Niezgodności recepturowe w lekach płynnych
Leczenie chorych polega na podawaniu im leków złożonych z mniejszej lub większej ilości składników, im więcej składników tym większe prawdopodobieństwo, że zajdą interakcje. Powstawanie interakcji związane jest z aktywnością chemiczną substancji leczniczych.
Powstawanie niezgodności może sprawić trudności w sporządzaniu proszków, czopków, roztworów. Interakcje nie należą do rzadkości. Farmaceuta powinien interakcje przewidzieć, zapobiec pojawieniu się i zmodyfikować receptę, tak aby lek był możliwy do wykonania, natomiast daleko posunięte zmiany wymagają zgody lekarza.
Interakcjami w fazie farmaceutycznej, czyli niezgodnościami recepturowymi nazywamy nie przewidziane przez autora recepty, czyli nie zamierzone zmiany cech fizycznych, chemicznych i farmakodynamicznych leków zachodzących przy sporządzaniu leku recepturowego. Interakcje mogą dotyczyć właściwości sporządzanego leku, jego wyglądu albo działania farmakologicznego.
W wielu przypadkach interakcje są wynikiem błędnego zapisu leku, nieznajomości chemii przez lekarza. Farmaceuta również ma wpływ na niezgodności - niewłaściwa technika wykonywania wynikająca z braku wiedzy i umiejętności.
Charakterystyka niezgodności:
Mogą pojawiać się jako:
trudności w czasie wykonywania leku, zmiana ta występuje od razu i nie otrzymujemy żadnej postaci leku np. rozpływające się czopki
w czasie przechowywania leku, zmiana zachodzi po pewnym czasie od sporządzenia leku, jest to niezgodność ukryta
zmiana w działaniu leku, zmienia się wartość terapeutyczna leku - nie jest widoczna gołym okiem, dopiero po wykonaniu analizy chemicznej
Objawy niezgodności:
tworzenie się trudno rozpuszczalnych osadów, po zmieszaniu składników zamiast przezroczystego roztworu otrzymujemy mętny płyn
rozdział płynów na dwie fazy (nie mieszanie się np. olej z wodą)
zmiana konsystencji sporządzanego leku (z mieszaniny suchych proszków tworzy się płynna masa (np. kamfora z wodą)
zmiana barwy (otrzymany lek żółknie lub fioletowieje np. gdy do adrenaliny dodamy lanoliny)
mogą po zmieszaniu powstać gazy
Objawy te mogą się pojawić od razu lub po pewnym czasie.
Może wystąpić również niezgodność pozorna wynikająca ze złej techniki wykonania. Jeśli wiemy, że roztwór substancji leczniczej nie jest zgodny z drugim roztworem substancji leczniczej, to ta niezgodność zależy od stężenia składników w obu roztworach. Jeśli stężenie jest małe to nie zajdzie, a w dużych pojawi się niezgodność.
Przyczyną interakcji mogą być:
substancje recepturowe jak również substancje pomocnicze tj. rozpuszczalniki, podłoża maściowe i czopkowe, emulgatory, środki konserwujące
czynniki atmosferyczne i opakowania
Podział niezgodności:
Niezgodności fizyczne - polegają na zmianach fizycznych, a składniki leku nie wchodzą w reakcje - jest to zmiana konsystencji, zmiana stanu skupienia, zanik własności leczniczych
Niezgodności chemiczne - to większość niezgodności recepturowych, polegają na wytrąceniu środka leczniczego w postaci osadu, na rozłożeniu leku albo powstaniu trucizny
Niezgodności farmakodynamiczne - różnią się od poprzednich, lek nie zmienia postaci fizycznej i składników leku, nie wchodzą w reakcje chemiczne, a zmienia się efekt terapeutyczny. Może być spotęgowanie działania farmakologicznego leku, może się zwiększyć działanie uboczne lub toksyczne leku.
Niezgodności fizyczne:
nie mieszające się ze sobą ciecze; roztwory wodne i olejowe oraz wodno - etanolowe i olejowe
OLEJ RZEPAKOWY I OLEJ RYCYNOWY
oba oleje nie mieszają się z 70% etanolem, olej rycynowy będzie się mieszał z etanolem 90º i więcej
MENTOWAL
nie rozpuszcza się w wodzie i nie miesza się z roztworami etanolowymi, bardzo dobrze rozpuszcza się w etanolu 96%
ROZTWORY ADRENALINY
nie miesza się z parafina płynną (adrenalina opadnie na dno)
Rp.
