Bruzdkowanie (podz. mitotyczne) → gastrulacja (pierwsze zespoły kom – tkanki)

Dyferencjacja – różnicowanie – ciąg zdarzeń prowadzący od kom wyjściowej do wyspecjalizowanych w strukturze i funkcji kom w dojrzałym organizmie; wieloetapowy, polega na stopniowym ograniczeniu potencji rozwojowych kolejnych pokoleń

Kom totipotencjalne – w wyniku podziałów i różnicowania mają zdolność do wytw wszelkich typów komórek; zygota, kom wczesnego zarodka – np. blastomery do stadium 8-komórkowego – warunek naturalnej/sporadycznej poliembrionii – tworzenia się bliźniąt monozygotycznych

Kom pluripotencjalne – zdolność do utworzenia wielu typów kom

Kom ukierunkowanee

Kom szlaku końcowego różnicowania – o ściśle określonej strukturze i funkcji, nie dzielące esię/ o ograniczonej zdolności np. erytrocyty

Stabilność genu w czasie różnicowania – wszystkie kom somatyczne powstały w wyniku podz mitotycznych zygoty, blastomerów, kolejnych pokoleń komórek; identyczne z kom macierzystą pod względem genetycznym, w jądrze komórki zróżnicowanej jest cała inf gen potrzebna ww procesach rozwojowych do utworzenia wszystkich typów komórek nowego org
Jeśli genom nie zmienia się jakościowo – możliwa zmiana programu rozwojowego komórek już zróżnicowanych:

Reorientacja rozwojowa we wczesnych etapach embriogenezy – transdyferencjacja = np. w rozwoju owadów lub in vitro u ssaków – z chromochłonnych kom rdzenia usunie się glikokortykoidy, wprowadzi czynnik wzrostu nerwu NGF → zmiana fenotypu kom, przekształcają się w neurony, zamiast adrenaliny będą wydzielać noradrenalinę; regeneracja narządów ;
klonowanie (zamiana jąder komórkowych)

Czasem towarzyszą zmiany ilościowe i jakościowe genomu komórki
poliploidyzacja genomu – zwielokrotnienie podstawowego zestawu chromosomów; kom są wtedy większe, proces transkrypcji – bardziej intensywny
amplifikacja – selektywna replikacja tylko wybranych genów, np. wewchromosomowe zwielokrotnienie liczby genów w somatycznych kom folikularnych w jajniku Drosophila;
amplifikacja protoonkogenów – jako jedna z form ich aktywacji, może prowadzić do nowotworu;
dyminucja chromatyny – degradowane części genomu w powstających kom somatycznych
reorganizacja genomu, np. w limfocytach, związana z wytwarzaniem przeciwciał – charakter nieodwracalny → różnorodność immunoglobulin

Przyczyna specjalizacji – odmienna aktywność genów
w typach komórek zróżnicowanych większość genów ulega czasowej/trwałej represji, nieliczne zostają aktywne transkypcyjnie
komórki zróżnicowane różnią się wzorem ekspresji genów – warunkuje powstaje danego zestawu białek enzymatycznych i strukturalnych → określa charakter fenotypu komórkowego

Dwie klasy genu:
- zależy od nich przebieg podstawowych procesów metabolicznych komórki, bez ich aktywności procesy życiowe zahamowane; ulegają ekspresji we wszystkich kom, bez względu na stopień i charakter zróżnicowana; np. gen dehydrogenazy bursztynianowej
- ich ekspresja warunkuje powstanie białek charakterystycznych dla danego typu kom; ulegaą transkrypcji w jednych kom, represji w innych

W czasie rozwoju i różnicowania wzór ekspresji genów może się zmieniać – zmianom aktywności genów mogą towarzyszyć przekształcenia struktury chromatyny – czasowa kondensacja lub dekondensacja regionów chromosomów

Regulacja genu – na wszystkich poziomach ekspresji
- w jądrach kom – zróżnicowana trankrypcja określająca na matrycach którycch genów będzie powstawał RNA
- selektywne dojrzewanie zsyntetyzowanego RNA
- w czasie syntezy ebiałka/potranslacyjnej modyfikacji

