Trwałość leku cz. 3 - Stabilność fizyczna i chemiczna produktów leczniczych

Autorzy

dr n farm. Sebastian Polak

---

Czynniki wpływające na stabilność produktów leczniczych można podzielić na trzy grupy [7]:

1. Właściwości substancji aktywnej i substancji pomocniczych.

   • budowa chemiczna
   • stan skupienia, postać krystalograficzna
   • zawartość wilgoci
   • zawartość zanieczyszczeń
   • wielkość cząstek
   • powierzchnia cząstek

2. Właściwości formulacji.

   • stosunek zawartości substancji leczniczej do substancji pomocniczych
   • procesy jednostkowe np. mieszanie, rozdrabnianie
   • metodyka procesów np. granulacja na mokro, brykietowanie
   • powlekanie, drażowanie, wyjaławianie

3. Czynniki środowiskowe

   • temperatura przechowywania
   • wilgotność względna
   • opakowanie
   • narażenie na światło słoneczne (UV, IR)
   • narażenie na gazy np. tlen - utlenianie

Producent już we wczesnej fazie badań nad produktem leczniczym (ang. drug development), musi uwzględnić czynnik trwałości w projektowaniu postaci leku, składu formulacji, rodzaju opakowania bezpośredniego i zbiorczego.

WŁAŚCIWOŚCI SUSBTANCJI AKTYWNEJ I SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Budowa chemiczna jest kluczowym elementem w trwałości produktu leczniczego. Struktura chemiczna determinuje na jakie zagrożenia należy zwrócić szczególną uwagę.

Rysunek 3: Struktura chemiczna kwasu acetylosalicylowego.

Kwas acetylosalicylowy jest estrem kwasu octowego i salicylowego. Wiązanie estrowe jest szczególnie narażone na wpływ czynników środowiskowych. Pod wpływem wilgoci dochodzi do hydrolizy tego wiązania i rozkładu cząsteczki do kwasu octowego i salicylowego. Rozkład substancji chemicznej daje się zaobserwować w tabletkach musujących jako „bombaż” opakowań z laminatu.

Tabletki musujące składają się z substancji aktywnej, substancji pomocniczych - mieszaniny proszków które po zetknięciu z wodą wydzielają gaz. Zwykle jest to mieszanina węglanu i wodorowęglanu sodu ze słabym kwasem np. kwasem cytrynowym. Po zetknięciu z wodą silniejszy kwas cytrynowy wypiera słabszy kwas węglowy z jego soli sodowej. Kwas węglowy jest nietrwały i rozkłada się wydzielając dwutlenek węgla i wodę. Napuchnięcie opakowań laminowanych tłumaczy się rozkładem kwasu acetylosalicylowego z wydzieleniem wolnego kwasu octowego. Następnie kwas octowy jako mocniejszy wypiera z wodorowęglanu sodu kwas węglowy, który rozkłada się do dwutlenku węgla. W efekcie dwutlenek węgla gromadzi się w nieprzepuszczalnym dla niego opakowaniu.

Rysunek 4: Preparat musujący Ascalcin z „bombażem” tabletek.

Po wyjęciu przedstawionych powyżej tabletek z opakowania, da się wyczuć woń kwasu octowego. Ponadto są „lepkie” w dotyku i bardziej elastyczne. Po wrzuceniu do wody nie wykazują znacznych różnic w szybkości rozpadu.

Reakcja hydrolizy jest jedną z najczęściej występujących reakcji związanych z utratą stabilności produktów leczniczych. Do innych reakcji wpływających na trwałość produktów leczniczych można zaliczyć reakcje utleniania i redukcji, fotolizy, racemizacji, dekarboksylacji.
Do leków szczególnie narażonych na ww. reakcje należą:

• chemioterapeutyki (beta-laktamy, cefalosporyny, sulfonamidy i wiele innych – szczególnie narażone na obecność drobnoustrojów, wilgoci i podwyższonej temperatury) – niektóre nazwy handlowe preparatów: Debecylina, Amotaks, Duomox, Hiconcil, Amoksiklav, Augmentin, Dotur, Unidox Solutab, Doxycyclinum, Biotaksym, Tafril, Rovamycine, Azimycin, Sumamed, Sulfacetamidum, Sulfacetamidum 10% H-E-C, Dermazin i wiele innych,

• alkaloidy (fizostygmina, pilokarpina, atropina, digitoksyna – negatywnie wpływają na ich trwałość światło, podwyższona temperatura i tlen atmosferyczny) – niektóre nazwy handlowe preparatów: Normoglaucon, Fotil, Pilocarpinum 2%, Fotil Forte, Reasec, Tolargin, Atropinum Sulfuricum, Digoxin i inne,

• pochodne fenotiazyny (prometazyna, chloropromazyna - negatywnie wpływa na ich trwałość światło) – niektóre nazwy handlowe preparatów: Diphergan, Fenactil, Chlorprothixen 15, Thioridazin i inne,

• katecholaminy (epinefryna, norepinefryna – substancje bardzo wrażliwe na tlen atmosferyczny, temperaturę) niektóre nazwy handlowe preparatów: Anapen, Fastjekt, Inj. Adrenalini 0,1%, Levonor, Xylonor Noradrenaline, Scandonest Noradrenaline i inne,

• białkowe produkty lecznicze (antygeny, szczepionki – głównym czynnikiem zmniejszającym skuteczność tych preparatów jest temperatura oraz światło słoneczne, ponadto również niektóre bakterie mogą zmniejszać ich efektywność) – niektóre nazwy handlowe to: Fluarix, Influvac, Vaxigrip, Prevenar, Priorix, M-M-R II, Encepur A, FSME-Immun, ReoPro, Gamma anty-HBs, Hepatect CP, Humalog, NovoMix, NovoRapid Penfill, Intron A i wiele innych,

• związki srebra, jodu (bardzo wrażliwe na światło słoneczne) – niektóre nazwy handlowe to: Jodyna, Betadine, Braunovidon, Polseptol, Polodina-R, Mova Nitrat Pipette i inne,

• witaminy (szczególnie narażone na fotolizę – dlatego wszystkie witaminy należy bezwzględnie chronić od światła słonecznego!)

Podsumowując substancja aktywna jest szczególnie narażona na reakcje zachodzące pod wpływem takich czynników środowiskowych jak:

• wilgoć (reakcje hydrolizy, rozwój drobnoustrojów),

• podwyższona temperatura (rozwój drobnoustrojów, zwiększenie szybkości reakcji),

• światło słoneczne (fotoliza, rozkład pod wpływem promieniowania UV, IR),

• tlen atmosferyczny (reakcje utleniania)

Substancje pomocnicze również wpływają na trwałość produktu leczniczego. Większość producentów już we wczesnych fazach badań nad lekiem sprawdza, które substancje pomocnicze mogą być źródłem niezgodności z substancją aktywną, które wpływają na jego trwałość lub mogą zwiększać trwałość substancji leczniczej. Badania te (ang. Excipient Compatibilty Study) służą skróceniu czasu prac nad formulacją, zmniejszeniu nakładów finansowych, stworzeniu bazy danych substancji pomocniczych które mogą być wykorzystane w danej postaci leu. Ponadto omija się w ten sposób szereg niezgodności, które w późniejszym stadium mogłyby sprawić wiele problemów. Niezgodności mogą również występować pomiędzy samymi substancjami pomocniczymi lub substancjami leczniczymi. Przykładem mieszanin ulegających upłynnieniu mogą być: kwas acetylosalicylowy i metanamina, aminofenazon i uretan, metanamina i benzoesany, węglany.