Stosowanie leków przeciwdepresyjnych przez chorych na dużą depresję a zachowania samobójcze
08.07.2013; Omówienie artykułu: Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine; R.D. Gibbons, C.H. Brown, K. Hur, J.M. Davis, J.J. Mann; Archives of General Psychiatry, 2012; 6: 580-587; Medycyna Praktyczna Psychiatria 2013/03; http://www.mp.pl/artykuly/85853/?l=1369&u=71712222&rid=fbc6a87a522ed79996c5b048d849d594; Opracowali: lek. Magdalena Miernik-Jaeschke, lek. Rafał Jaeschke; Konsultowała prof. dr hab. n. med. Dominika Dudek, Klinika Psychiatrii Dorosłych Katedry Psychiatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie; Skróty: ER (extended release) - postać leku o przedłużonym uwalnianiu, IR (immediate release) - postać leku o natychmiastowym uwalnianiu, ITT (intention-to-treat) - analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, LPD - leki przeciwdepresyjne, MDD (major depressive disorder) - duża depresja, SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Wprowadzenie
Dyskusja na temat zależności między przyjmowaniem LPD a ryzykiem podjęcia próby samobójczej przez osoby z MDD toczy się od początku lat 90. XX wieku, tj. od momentu, gdy przedstawiono wnioski płynące z opisu serii 6 przypadków, zgodnie z którymi przyjmowanie fluoksetyny miałoby się wiązać z większą skłonnością do wykazywania zachowań agresywnych, w tym samobójczych (Teicher i wsp., 1990). Na podstawie wyników badań sugerujących, że adolescenci przyjmujący SSRI obarczeni są większym ryzykiem występowania myśli samobójczych lub podejmowania prób samobójczych, eksperci Food and Drug Administration (2004) oraz European Medicines Agency (2005) zalecili szczególną ostrożność w przepisywaniu leków z tej grupy osobom w tym przedziale wiekowym. Warto zaznaczyć, że wniosek ten sformułowano w oparciu o wyniki studiów obejmujących niewielkie grupy uczestników, a ponadto dane zgromadzone w kolejnych latach zdają się podawać w wątpliwość to zalecenie. Po dokonaniu analizy informacji uzyskanych od 82 285 osób Simon i wsp. (2006) stwierdzili, że stosowanie LPD nie zwiększa ryzyka samobójczego (niezależnie od wieku chorych przyjmujących te leki). Na podstawie wyników przeglądu systematycznego Möller i wsp. (2008) uznali, że osoby w wieku <25 lat, które stosują SSRI, obarczone są niewielkim ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, a wraz z wiekiem ryzyko to dodatkowo się zmniejsza. Zdaniem Yerevaniana i wsp. (2007) podejmowanie prób samobójczych przez przyjmujących LPD adolescentów z rozpoznaniem MDD jest czynnikiem ryzyka konwersji diagnozy w kierunku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Autorzy omawianego badania przeprowadzili ocenę zależności między przyjmowaniem LPD przez krótki czas (najdłuższy okres obserwacji wynosił 130 dni) a ryzykiem występowania myśli lub zachowań samobójczych u chorych na MDD, należących do różnych grup wiekowych.