Sol. Adrenalini 1/1000 1,0
Menthae oleum 0,5
Paraffini liq. ad 10,0
M. f. gutta rhinologicae
Aby sporządzić roztwór adrenaliny z parafiną należy dodać wosk biały w ilości 1% całej masy leku, wosk należy rozpuścić w parafinie na ciepło, a po ostudzeniu dodaje się roztwór adrenaliny.
W przypadku dodania lanoliny powstaje różowe, a potem czerwono - fioletowe zabarwienie.
Rp.
Rivanoli 0,1
Rapae olei 10,0
Aqua calcis 10,0
M. f. emulsio
Nie utworzy się oleinian wapnia, gdyż wodorotlenek wapnia z wody wapiennej przereaguje z jonami rivanolu, wytrąci się mleczan wapnia (nie będzie emulgatora) zamiast mleczanu wapnia będzie etacrydyna. W efekcie otrzymamy dwie warstwy cieczy i nierozpuszczalny osad. Recepta jest niewykonalna.
przekroczona rozpuszczalność lub środek leczniczy nie rozpuszcza się w przepisanym rozpuszczalniku bądź środek nie rozpuszcza się w przepisanej objętości rozpuszczalnika
KWAS BORNY
w wodzie można sporządzić maksymalnie 3% roztwór, we wrzącej wodzie można by sporządzić 10% roztwór, gdy ochłodzimy roztwór kwas borny wytrąca się, rozpuszcza się w glicerynie maksymalnie 5% roztwór glicerynowy
MENTOL
bardzo dobrze rozpuszcza się w etanolu, w zasadzie nie rozpuszcza się w wodzie, nie rozpuszcza się w glicerynie
Rp.
Mentholi 0,1
Glyceroli ad 10,0
M. f. sol.
Mentol rozpuścić w etanolu, następnie mieszaninę etanolu z mentolem rozpuścić w glicerynie. Ilość gliceryny należy zmniejszyć o ilość dodanego etanolu.
KAMFORA
zmieszanie spirytusu kamforowego z woda 1:1 powoduje wytrącenie kamfory, kamfora nie rozpuszcza się w glicerynie, dobrze rozpuszcza się w etanolu, nie rozpuszcza się w wodzie
JOD
nie rozpuszcza się w wodzie, słabo rozpuszcza się w glicerynie
Rp.
Iodum 0,5
Kalii iodidi 2,0
Glyceroli 50,0
M. f. sol.
Najpierw należy jodek potasu rozpuścić w małej ilości wody, a następnie jod rozpuścić w stężonym roztworze jodku potasu, a następnie dodajemy glicerynę.
KWAS SALICYLOWY
rozpuszcza się w oleju rzepakowym 1:70, w oleju rycynowym rozpuszcza się 1:10, w oliwie z oliwek 1:80, a w wodzie 1:450, natomiast łatwo rozpuszcza się w etanolu, nie rozpuszcza się w parafinie i w oleju lnianym.
WODOROWĘGLAN SODU
jest substancją polarną, nie rozpuszcza się w parafinie, rozpuszcza się w glicerynie
BENZOKAINA
nie rozpuszcza się w glicerynie, w spirytusie rozpuszcza się 1:8, w wodzie 1:2500, w środowisku zasadowym ulega hydrolizie
Rp.
Benzocaini 2,0
Mentholi 1,0
Talci
Zinci oxidi aa 10,0
Ethanoli 20,0
Glyceroli 5,0
Aqua ad 100,0
M. f. susp.
Benzokainę i mentol rozpuścić w etanolu, tlenek cynku i talk rozpuścić w glicerolu, następnie dalej wszystko.
HYDROKORTYZON
nie rozpuszcza się w etanolu 70%, rozpuszcza się w etanolu 96% w stosunku 1:40, w ogóle nie rozpuszcza się w mniejszych stężeniach
SIARCZAN NEOMECYNY
nie rozpuszcza się w etanolu, dobrze rozpuszcza się w wodzie; z wodnych roztworów neomecyny po dodaniu etanolu wytrąca się wolna zasada neomecyny w postaci oleistej cieczy mocno przywierającej do dna naczynia.
