Mechanizmy działania heparyn drobnocząsteczkowych

a) zależna od antytrombiny inaktywacja enzymów krzepnięcia, głównie czynnika Xa, w znacznie mniejszym stopniu IIa,

b) uwalnianie ze śródbłonka naczyniowego TFPI(tissue factor pathway inhibitor) czyli inhihbitora szlaku czynnika tkankowego, który ma istotne znaczenie w pierwszej fazie krzepnięcia, gdyż blokuje powstawanie kompleksu TFP-czynnikVIIa, którego zadaniem jest konwersja czynnika X w aktywny Xa. Czynnik Xa przekształca protrombinę w trombinę oraz powoduje zahamowanie dalszej aktywacji i agregacji płytek krwi w tej fazie krzepnięcia,

c) prawdopodobnie uwalnia tkankowy aktywator plazminogenu (t-Pa) ze śródbłonka naczyniowego.

W chwili obecnej w leczeniu i profilaktyce szeroko stosuje się głównie trzy LMWH: enoksaparynę, dalteparynę i nadroparynę. Ze względu na różnice w sposobie produkcji poszczególne LMWH różnią się między sobą wieloma cechami: masą cząsteczkową, farmakokinetyką, stosunkiem aktywności anty-Xa do anty-IIa, stopniem uwalniania TFPI. Dlatego wyniki badań nad jedną LMWH nie powinny być ekstrapolowane bezkrytycznie na pozostałe.

Właściwości LMWH w porównaniu z UFH:

-w mniejszym stopniu wiążą się z białkami, efekt przeciwkrzepliwy jest więc bardziej przewidywalny i trwały,

-wykazują 3-krotnie wyższa biodostępność po podaniu podskórnym,

-w mniejszym stopniu wiążą się z makrofagami i komórkami śródbłonka, co wydłuża ich czas półtrwania w osoczu,

-w mniejszym stopniu wiążą się z płytkami krwi, co wpływa na redukcje incydentów HIT, rzadziej powodują trombocytopenię,

- są mniej podatne na inaktywację przez płytkowy czynnik 4 ( PF4),

-w mniejszym stopniu zwiększają przepuszczalność naczyń,

- w mniejszym stopniu wiążą się z osteoblastami, przez co zmniejszona jest aktywacja osteoklastów z następczym zmniejszeniem masy kostnej,

-mają 2-4 krotnie dłuższy okres półtrwania dlatego można podawać je 1-2 razy na dobę,

-są lekiem z wyboru w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) szczególnie u pacjentów z nowotworem złośliwym oraz u ciężarnych (za wyjątkiem pacjentów ze skrajną niewydolnością nerek), Tabela 1,

-są, co najmniej tak samo skuteczne jak UFH w OZW bez uniesienia ST, ale na podstawie badań (m.in. STRTEGY) stwierdzono zwiększoną częstość powikłań krwotocznych szczególnie u pacjentów po 75rż., dlatego w najnowszych zaleceniach to UFH jest lekiem z wyboru w leczeniu zarówno OZW z przetrwałym uniesieniem i bez uniesienia odcinka ST u chorych wśród których planuje się wykonanie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Monitorowanie leczenia LMWH:

- Do monitorowania zalecany jest obecnie pomiar aktywności anty-Xa. Aktywność anty-Xa po podaniu podskórnym dawki terapeutycznej jest najwyzsza w 4 h po podaniu. Obserwuje się jednak dużą zmienność stężenia po podaniu tej samej dawki różnych preparatów, co uzależnione jest od różnic w farmakokinetyce poszczególnych rodzajów LMWH. Zalecany poziom anty-Xa to 0.6-1.0IU/ml dla pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żylnej. W celu minimalizacji ryzyka krwawień zalecane jest nie przekraczanie poziomu 1.0IU/ml anty-Xa.

-nie zaleca się pomiaru APTT do monitorowania LMWH,

-aspiryna może nasilać przeciwkrzepliwy efekt LMWH i może być stosowna tylko ze ścisłych wskazań,

-pomiar poziomu płytek powinien być wykonywany co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia. Jeśli liczba płytek krwi obniży się o 50% wartości wyjściowej należy rozważyć możliwość wystąpienia HIT.

-należy unikać wstrzyknięć domięśniowych i nakłucia tętnicy w trakcie leczenia LMWH.

