Modelowanie komputerowe w badaniach wstępnych, przedklinicznych i klinicznych

Autorzy

dr farm. Sebastian Polak

---

Zgodnie z informacją przedstawioną w poprzednich wykładach badania kliczniczne obejmują cztery najważniejsze etapy przedstawione poniżej.

 

 

 

 

 

 

Niekiedy jako kolejną, czwartą fazę badań klinicznych określa się badania post-marketingowe, a więc wykonywane już po wprowadzeniu leku na rynek. Badania te obejmują ocenę bezpieczeństwa stosowania leku w szerokiej, nieizolowanej populacji tak charakterystycznej dla badań klinicznych faz I-III oraz badania farmakoekonomiczne, polegające na ocenie porównawczej leków i schematów leczenia lub też porównanie farmakoterapii z nieleczeniem - jak w przypadku filozofii BSC (ang. Best Supportive Care), a więc dostarczenie osobom w terminalnych stadiach chorób nowotworowych najlepszej możliwej terapii wspomagającej bez wdrażania chemo- lub radioterapii. Co ważne z punktu widzenia omawianego tematu - tu także wykorzystuje się techniki modelowania komputerowego.

Rozwój metod modelowania matematycznego i ich praktyczna realizacja z wykorzystaniem komputerowych jednostek obliczeniowych daje możliwość ograniczenia potrzeby stosowania zwierząt laboratoryjnych na wczesnych etapach badań nad lekiem, niemniej jednak całkowite ich wyeliminowanie nie jest możliwe. Jak już wcześniej wspomniano, ze względów naukowych i praktycznych (trudności w skalowaniu wyników badań zwierzęcych na ludzi), postuluje się wykorzystanie izolowanych komórek ludzkich (np. komórki wątroby - enterocyty, całych narządów lub w miarę możliwości i z zachowaniem obowiązujących - bardzo ścisłych - reguł, przeprowadzanie badań na ludziach. Otrzymane na ich podstawie wyniki są wykorzystywane jako dane wstępne do budowania generalnych modeli zachowań leku w organizmie. Wykorzystywane na tym etapie programy wykorzystują gotowy zestaw modeli - zarówno farmakokinetycznych jak i farmakodynamicznych. Najczęściej wykorzystywane programy - WinNonlin, Nonmem czy moduły wbudowane do zaawansowanych pakietów statystycznych (S-Plus) umożliwiają także definiowanie własnych algorytmów, co jest często wykorzystywane w działach rozwoju firm farmaceutycznych. Kolejny przykład ich wykorzystania to skalowanie PK-PD, a więc poszukiwanie zależności między stężeniem leku we krwi (lub ogólnie - ilością leku w organizmie), a siłą odpowiedzi farmakologicznej, a także poszukiwanie zależności między danymi uzyskiwanymi w warunkach in vitro oraz ich przenoszenie na warunki in vivo.

 

 

 

Wszystkie opisane powyżej przykłady obejmowały modelowanie indywidualne, dla poszczególnych jednostek. Obecnie wyzwaniem staje się raczej uzyskanie wyników dla wirtualnych populacji, uwzględniających zmienność międzyjednostkową. Jest to o tyle ważne, że w realnych warunkach lek nie jest wykorzystywany jedynie w wąskich grupach, tak jak to ma miejsce w trakcie badań klinicznych. Jak można się domyślać należy się spodziewać różnic we wszystkich elementach definiujących zachowanie leku w organizmie - wchłanianiu, dystrybucji, metabolizmie i wydalaniu w różnych grupach populacjach zróżnicowanych pod względem wieku (różnice w fizjologii poszczególnych narządów np. wątroby, jelit u dzieci), płci, rasy, budowy fizycznej (powierzchnia ciała, waga, wzrost, BMI) czy też konstytucji genetycznej (np. zróżnicowana aktywność enzymów metabolizujących leki). Jeszcze inaczej wygląda to w przypadku osób chorych, u których szeroko pojęty metabolizm może być drastycznie zmieniony (cukrzyca, celiakia). Najczęstsze postępowanie pomagające modelować zmienność w populacji (ang. PBPK modeling) to wykorzystywanie bibliotek danych zawierających informacje charakteryzujących określone populacje. Są to najczęściej bardzo obszerne zbiory, z których odpowiednie algorytmy pobierają dane w trakcie symulacji lub analiz typu what if (co jeśli). Dzięki wbudowanym modelom chorób możliwe jest również symulowanie zachowań leku w populacji osób chorych. Najbardziej znane programy komputerowe - wykorzystane na tych etapach - to Simcyp, Gastro+ czy PK Sim. Już z poprzedniego zdania wynika, iż stosowane są one równolegle do wszystkich faz badań klinicznych - choć w różnych celach. Najczęściej chodzi o przeniesienie wyników badań na zdrowych ochotnikach na szersze populacje.