Pytanie kliniczne Czy przyjmowanie LPD przez chorych na MDD należących do jednej z 3 grup wiekowych (młodzieży, dorosłych lub osób starszych) wiąże się z większym ryzykiem występowania myśli samobójczych lub podejmowania zachowań samobójczych, a także czy stopień nasilenia objawów depresyjnych wpływa na wielkość tego ryzyka? Metodyka Ponowna analiza danych uzyskanych od uczestników badań z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej; analiza ITT Dobór badań Do analizy włączono dane dotyczące całego okresu obserwacji chorych na MDD uczestniczących w badaniach, w których oceniano skuteczność farmakoterapii dorosłych, osób starszych lub dzieci i młodzieży. Uwzględniono dane dotyczące porównań skuteczności fluoksetyny lub wenlafaksyny ze skutecznością placebo. Interwencja Chorzy otrzymywali:
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
1) Samobójstwo dokonane, 2) próby samobójcze, 3) myśli samobójcze, 4) nasilenie objawów depresyjnych Wyniki (tab.) Tabela. Wpływ LPD (w porównaniu z placebo) na nasilenie objawów depresyjnych oraz zachowań samobójczych w różnych populacjach chorych na MDD
Szybkość zmniejszania się nasilenia ryzyka samobójczego Szybkość zmniejszania się nasilenia objawów depresyjnych Zależność między nasileniem objawów depresyjnych a ryzykiem samobójczym Wpływ stosowanego leczenia na zależność między nasileniem objawów depresyjnych a ryzykiem samobójczym
MMLE p MMLE p MMLE p MMLE p
osoby dorosłe lub starsze przyjmujące fluoksetynę lub wenlafaksynę -0,2091 <0,001 -4,0337 <0,001 0,3070 <0,001 0,0159 0,21
osoby dorosłe przyjmujące fluoksetynę -0,1689 0,009 -4,2882 <0,001 0,3091 <0,001 0,0342 0,23
osoby dorosłe przyjmujące wenlafaksynę IR -0,3777 <0,001 -5,0358 <0,001 0,3219 <0,001 0,0056 0,80
osoby dorosłe przyjmujące wenlafaksynę ER -0,1501 0,008 -3,5658 <0,001 0,2923 <0,001 0,0106 0,62
osoby starsze przyjmujące fluoksetynę -0,1479 0,03 -2,7224 0,001 0,2963 <0,001 0,0417 0,32
adolescenci przyjmujący fluoksetynę 0,0809 0,17 -3,8976 0,01 0,1261 <0,001 - -
ER - postać leku o przedłużonym uwalnianiu, IR - postać leku o natychmiastowym uwalnianiu, LPD - leki przeciwdepresyjne, MDD - duża depresja, MMLE (marginal maximum likelihood estimation) - oszacowanie maksymalnego prawdopodobieństwa
Analizą objęto 41 badań, w których udział wzięło łącznie 9185 chorych (co odpowiadało 53 260 osobotygodniom obserwacji). Odnotowano 20 przypadków podjęcia próby samobójczej oraz 2 przypadki samobójstw dokonanych.
Z kolei w grupie adolescentów stwierdzono, że stosowanie fluoksetyny łączyło się wprawdzie z szybszym niż w przypadku przyjmowania placebo ustępowaniem objawów depresyjnych, a stopień nasilenia depresji istotnie wpływał na wielkość ryzyka samobójczego, jednak osoby przyjmujące ten LPD nie różniły się od chorych otrzymujących placebo pod względem ryzyka wystąpienia myśli lub tendencji samobójczych.
|
Wnioski
Niezależnie od wieku chorych na MDD przyjmowanie przez nich LPD nie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka samobójczego. U osób dorosłych stosowanie fluoksetyny lub wenlafaksyny prowadziło do zmniejszenia ryzyka samobójczego (w porównaniu z placebo), a efekt ten wynikał z redukcji nasilenia objawów depresyjnych. U młodzieży stosującej fluoksetynę ryzyko samobójcze pozostawało podobne do stwierdzanego w grupie placebo, mimo istotnego zmniejszenia nasilenia objawów depresyjnych.
Komentarz
prof. dr hab. n. med. Dominika Dudek
Klinika Psychiatrii Dorosłych Katedry Psychiatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Ofiarami samobójstw w 80% są osoby z zaburzeniami psychicznymi, w tym najczęściej - cierpiące na depresję. Ryzyko samobójstwa w populacji pacjentów z chorobami afektywnymi jest 20-30-krotnie większe niż w populacji ogólnej, zwłaszcza gdy depresji towarzyszą uzależnienie od alkoholu, ciężkie zaburzenia osobowości, choroby z przewlekłymi dolegliwościami bólowymi czy wiele niekorzystnych czynników psychologiczno-społecznych. Głęboką depresję charakteryzuje poczucie beznadziejności i właśnie ono najsilniej związane jest z ryzykiem zachowań samobójczych, niezależnie od nasilenia zespołu depresyjnego. Tu pojawia się pewna trudność dotycząca leczenia: udowodniono, iż depresyjne zaburzenia stylu myślenia, charakteryzujące się negatywną oceną własnej osoby, otaczającego świata i przyszłości, mogą się utrzymywać dłużej niż inne objawy choroby. Zatem osoba uzyskująca widoczną poprawę kliniczną w trakcie farmakoterapii wciąż może przejawiać całe spektrum depresyjnego myślenia, w tym pesymizm oraz poczucie beznadziejności.