Monitorowanie i dawkowanie LMWH w sytuacjach szczególnych

Otyłość - nie istnieje linijna zależność pomiędzy masą ciała, a objętością wewnątrznaczyniową, dlatego teoretycznie istnieje możliwość przedawkowania przy stosowaniu dawek przeliczonych na masę ciała pacjenta, a także odwrotnie- stosowanie stałej dawki profilaktycznej może powodować zbyt małe stężenia terapeutyczne. Pomimo takich teoretycznych założeń nie obserwuje się w badaniach zbyt dużej aktywności anty-Xa u pacjentów otyłych. Takie obserwacje prowadzono dla enoksaparyny podawanej u pacjentów z masa ciała >144kg, BMI> 48kg/m2 oraz dla dalteparyny BMI>58 kg/m2 i tinzaparyny BMI> 61 kg/m2.Na podstawie tych obserwacji zaleca się, aby u pacjentów > 150kg i BMI>50kg/m2 rozważyć pomiar aktywności anty-Xa. Jeśli aktywność anty-Xa mierzona w 4h po podaniu jest nadmiernie podwyższona należy zredukować dawkę LMWH.

Natomiast zaleca się u pacjenta z otyłością w celach profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej zwiększenie dawki LMWH o 25%.

Niewydolność nerek - LMWH są wydalane przez nerki, dlatego istnieje silna zależność liniowa pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem anty-Xa. Obserwowano wyraźny wzrost poziomu anty-Xa u pacjenta z klirensem kreatyniny <30ml/min, w większości badań u pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się wzrost aktywności anty-Xa. Jednak nie ustalono wyraźnego progu klirensu kreatyniny, przy którym obserwuje się jednoznacznie wzrost ryzyka krwawienia po podaniu LMWH. Aby bezpiecznie uzyskać terapeutyczny efekt przeciwkrzepliwy zaleca się stosowanie UFH u pacjentów ze zaawansowaną niewydolnością nerek (kreatynia>2mg% i/albo klirens kreatyniny <30ml/min). Jeśli stosuje się jednak LMWH wymagane jest monitorowanie poziomu aktywności anty-Xa. Warto jednak pamiętać, że zalecana dawka profilaktyczna u pacjenta z niewydolnością nerek wynosi w przypadku enoksaparyny 30mg 1x dziennie i nie wymaga monitorowania, gdyż nie wiązała się w obserwacjach klinicznych ze wzrostem ryzyka krwawienia.

Ciąża - LMWH są szeroko stosowane w leczeniu jak i profilaktyce zakrzepowo-zatorowej u kobiet w ciąży. Jednak ze względu na zmiany objętości dystrybucji w ciąży oraz klirensu kreatyniny zaleca się:

- monitorowanie aktywności anty-Xa w pierwszym tygodniu stosowania, a następnie przynajmniej 1 raz w miesiącu w każdym trymestrze aż do końca połogu.

- pożądany poziom aktywności anty-Xa w profilaktyce VTE to 0,1-0,3IU/ml, a w leczeniu VTE to 0,4-2,0 IU/ml.

Ciężarna z mechanicznymi zastawkami serca powinna otrzymywać w czasie ciąży UFH pod kontrolą czasu kaolinowo-kefalinowego albo LMWH w pełnej dawce terapeutycznej z koniecznością monitorowania aktywności anty-Xa 4h po podaniu s.c. przynajmniej dwukrotnie w miesiącu. Zalecany poziom aktywności anty-Xa 1-1,2 IU/ml.

Pacjent z nowotworem złośliwym - U około 15% pacjentów z nowotworem złośliwym występują kliniczne objawy VTE, a szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 r.ż. oraz pacjentów poddawanych różnym zabiegom operacyjnym. Dlatego często wymagają oni stosowania LMWH oraz starannego monitorowania poziomu aktywności anty-Xa.

W badaniach u osób z nowotworem złośliwym przyjmujących LMWH zaobserwowano istotną statystycznie redukcję zgonów, co skłania do przypuszczeń, że LMWH mogą działać także przeciwnowotworowo.

Neutralizowanie działania LMWH

LMWH w mniejszym stopniu (ok.30%) w porównaniu do UFH podlegają neutralizacji przez siarczan protaminy. Obecnie zaleca się w przypadku wystąpienia krwawienia w ciągu 8h od podania LMWH podanie protaminy w dawce 1mg na 100 jednostek anty-Xa (1mg enoksaparyny zawiera około 100jednostek anty Xa). Kolejne 0,5 mg protaminy na 100 jednostek antyXa może zostać podane, jeśli krwawienie utrzymuje się. Zaleca się podawanie mniejszych dawek protaminy, jeśli czas pomiędzy podaniem LMWH a wystąpieniem krwawienia przekracza 8h (0.5mg protaminy/100j anty-Xa).

---