Na poziomie transkrypcji – czynniki transkrypcyjne – aktywują albo represja, zależy od nich wzór ekspresji genów

Zróżnicowanie kom zarodkowych zależy od nierównomiernej lokalizacji determinantów (mRNA)
w cytoplazmie kom jajowej i sposobu ich segregacji w asymetrycznych podziałach bruzdkowania

Determinanty ooplazmatyczne – substancje w ooplazmie mogące wpływać na zachowanie tworzących się z nich blastomerów, determinując ich przyszłe losy – mRNA kodujące białkowe czynniki transkrypcji
obecność żółtego półksiężyca – w zapł kom jajowych osłonic → z tej części jaja blastomery będą miały zdolność różnicowania w tk.mięśniowa

Zdeponowany w cytoplazmie przedniego bieguna kom jajowej Drosophila mRNA – produkt transkrypcji homeotycznego genu bicoid:
w pierwszych etapach rozwoju zarodkowego bicoid – translacja → powstałe białko to czynnik transkrypcyjny z domeną homeotyczną → białko bicoid wchodzi do jąder blastomerów z przedniego bieguna kom jajowej; jego obecność aktywuje transkrypcję zygotycznego genu hunchback → komórki tworzącego się zarodka dzielą się na te gdzie jest ekspresja hunchback i te w których jej nie ma;
+ hunchback – przednie segmenty owada; -hunchback - odwłok

Rozwój mozaikowy – rozmieszczenie determinantów na rodzaj precyzyjnej mapy → pierwsze podziały bruzdkowania przyczyniają się do zdeterminowania losów komórek

Jaja ssaków – cytoplazmatycznie homomgenne – podziały bruzdkowania są symetryczne, powstające blastomery do stadium 8komórkowego są niezróżnicowane i równocenne pod wzgl potencji rozwojowych – totipotencjalne, rozwój ten – charakter regulacyjny

Oddziaływania indukcyjne – indukcja – w jej wyniku kierunek rozwoju jednych kom może zostać zmieniony pod wpływem sygnałów z kom sąsiednich; ma bardzo niewielki zasięg, stęż subst sygnałowych – induktorów – ligandów – niskie; potencje indukcyjne (zdolność wytwarzania ligandów) i kompetencja (zdolność do odpowiedzi na obecność induktorów) – zjawiska krótkotrwałe
kom indukująca → sygnał: ligand induktor → pobudzenie receptora w błonie kom indukowanej → kaskada reakcji cytoplazmatycznych → uaktywnienie czynnika transkrypcyjnego, wpływającego na zmianę dotychczasowego wzoru ekspresji genów w jądrze kom indukowanej → nowy kierunek różnicowania

peptydowe czynniki wzrostu (czynniki wzrostu fibroblastów FGF i transformujące czynniki wzrostowe typu beta – TGH-beta), peptydy z rodz hedehog, glikoproteidy Wnt;
determinacja osi grzbieto-brzusznej w zarodkach Drosophia, proces pobudzania ssaczych limf przez interleukiny

Sposób przekazywania sygnału indukcyjnego:

• ligand może pozostawać związany z błoną komórkową komórki która go wytworzyła – proces indukcji wymaga bezpośredniego kontaktu

• ligand może być zawieszony w macierzy zewkom, wydzielony do środowiska zewnątrzkomórkowego – sekrecja parakrynna; wydzielany i dyfundujący ligand może jednocześnie podlegać degradacji → w środowisku kom sąsiadujących z miejscem sekrecji będzie się tworzyć gradient stęż subst indukującej; kom w różnej odległości od miejsca sekrecji będą eksponowane na różne stężenia; łagodny gradient → różna, zależna od progowych wartości stężeń odpowiedź
  
  

Morfogeny – substancje indukujące, których efekt działania indukcyjnego w procesach różnicowania kom sąsiadujących zależy od gradientu ich stężenia w środ zewkom; ich działanie – kluczowa rola w złożonych procesach różnicowania;
zdolność do odmiennych odpowiedzi na różne stężenia morfogenów → w wyniku ich działania w populacji identycznych kom może pojawić się jednocześnie wiele różnych typów kom zróżnicowanych

