Interakcje toksykologiczne - są to warunki, w których narażenie na działanie dwóch lub więcej ksenobityków daje wyniki jakościowe lub ilościowe różne od przewidywanych, a wynikające z sumowania efektów wywołanych przez poszczególne składniki

Interakcje toksykologiczne mogą zachodzić na różnych etapach rozwoju procesów toksycznych. Mogą zachodzić w:

• Fazie narażenia (interakcje w fazie dostępności toksykologicznej)

• Fazie kinetycznej (interakcje toksykokinetyczne)

• Fazie dynamicznej (interakcje toksykodynamiczne)

Konsekwencje interakcji:

Substancja A <-interakcja-> substancja B

1. Nasilenie działania -> unikać narażenia jednoczesnego na substancje A i B

- efekt toksyczny po małej dawce

- efekt toksyczny po dawce terapeutycznej

- działanie silniejsze niż wynika z dawki

2. Zmniejszenie lub zniesienie działania

- wykorzystanie w profilaktyce i leczeniu zatruć (odtrutki)

- brak efektu leczniczego przy dawce terapeutycznej

INERTAKCJE W FAZIE NARAŻENIA

Są to chemiczne lub fizyczne interakcje między dwoma związkami, które w środowisku i w żywności, mogą prowadzić do powstania nowych substancji, które charakteryzują się odmienną toksycznością niż związki macierzyste

Przykłady:

• Powstawanie kancerogennych nitrozoamin podczas reakcji azotanów (III) (obecnych w mięsie i w warzywach po konwersji z azotynów (V)) z aminami drugorzędowymi (wchodzą w skład leków, produktów pochodzenia naturalnego) w kwaśnym środowisku żołądka.

• Interakcja rtęci nieorganicznej z enzymami bakteryjnymi, w wyniku której rtęć nieorganiczna ulega metylacji m. in. do związków metylo- i dimetylortęciowych wykazujących silne działanie neurotoksyczne

INTERAKCJE W FAZIE TOKSYKOKINETYCZNEJ

Substancje wzajemnie oddziaływują na procesy kinetyczne: wchłanianie, transport, biotransformacja, wydalanie.

Wchłanianie

• Absorpcja rzez skórę - rozpuszczalniki organiczne zwiększają np. toksyczność ostrą podskórną insektycydów fosforoorganicznych i chloroorganicznych; detergenty oraz substancje keratolityczne (kwas salicylowy, boraks, siarka) zwiększają wchłanianie rozpuszczalników organicznych

• Wchłanianie z przewodu pokarmowego - wchłanianie substancji toksycznej może być zwiększone lub zmniejszone w zależności od rodzaju i czasu spożycia pokarmu

Przykłady:

• Kadm lub ołów zmniejszają wchłanianie cynku, miedzi, żelaza i wapnia

• Sole wapnia, żelaza lub magnezu zmniejszają wchłanianie tetracyklin

• Węgiel leczniczy zmniejsza wchłanianie salicylanów, barbituranów, alkaloidów, arszeniku

• Alkohol etylowy nasila wchłanianie insektycydów polichlorowanych i fosforoorganicznych, tetrachlorku węgla, aniliny

Transport - do interakcji na etapie transportu może dochodzić w przypadku:

• Substancji, które wymagają tego samego nośnika, np. zmiany toksyczności obserwowano w przypadku wapnia, żelaza i cynku

• Współzawodnictwa lekówo wiązanie się z białkami osocza, np. kwas acetylosalicylowy konkurując z pochodnymi sulfonylomocznika, podwyższa stężenie jego wolnej frakcji we krwi (u chorych na cukrzycę dochodzi do silnej hipogliemii); pochodne kwasu acetylosalicylowego wypierają z połączeń z białkami pochodne kumaryny i indandionu (leki zmniejszające krzepliwośc krwi) - skaza krwotoczna

Biotransformacja - istotna rolę w biotransformacji ksenobityków odgrywają układy enzymatyczne. Ich hamowanie lub indukcja powoduje zmiany w metabolizmie, co może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia toksyczności.