PARAFINA
jest rozpuszczalnikiem nie polarnym; rozpuszcza się w niej mentol; nie rozpuszcza się rivanol, rezorcyna, protargol, wodorowęglan sodu.
Rezorcynę i rivanol należy rozetrzeć w moździerzu i zawiesić w parafinie dodając 1% wosku białego jako emulgatora (nie lanolina bo utlenia rezorcynę). Protargol zawiesić w niewielkiej ilości wody.
GLICERYNA
rozpuszcza się w niej wodorowęglan sodu na gorąco, tetraboran sodu na gorąco, kwas borny na gorąco; w glicerynie nie rozpuszcza się jod, kamfora i benzokaina.
ICHTIOL
rozpuszcza się w wodzie, nie rozpuszcza się w spirytusie.
LUMINAL
jako kwas nie rozpuszcza się w wodzie, jako sól (luminal sodowy) dobrze rozpuszcza się w wodzie.
FOSFORAN KODEINY
nie rozpuszcza się w kroplach anyżowych i w wodzie, w spirytusie rozpuszcza się 1:300.
NALEWKI I WYCIĄGI ROŚLINNE
rozcieńczone wodą wytrącają osad i mętnieją.
Przy rozcieńczaniu nalewek wodą wytrąca się osad.
wysolenie
Wysoleniu ulegają koloidalne preparaty srebra, obecność elektrolitów (NaCl) zmniejsza rozpuszczalność ciał krystalicznych w roztworach i powoduje koagulację (wysolenie) roztworów koloidalnych zwłaszcza białka.
Koagulacja przebiega stopniowo:
opalizacja
mętnienie
wytrącenie osadu
W kroplach do oczu i w kroplach do nosa spotykamy preparaty srebra koloidalnego zawierającego w swoim składnie różne postacie białka jako koloidy ochronne. Koloidy ulegają koagulacji częściowej i wówczas następuje obniżenie aktywności przeciwbakteryjnej lub całościowej i zniesienie aktywności. Wysolenie zależy od pH i zdolności wysalających elektrolitów - elektrolity wielowartościowe maja większą zdolność wysalania.
Związków koloidalnych nie należy łączyć z roztworami siarczanu cynku, chlorkiem sodu, 3% roztworem kwasu bornego, kwasu solnego, roztworami alkaloidów.
Aby zrobić krople izotoniczne stosuje się roztwór azotanu potasu do kropli do oczu i roztwór glukozy do kropli do nosa.
Najbardziej wysoleniu ulega targezyna, ponieważ jej roztwory maja odczyn obojętny, a białkowy koloid ochronny jest bardzo skuteczny. Częściej wysoleniu ulega koralgol bo ma odczyn alkaliczny, a najczęściej protargol (białczan srebra) bo ma wysokie pH.
Niezgodności chemiczne:
Występują w roztworach leczniczych, kroplach i miksturach i prowadza do zmiany wartości leczniczej, są też w maściach i pudrach płynnych. Polegają na reakcjach chemicznych zachodzących między składnikami leku np. utlenianie, redukcja, podwójna wymiana, zmydlanie, estryfikacja, w wyniku nich powstają nowe związki nieaktywne chemicznie lub trujące, mogą występować po pewnym czasie i być widoczne lub niewidoczne. Widoczne zmiany polegają na wytrąceniu osadu lub zmianie zabarwienia.
Podział niezgodności chemicznych:
reakcje między kwasami i zasadami
wytrącenie się wolnych kwasów organicznych
wytrącenie się wolnych zasad soli alkaloidów
reakcje podwójnej wymiany
nierozpuszczalne sole nieorganiczne
nierozpuszczalne sole alkaloidów
rozkład
utlenianie lub redukcja
hydroliza
reakcje między kwasami i zasadami
Powstają głównie w kroplach i miksturach, powstanie osadu jest spowodowane podwyższeniem lub obniżeniem pH środowiska; lub obniżenie rozpuszczalności jonowej przez dodanie soli.
wytrącenie się wolnych kwasów organicznych
Słabe kwasy dobrze rozpuszczają się w środowisku alkalicznym, a wytrącają się w środowisku kwaśnym. W przypadku słabych kwasów, forma substancji leczniczej obdarzona ładunkiem elektrycznym jest bardziej rozpuszczalna w wodzie niżeli forma niezdysocjowana.