Wzór rozmieszczenia wyspecjalizowanych strukturalnie i funkcjonalnie komórek przez złożony system oddziaływań międzykom, gradienty morfogenów, zróżnicowane odpowiedzi, tworzenie nowych centrów sygnalizacji;
narządy z tych samych tkanek różnią się wzorem przestrzennej organizacji;
koncepcja informacji pozycyjnej = teoria mechanizmu tworzenia wzorów – kom tworzące niezróżnicowane zawiązki organów znają swoje położenie w tkance, potrafią je zinterpretować różnicując się w danym kierunku

Tworzenie inf pozycyjnej zależy od sygnalizacji międzykomórkowej

W komórkach tworzących strefę aktywności polaryzacyjnej dochodzi do ekspresji genu sonic hedgehog shh; białko sonic hedgehod Shh – sekrecyjne, rodzina peptydów sygnałowych hedgehog; homologi: desert, indian, sonic hedgehog. Aktywność tych genów – związana z procesami różnicowania kom i tkanek

Białko Shh powstające w strefie aktywności polaryzacyjnej – zdolność do polaryzowania zawiązka powstającej kończyny w osi przedniotylnej, spełnia rolę morfogenu; prawdopodobnie utworzony gradient jego stężenia aktywuje w kom mezenchymatycznych transkrypcję genów homeotycznych z gr Hox (a i d); w zal od progowych wartości stęż Shh w różnych strefach zawiązka kończyny dochodzi do ekspresji różnych genów Hox, nakładające się na sieie domeny ekspresji tych genów wyznaczają precyzyjny wzór przestrzenny

Zróżnicowanie ekspresji genów tworzy podłoże informacyjne na którym zostają wytworzone struktury morfologiczne o zdeterminowanej organizacji przestrzennej

Ssh bierze udział w polaryzacji morfogenetycznej kończyn i wpływa na determinację pewnych struktur w obrębie OUN lub reguluje prawidłowe funkcjonowanie kom nabłonkowych tworzących mieszki włosowe w skórze
Zaburzenia w sygnalizacji międzykom zależnej od działania Shh → deformacje np. cyklopia, zespół Pallistera-Halla, do rozwoju procesów nowotworowych (podstawnokomórkowy skóry)

Wzór ekspresji genów – zapisany w pamięci komórkowej, dziedziczony w kolejnych pokoleniach komórek potomnych; zachowanie charakterystycznego wzoru – mechanizmy:

• mechanizm pozytywnego sprzężenia zwrotnego – produkt danego genu jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywującym gen; zdarzenie inicjujące różnicowanie – aktywacja transkrypcyjna genu (np. przez indukcję), np. procesy kom miogenne → włókna mięśniowe, gdzie białkowy produkt genu myoD – aktywator ekspresji genu myoD; obecność białka myoD – warunek prawidłowego tworzenia włókien mięśniowych

• strukturalne i chemiczne modyfikacje w obrębie chromosomów i DNA; zmiany strukturalne – selektywna kondensacja pewnych regionów chromatyny w heterochromatynę → dezaktywacja transkrypcyjna; wzory rozmieszczenia obszarów heterochromatyny – charakterystyczne dla danych linii kom i mogą pozostawać nienaruszone po wielu cyklach proliferacyjnych; np. modyfikacja chemicznych DNA u kręgowców → utrzymanie stanów dezaktywacji cytozyny we fragmentach CG w określonych odcinkach DNA, stan metlacji może być zachowany po wielu cyklach replikacji; metylaza DNA – swoisty enzym rozpoznaje obecność metylowanej cytozyny → przyłączenie gr metylowych do odpowiadających gr cytozynowych w nowo syntetyzowanym łańcuchu DNA; układy z metylowaną cytozyną – dziedziczone, geny je zawierające są nieaktywne transkrypcyjne

Transdyferencjacje – zmiany orientacji programu rozwojowego

Metaplazja – niewielkie, odwracalne przekształcenia tkankowe zachodzące w obrębie tego samego typu; w obrębie tkanki nabłonkowej – stan przedrakowy – usposabiający do rozwoju raka; zmiany nabłonka dróg oddechowych (wielorzędowy migawkowy+kom.kubkowe) i nabłonka szyjki macicy (jednowarstwowy walcowaty wytw.śluz)w nabłonek wielowarstwowy płaski.