Przykłady:

• Zastosowanie etanolu w zatruciu metanolem

• Ditiokarbaminiany i disulfiram (antabus) hamując dehydrogenazę alkoholową u osób spożywających etanol powodują objawy charakterystyczne dla nagromadzenia dużych stężeń aldehydu octowego we krwi

Objawy reakcji disulfiramowo- alkoholowej

Lżejsze przypadki

• rozszerzenie naczyń twarzy i ramion

• zawroty i ból głowy

• nudności, wymioty

• strach

• hiperwentylacja, tachykardia, hipotensja

• gwałtowne napady pocenia się, ogólne osłabienie

Cięższe przypadki

• napady padaczkowe

• zapaść naczyniowa

• wstrząs

• depresja ośrodka oddechowego

• bradykardia, sercowe zaburzenia rytmu, zatrzymanie krążenia

• zawał serca

• zaburzenia świadomości

• zgon

Wydalanie - interakcje mogą zachodzić w następstwie zmian pH moczu lub być wynikiem konkurencji o miejsca wiązania w systemach transportu odpowiedzialnych za wydalanie lub wchłanianie zwrotne

Przykłady:

• związki obniżające pH, np. kwasy przyspieszają wydalanie słabych zasad, zakwaszenie moczu powoduje zwiększone wydalanie chinidyny, chininy, amfetaminy, morfiny, dolarganu

• związki zwiększające pH, np. węglany wzmagają wydalanie słabych kwasów; alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie barbituranów, salicylanów i sulfonamidów

INTERAKCJE W FAZIE TOKSYKODYNAMICZNEJ

Wpływ jednej substancji na zdolność lub możliwość drugiej do wiązania się z makrocząsteczkami w miejscu działania a także procesy wstępnego pobudzania, zmiany działania. Wynik-zmiana siły i czasu działania jednej substancji przez druga.

Np. substancje mogą wywoływać przeciwne działanie na te sama czynność. DDT pobudza O.U.N. Barbiturany osłabiają czynność O.U.N. Podanie barbituranów po zatruciu DDT- osłabione objawy toksyczne związane z narażeniem na ten pestycyd.

Działanie addytywne

Sytuacja w której efekty wywołane działaniem łącznym są równe sumie działań poszczególnych składników.

efekt A+ efekt B =efekty(A+B); liczbowo 2+3=5

Synergizm

Jednokierunkowe działanie dwóch związków prowadzące do wystąpienia większych efektów niż działanie wynikające z prostego sumowania działań poszczególnych

składników:

efekt A +efekt B < efekty (A+B); 2 + 3 < 7

Potencjacja

Działanie dwóch związków A i B powoduje efekty większe od spodziewanych.

Zjawisko potencjach' występuje wówczas, gdy substancja nie wywołująca efektów toksycznych nasila działanie substancji toksycznej:

efekt A + elekt B < efekty (A+B): O + 3 < l O

Działanie zespolone

Teoretycznie istnieje możliwość, że odpowiedź toksykologiczna spowodowana narażeniem na dwa związki A i B jest odmienna od odpowiedzi zależnej od A albo od B. Sytuacja taka występuje bardzo rzadko. Może być opisana:

efekt A + efekt B ź efekty (A+B)

ANTAGONIZM

- 2 substancje podane jednocześnie interferują wzajemnie lub jedna substancja interferuje z działaniem drugiej prowadząc do zmniejszenia lub całkowitego zniesienia efektu

efekt A + efekt B > efekt (A+B)

2 + 3 > 4; 4 + 0 > 1; 4 + (-4) = 0

Typy antagonizmu:

1. Antagonizm funkcjonalny

- dwa związki działają przeciwstawnie na tą samą czynność bez względu na mechanizm i punkt wychwytu, np. amfetamina i fenobarbital - przeciwstawne działanie ośrodkowe (amfetamina - pobudzająco na OUN, fenobarbital - depresyjnie)

2. Antagonizm chemiczny (inaktywacja)

- dwa związki reagują ze sobą tworząc produkt mniej toksyczny lub nietoksyczny

- wiązanie się ksenobiotyków uniemożliwia każdemu z osobna działanie w punkcie uchwytu

np. odtrutki chelatujące jony metali (np. BAL, DMPS) zmniejszają ich toksyczność

3. Antagonizm dyspozycyjny

- stężenie i/lub czas trwania substancji chemicznych w miejscu ich działania są obniżone z powodu zmienionej ich absorpcji, dystrybucji, biotransformacji lub wydalania