 

Nieco inne zastosowanie mają również istniejące wirtualne modele chorób (cukrzyca, nadciśnienie i inne), możliwe do wykorzystania jako biblioteki zewnętrzne. Ich potencjalną rolą jest obserwacja zachowań organizmu (jako całości) na zmieniające się warunki - w tym również podanie leku.

 

W trakcie badań klinicznych konieczne jest stosowanie programów wspomagających, jednak są to raczej systemy analizy danych niż ich generowania w procesie symulacji, dlatego nie zostaną przedstawione w tym omówieniu.

 

Jak wspomniano powyżej systemy komputerowe są również wykorzystywane w trakcie czwartej - ostatniej fazy badań klinicznych. Gromadzone wtedy dane (co jest obowiązkiem firm farmaceutycznych wprowadzających lek na rynek) pozwalają na ocenę skuteczności preparatu i stosowanych schematów terapeutycznych, co z kolei może zostać wykorzystane do badań farmakoekonomicznych. Wymagania stawiane tego typu badaniom wymuszają różnicowanie populacji otrzymującej różnorodne schematy terapeutyczne, co w praktyce jest bardzo trudne lub niemożliwe (np. w przypadku chorób nowotworowych). W takim przypadku istnieje możliwość wykorzystania systemów matematycznych lub opartych na sztucznej inteligencji pozwalających na przeprowadzanie analizy typu what if, a więc wirtualnego podania innego leku o ocena różnic terapeutycznych schematu realnego i zamodelowanego. Równolegle z badaniami klinicznymi oceniającymi m.in. skuteczność, bezpieczną dawkę i inne parametry leku oraz planowanych schematów terapii, prowadzone są doświadczenia nad formulacją. Na tym etapie wykorzystuje się bardzo intensywnie dane uzyskane na wcześniejszych etapach prac nad lekiem, które wpływają na planowaną - dostępną lub optymalną - drogę podania oraz postać leku. W przypadku substancji, które ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne (słaba rozpuszczalność lub przenikalność przez bariery biologiczne co warunkuje niską biodostępność) lub z innych względów (np. działanie toksyczne lub konieczność ominięcia danego odcinka przewodu pokarmowego lub nawet specjalnej drogi podania np. wziewnej) wymagają wyspecjalizowanych formulacji, prace w laboratoriach technologicznych są niekiedy niezwykle żmudne i kosztowne. Z tego właśnie powodu zarówno kompanie farmaceutyczne jak i firmy wyspecjalizowane w dostarczaniu półproduktów wykorzystywanych w trakcie sporządzania postaci leku (np. kapsułki) coraz intensywniej stosują w trakcie praz doświadczalnych metody modelowania komputerowego. Przykładem podobnego jest zarówno stosowanie modeli mechanistycznych będących częścią większego systemu komputerowego (choćby wspomniany wcześniej Simcyp) jak i wyspecjalizowane modele oparte o wspomniane wcześniej algorytmy sztucznej inteligencji, np. sztuczne sieci neuronowe. Jest to szczególnie przydatne w sytuacji kiedy dana postać leku może zawierać substancje potencjalnie toksyczne (np. w dużym stężeniu) lub nie ma gotowych algorytmów poszukiwania zestawu poszczególnych składników, jak to ma miejsce w przypadku chociażby mikroemulsji. Dzięki możliwości uczenia się na kolejnych przykładach tego typu systemy mogą poprawiać swoją skuteczność wraz ze wzrostem ilości dostępnych informacji. Podejście, w którym system obliczeniowy staje się niejako partnerem badacza w procesie optymalizacji formulacji, staje się dzisiaj coraz bardziej popularnym rozumieniem sposobu wykorzystania narzędzi in silico.

 

Powyższe opracowanie nie wyczerpuje wszystkich dostępnych i coraz powszechniej wykorzystywanych systemów modelowania komputerowego, jak również ich możliwych zastosowań. Niemniej jednak stanowi przegląd metod i wskazuje na rosnącą rolę szeroko pojętego modelowana matematycznego w naukach biologicznych, a szczególnie w procesie badań nad lekiem. Techniki te stają się coraz szerzej wykorzystywane w celu zwiększenia efektywności opracowania leku. Możliwości percepcyjne maszyn znacznie przekraczają ludzką zdolność do całościowego ogarniania problemu, co przynosi korzyści w postaci automatycznej akwizycji i przetwarzania wiedzy pozwalając skupić się na najistotniejszych aspektach opracowywanego zagadnienia. Wg dzisiejszego stanu wiedzy jesteśmy wciąż daleko od pełnego zrozumienia wszystkich procesów wpływających na lek i jego działanie w organizmie. Każda skuteczna technologia pozwalająca na efektywniejsze pogłębianie i wykorzystanie tej wiedzy jest więc cenna i skrzętnie wykorzystywana, jak właśnie m.in. metody in silico.