Największy zakres zmian różnicowania – tkanka łączna; w zal od war mikrośrodowiskowych pluripotencjalne, intensywnie dzielące się kom osteogenne → osteoblasty lub chondroblasty m.in. przez ciśnienie parcjalne tlenu w tkance – wysokie → osteoblasty → powstawanie tkanki kostnej; niskie → chondroblasty; czasem mogą i one przekształcać się w osteoblasty;
największe potencje do zmiany orientacji różnicowania – fibroblasty, mogące różnicować się w kilka typów kom tk.łącznej

Stabilność składu komórkowego – tkanka nerwowa, mięśnia sercowego, kom.soczewki oka

Odnowa składu komórkowego – nabłonek powierzchni śluzówki jelita cienkiego w tydzień, kom.trzustki w ponad rok; może występować w wyniku proliferacji komórek zróżnicowanych i wiązać się z obecnością niezróżnicowanych komórek macierzystych;

- podziały hepatocytów → częściowa regeneracja wątroby; ich proliferacja – proces kontrolowany przez mechanizmy homeostatyczne, liczba komórek i wielkość narządu – zdeterminowana; intensywność podziałów hepatocytów może być stymulowana drastycznymi bodźcami np. intoksykacją lub zabiegiem chirurgicznym: uszkodzenie → cząsteczki sygnałowe w krwiobiegu (czynniki wzrostu hepatocytów) → pobudzenie kom wątrobowych → wzmożona proliferacja; zaburzenia w procesach regeneracyjnych – w warunkach stałego i przedłużającego się działania subst. toksycznych; wtedy proliferacja ograniczona, na miejsce kom wątrobowych wchodzą komórki tkanki łącznej – fibroblasty → marskość wątroby cirrhosis

- ciągła odnowa składu komórkowego możliwa dzięki aktywności niezróżnicowanych komórek macierzystych; u ssaków: w tkankach nabłonkowych, szpiku kostnym, OUN;

Atrybuty komórek macierzystych – zdolność do samoodnowy i generowania zróżnicowanego potomstwa; podczas podziału może powstać identyczna kom macierzysta i kom ukierunkowana, która w kolejnych podziałach i w różnicowaniu przekształci się w kom zróżnicowaną; w czasie podziału mogą powstawać też dwie takie same kom macierzyste → podziały kom macierzystych ze względu na efekt końcowy – symetryczne i asymetryczne

Rola kom.macierzystych:

• naskórek – proliferacja komórek macierzystych w bazalnej warstwie nabłonka → tworzenie nowych keratynocytów → uzupełnienie straty wynikającej ze złuszczania się warstw powierzchniowych, dzięki aktywności kom macierzystych liczba keratynocytów, warstw kom i grubość naskórka są stałe

• nabłonek jednowarstwowy np. powierzchni śluzówki jelita cienkiego – proliferacja kom macierzystych → tworzenie nowych komórek nabłonka; kom zróżnicowane po pewnym czasie przechodzą apoptozę i są wyrzucane do światła jelita ze szczytowych stref kosmka jelitowego

• zróżnicowanie komórek układu krwiotwórczego – w nieuporządkowanej przestrzennie tkance zewnątrznaczyniowej szpiku kostnego; tworzenie całej populacji zróżnicowanych elementów morfotycznych krwi – w wyniku ciągłej proliferacji krwiotwórczych kom macierzystych, które mogą odtworzyć różnorodność wszystkich typów komórkowych krwi

Patologie

Niewłaściwa proliferacja k.macierzystych nabłonka → nadprodukcja keratynocytów → niekontrolowane rogowacenie i złuszczanie → łuszczyca psoriasis

Niezróżnicowanie komórek macierzystych i zdolności proliferacyjne → wiele nieprawidłowości w ich funkcjonowaniu → nowotwory

Obecność k.macierzystych w różnych typach tk.nabłonkowej i szpiku kostnym → wiele różnego typu nowotworów powstaje pierwotnie w tych tkankach