• Na etapie wchłaniania: węgiel aktywowany ↓ wchłanianie wielu substancji

• Na etapie dystrybucji: przemieszczanie się trucizny do miejsc efektorowych- związanie CN^- przez MetHb zapobiega inhibicji oksydazy cytochromowej → ↓ toksyczności CN^-

• Na etapie biotransformacji: ↑ aktywności enzymów metabolizujących pod wpływem induktorów (np. barbiturany - ↑ aktywności cyt. P-450 - przyspieszenie biotransformacji

• Na etapie wydalania: ↑ wydalania substancji chemicznych na skutek podania diuretyków

4. Antagonizm receptorowy

- dwa związki - agonista i antagonista działają na ten sam receptor i wykazują zdolność do wzajemnego wypierania się z połączeń

- efekt działania 2 substancji jest mniejszy niż suma ich działań:

4 + 6 = 8

- jedna substancja antagonizuje działanie drugiej substancji:

0 + 4 = 1

• Antagonizm kompetycyjny

- atropina i acetylocholina współzawodniczą o receptor muskarynowy

- morfina i naloxon współzawodniczą o receptor opioidowy

- flumazenil blokuje receptor benzodiazepinowy

• Antagonizm niekompetycyjny

- prostygmina i papaweryna (miejsce wiązania papaweryny znajduje się poza receptorem cholinergicznym)

Wpływ czynników żywieniowych na metabolizm i działanie ksenobiotyków.

→

↓

Interakcje pomiędzy składnikami diety a metabolizmem i działaniem ksenobiotyków

• Wysoka zawartość tłuszczu w diecie - ↑ wchłaniania substancji rozpuszczalnych w tłuszczach

• Dieta uboga w białko lub bezbiałkowa - ↓ aktywności enzymów mikrosomalnych i zawartości cyt. P-450

• Metionina i cysteina - ochrona wątroby przed uszkodzeniem przez CCl₄

• Dieta bogata w fityniany i polifenole - ↓ wchłaniania i toksyczności Pb i Cd

• Wysokie spożycie produktów bogatych w kwas szczawiowy - ↓ wchłanianie Ca, Mg, Fe

• Dieta mleczna - ↑ wchłaniania Pb

• Niedobór Ca, Zn, Se i Mg w diecie - ↑ wchłaniania Cd i Pb

• Wit. C - zapobiega endogennemu tworzeniu nitrozo amin

• Wysoka zawartość soli Ca w diecie - ↓ wchłaniania fluorków i szczawianów, Cd i Pb

• Dieta bogata w sole Mg - ↓ toksyczności Pb, Cd, Hg, Al, fluorków i niektórych pestycydów (DDT)

• Se i jego związki - ↓ wchłaniania i toksyczności Cd

• Dieta bogata w antyoksydanty (Wit. C i E, β-karoten, likopen, Se, Zn, Mn, glutation) zapobiega tworzeniu wolnych rodników - ochrona przed działaniem substancji chemicznych indukujących stres oksydacyjny

ALKOHOL ETYLOWY:

• Substancje niezbędne do życia, np. biopierwiastki, witaminy, białka

• Leki, np. benzodiazepiny, trójcykliczne leki p/depresyjne, barbiturany, salicylany, antybiotyki

• Substancje toksyczne, np. metale ciężkie, chloroform, anilina, metanol, glikol etylenowy

Interakcje pomiędzy składnikami diety a lekami

• Obecność pokarmu w p. pok. - ↓ działanie drażniące leków, ↓ wchłanianie

• Pokarmy przyspieszające perystaltykę jelit - ↓ wchłanianie leków, które wolno wchłaniają się z p.pok.

• Treść zasadowa pokarmu - ↓ wchłanianie sulfonamidów

• Treść zakwaszająca - ↓ wchłanianie lub unieczynnia np. ampicyliny i oksycyliny (nie podawać z sokami owocowymi i napojami o odczynie kwaśnym!)

