otrzymanych w USA. Od tego czasu wiele się zmieniło. ICH (ang. International Conference on Harmonization – Międzynarodowa Komisja do spraw Harmonizacji) opublikowała zbiór dokumentów uściślający zasady prowadzenia badań nad produktami leczniczymi, w którym trwałości leków poświęcono cały rozdział. Podsumowując, obecnie istnieją regulacje prawne lub wytyczne dla producentów produktów leczniczych, które pozwalają zbadać stabilność leku. Dane uzyskane z badań nad stabilnością leku są następnie wykorzystywane do tworzenia oznaczeń na opakowaniach dla pacjenta.

Akty prawne lub wytyczne odnoszące się do badań stabilności:

• Wytyczne EMEA (ang. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Europejska Agencja ds. Leków) do Aktualnych Zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania
  (cGMP)

• Wytyczne do Zasad Dobrej Praktyki Dystrybucji Produktów Leczniczych (GDP)

• Wytyczne do Zasad Dobrej Praktyki Przechowywania

• Wytyczne ICH – na ich podstawie tworzono wytyczne EMEA i FDA (ang. Food and Drug Adminisration – odpowiednik EMEA w USA)

• Obowiązująca Farmakopea Europejska, Farmakopea Polska lub Farmakopea USA

Stabilność:

Tabela 1: Tabela przedstawiająca wytyczne ICH dla Quality Guidelines/Stability [3].

DEFINICJE

Warunki klimatyczne w których produkuje się leki i je użytkuje podzielono na tzw. strefy klimatyczne [4, 5]:

• Strefa I: klimat umiarkowany, średnie temp. 10-15⁰C – np. Polska, Rosja, Kanada

• Strefa II: klimat śródziemnomorski przejściowy, z dużą wilgotnością, średnie temp. powyżej 15-18⁰C – np. Francja, Peru, Australia, USA

• Strefa III: klimat suchy sub-tropikalny, śr. temp. powyżej 18⁰C, upalne suche dnie, zimne noce – np. Bostwana, Czad, Syria, Irak

• Strefa IV: IVa – klimat tropikalny suchy – temp. średnie powyżej 24⁰C, występuje pory sucha
  i deszczowa – np. sawanna
  IVb – klimat tropikalny wilgotny – temp. średnie powyżej 24⁰C, - np. lasy tropikalne,
  Kongo, Brazylii

Rysunek 2: Mapa Ziemi z podziałem na geograficzne strefy klimatyczne.


Tabela 2: Ogólne warunki przeprowadzania badań produktów leczniczych w strefach klimatycznych I i II. * wybór warunków badania long-term zależy od producenta, ** jeżeli warunki badania long-term są 30⁰C ± 2⁰C/65% RH ± 5% RH, nie ma potrzeby przeprowadzania badań pośrednich (intermediate) [3].

Dzięki jasnym zasadom przeprowadzania badań stabilności możliwe było sprecyzowanie definicji przechowywania umieszczanych na opakowaniach. Dzięki danym dostarczonym przez badania stabilności producenci mogli w sposób przejrzysty oznakować produkty lecznicze wg poniższej tabeli, w której zamieszczono definicje oznaczeń na opakowaniach i temperatury przechowywania im odpowiadające.

Tabela 3: Definicje oznaczeń na opakowaniach i temperatury przechowywania im odpowiadające [6].

Kolejnym aspektem w utrzymywaniu trwałości postaci leku jest opakowanie bezpośrednie. Przykładowo, tabletki musujące powinny być chronione przed wilgocią. Dlatego producenci często stosują dla nich opakowania z laminatu kilku polimerów nieprzepuszczających pary wodnej.

Farmakopea Polska VI przewiduje następujące szczególne określenia dotyczące przechowywania:

„W opakowaniach hermetycznych” („szczelnie zamkniętych”) oznacza przechowywanie w opakowaniach bezpośrednich nie dopuszczających wymiany gazowej. Substancje płynne mogą być w tym celu umieszczone np. w szklanych zatopionych ampułkach lub fiolkach bądź butelkach zamkniętych zatyczką z odpowiedniego tworzywa. Substancje stałe i półstałe mogą być umieszczone w pojemnikach szklanych lub z tworzywa z dodatkowym zabezpieczeniem zakrętkami z odpowiednią uszczelką. Innym przykładem opakowania hermetycznego są aerozole lecznicze. Wszystkie jałowe postacie leku również wymagają szczelnie zamkniętych opakowań.

„W opakowaniach zamkniętych” oznacza przechowywanie substancji żrących lub wydzielających pary drażniące w opakowaniach bezpośrednich ze szkła lub odpowiedniego tworzywa, z zamknięciem zapewniającym całkowitą szczelność opakowania. Na recepturze dobrym przykładem może być kolodium – roztwór pochodnych nitrocelulozy w eterze dietylowy.

„Chronić od światła” oznacza przechowywanie w opakowaniach bezpośrednich ze szkła tzw. oranżowego, w nie przepuszczających światła pojemnikach metalowych, z tworzywa lub też w pojemnikach zabezpieczonych przed bezpośrednim działaniem światła dziennego przez umieszczenie ich w dodatkowym opakowaniu nie przepuszczającym światła. Bardzo wiele substancji leczniczych jest fotowrażliwych. Promienie UV lub IR światła słonecznego mogą przyspieszać bądź nawet inicjować reakcje rozkładu substancji aktywnych. Dlatego szereg substancji leczniczych jest przechowywane w butelkach ze szkła oranżowego np. jod, nalewki, fizostygmina, adrenalina, sole srebra.