Kolejny problem to ryzyko powtarzania się zachowań samobójczych - niejednokrotnie nieudana próba samobójcza sprzyja jej ponowieniu, co oczywiście niesie ze sobą prawdopodobieństwo samobójstwa dokonanego. Niestety, nie ma leków o działaniu „przeciwsamobójczym”. Zmniejszenie ryzyka zachowań samobójczych odnotowano u chorych leczonych litem. Swoiste działanie antysuicydalne wydaje się być w przypadku litu niezależne od redukcji nawrotów i nasilenia depresji, ma natomiast związek ze zmniejszeniem impulsywności i agresywności. Nowsze doniesienia wskazują na podobny efekt walproinianów. U chorych na schizofrenię stwierdzono korzystny wpływ klozapiny (tu jednak trzeba zaznaczyć - podobnie jak w przypadku litu - że mowa o terapii monitorowanej, z regularnymi pobraniami krwi i bardziej ustrukturowanymi wizytami kontrolnymi związanymi z koniecznością obserwowania działań niepożądanych). Nie ma takich danych w odniesieniu do leków przeciwdepresyjnych (LPD). Brak danych lub bardzo skromne dane na temat wpływu leków na zachowania samobójcze wynikają z samej metodologii i ograniczeń badań z randomizacją i grupą kontrolną nad skutecznością farmakoterapii - myśli samobójcze stanowią zazwyczaj jedno z kryteriów wykluczających chorego z włączenia do projektu badawczego.
Leki przeciwdepresyjne, niezależnie od ich mechanizmu działania, są skuteczne względem całego spektrum objawów depresyjnych. Jednakże zmniejszenie nasilenia poszczególnych symptomów następuje w różnym czasie. Dość często w praktyce klinicznej spotykamy się z sytuacją, że w pierwszej kolejności dochodzi do poprawy objawów motorycznych, odhamowania psychomotorycznego, przy nadal głęboko obniżonym nastroju. Jest to potencjalnie niebezpieczny moment, kiedy chory ma większą możliwość podjęcia aktywności, w tym aktywności w postaci zachowań samobójczych. Ponadto zdarza się, że na początku stosowania LPD chory doświadcza przemijających objawów niepożądanych w postaci niepokoju czy rozdrażnienia (zjawisko dość częste przy LPD pozbawionych działania sedującego), co również może sprzyjać podjęciu próby samobójczej. Stąd może wynikać „zła sława” LPD z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) i zalecenie szczególnej ostrożności przy ich przepisywaniu adolescentom. Jednak zarówno praca Gibbonsa i wsp., jak i wcześniejsze doniesienia nie wskazują, aby SSRI wiązały się ze zwiększaniem ryzyka samobójstwa. Warto tu zacytować badanie Simona i wsp., którzy wykazali, że zarówno u osób poniżej, jak i powyżej 18. roku życia ryzyko zachowań samobójczych jest największe w miesiącu poprzedzającym włączenie LPD, a po rozpoczęciu leczenia istotnie spada.1 Oczywiście, podejmując leczenie chorego na depresję, należy zawsze oszacować ryzyko samobójstwa, a następnie monitorować stan pacjenta również pod kątem myśli i zachowań samobójczych.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Simon G.E., Savarino J., Operskalski B., Wang P.S.: Suicide risk during antidepressant treatment. Am. J. Psychiatry, 2006; 163: 41-47