• Pokarmy zakwaszające mocz - ↑ działania sulfonamidów, salicylanów i tetracyklin

• Dieta ubogobiałkowa - ↑ toksyczności kwasu acetylosalicylowego

• Dieta bogata w kwas foliowy i kwas p-aminobenzoesowy (liście warzyw, drożdże, wątroba) - ↓ działanie sulfonamidów, ↓ stężenia fenytoiny

• Spożycie pokarmów bogatych w wit. K (kapusta, szpinak, ziemniaki, wątroba) - ograniczyć podczas terapii przeciwzakrzepowej

• Wysokie spożycie Ca - ↓ wchłanianie tetracyklin

Interakcje pomiędzy alkoholem etylowym a lekami

- alkohol etylowy + jednocześnie barbiturany, meprobamat, doustne antykoagulanty → współzawodnictwo o cyt. P-450 → zwolniona biotransformacja → wydłużony t_1/2 → nasilenie działania leków

- alkohol etylowy (przewlekle) - indukcja cyt. P-450 → przyspieszona biotransformacja wielu leków (meprobamat, fenytoina, tolbutamid, fenobarbital, propranolol) - skrócenie (do 50%) czasu działania

Interakcje alkohol etylowy - LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

- duża dawka alkoholu - wydłużony t_1/2 → nasilenie działania leków → krwawienia, krwotoki, skaza krwotoczna

- przewlekłe spożywanie alkoholu - skrócony t_1/2 → osłabienie działania (leczenie nieskuteczne)

Interakcje alkohol etylowy - leki działające na OUN

- barbiturany - addytywne lub synergistyczne działanie depresyjne

- benzodiazepiny - addytywne działanie depresyjne

- fenotiazyny i trój cykliczne antydepresanty - addytywne działanie depresyjne

- leki działające na OUN + alkohol = interakcja synergistyczna

- alkohol etylowy obniża dawkę śmiertelną barbituranów o 50%

Reakcja disulfiramowa

Disulfiram + alkohol = reakcja disulfiramowa

- disulfiram (antabus)

- leki p/bakteryjne, p/grzybicze (chloramfenikol, izoniazyd, metronidazol)

Interakcje pomiędzy alkoholem etylowym a lekami - c.d.

- neuroleptyki (chloropromazyna, promazyna, tiorydazyna) - ciężkie, często śmiertelne, upośledzenie ośrodka oddechowego

- ataraktyki (meprobamat, relanium, oksazepam) - hamowanie OUN, ujemny wpływ na układ krążenia

- pochodne kwasu salicylowego - mikrouszkodzenia śluzówki żołądka, upośledzenie krzepnięcia krwi

- przeciwbólowe narkotyczne (morfina, dolantyna, propoksyfen) - wzmożone działanie depresyjne na OUN

- przeciwcukrzycowe (tolbutamid) - ostra hipoglikemia

- przeciwhistaminowe - upośledzenie sprawności psychomotorycznej, spotęgowana senność

- leki stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu (metyldopa, nitrogliceryna) - nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi

Składniki dymu tytoniowego wpływają na aktywność enzymów metabolizujących leki:

- WWA (benzo(a)piren, benzo(a)antracen) - ↑ aktywności CYP1A1, CYP 1A2, CYP2E1, glukuronylotransferazy

- nikotyna - indukuje CYP2E1, CYP2B1, CYP2B2

- CO, metale ciężkie - mogą ↓ enzymy metabolizujące leki

Interakcje składniki dymu tytoniowego - leki:

- ↑ ryzyko zmian ciśnienia u pacjentów leczonych na nadciśnienie, ↓ działania hipotensyjnego leków

- ↓ działania p/zakrzepowego leków

- ↓ senności po lekach psychotropowych

- ↓ działania p/bólowego narkotycznych leków przeciwbólowych

- ↑ ryzyko choroby wrzodowej u pacjentów leczonych doustnie salicylanami

Lek	Wymagana korekta dawki	Mechanizm interakcji
Kofeina, teofilina, imipramina, pentazocyna, fenylobutazon	↓	Zmniejszenie aktywności cyt. P-450
Insulina	↓	Zwiększenie wchłaniania
Beta-blokery	↓	Zmniejszenie stężenia amin katecholowych
Leki adrenergiczne	↑	Zmniejszenie stężenia amin katecholowych

INTERAKCJE pomiędzy substancjami na etapie wchłaniania, rozmieszczenia, biotransformacji i wydalania oraz na etapie ich aktywności biologicznej

Składniki diety:

• Substancje odżywcze

• Substancje toksyczne

Efekty działania substancji A

Modyfikacja (osłabienie lub nasilenie) działania substancji A

---