Z roztworów soli słabych kwasów na wskutek cofnięcia dysocjacji w środowisku kwaśnym wytrącają się trudno rozpuszczalne słabe kwasy, powstanie osadu zależy od pH, stężenia soli słabego kwasu w roztworze i od rozpuszczalności tego słabego kwasu.
Niezgodności polegają na wytraceniu słabych kwasów dotyczą:
fenobarbitalu sodowego
aminofyliny w środowisku kwaśnym, wytrąci się słaby kwas teofylina
diuretyna w środowisku kwaśnym, wytrąci się teobromina
Z tych powodów fenobarbital jest zawsze niezgodny, jest to niezgodność jakościowa (np. z chlorowodorkiem papaweryny)
Fenobarbital sodowy jest niezgodny z :
syropem malinowym, wiśniowym i syropem pini (następuje niekorzystna zmiana barwy syropów)
z maceratem z korzenia prawoślazu
HCl
Z chlorowodorkiem papaweryny i morfiny
Niezgodność ilościowa fenobarbitalu sodowego bromkiem amonu, chlorkiem amonu i fosforanem kodeiny (zakwaszają one środowisko w zależności od stężenia tych substancji, powstaje lub nie powstaje niezgodność).
Powstanie osadu zależy od pH roztworu, od stężenia soli w roztworze i od rozpuszczalności słabego kwasu.
Fenobarbital sodowy będzie zawsze niezgodny wtedy kiedy ma stężenie 1% lub więcej.
0,2% roztwór fenobarbitalu sodowego będzie on zawsze z fosforanem kodeiny
Niezgodność fenobarbitalu sodowego z brokiem lub chlorkiem amonowym
Stężenie fenobarbitalu sodowego w roztworze |
Stężenie bromku lub chlorku amonowego |
|
|
niezgodne |
zgodne |
1,0% 0,5% 0,3% 0,2% |
zawsze 2% i wyżej 5% i wyżej - |
- poniżej 2% poniżej 5% zawsze |
Niezgodność fenobarbitalu sodowego z fosforanem kodeiny
Stężenie fenobarbitalu sodowego w roztworze |
Stężenie fosforanu kodeiny |
|
|
niezgodne |
zgodne |
1,0% 0,5% 0,3% 0,2% |
zawsze 0,3% i wyżej 0,5% i wyżej - |
- poniżej 0,3% poniżej 0,5% zawsze |
Fenobarbital sodowy jest zgodny:
z siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny
z odwarami i nalewkami (nawet z kwaśnym odwarem z korzenia kozłka lekarskiego)
wytrącenie się wolnych zasad soli alkaloidów
Słabe zasady dobrze rozpuszczają się w środowisku kwaśnym, a wytrącają się w środowisku zasadowym. W przypadku słabych zasad forma substancji leczniczej obdarzona ładunkiem elektrycznym jest lepiej rozpuszczalna w wodzie niż forma niezdysocjowana.
Z roztworu soli słabych zasad na skutek cofnięcia dysocjacji w środowisku alkalicznym wytrącają się trudno rozpuszczalne słabe zasady.
Wytrącenie się osadu słabej zasady zależy od:
pH roztworu
stężenia soli słabej zasady jako substancji
Do słabych zasad należą takie sole alkaloidów jak:
fosforan kodeiny
chlorowodorek efedryny
chlorowodorek morfiny
chlorowodorek papaweryny
siarczan atropiny
bromowodorek skopolaminy
sole środków miejscowo znieczulających (chlorowodorek prokainy, chlorowodorek tetrakainy)
CHLOROWODOREK PAPAWERYNY
Trudno rozpuszczalny w wodzie, rozpuszcza się tylko w gorącej wodzie w proporcji 1:30 - 40 roztwory chlorowodorku papaweryny trwałe tylko w środowisku kwaśnym przy pH powyżej 5, następuje wytrącenie wolnej papaweryny w postaci zasady np. przy obecności luminalu.
Chlorowodorek papaweryny połączony z nalewkami powoduje powstanie zielonobrunatnej zawiesiny roślinnych substancji wyciągowych w wodzie. Chlorowodorek papaweryny wykazuje także niezgodność z jodkami i bromkami.
Aby uniknąć wytrącenia się słabych zasad na skutek dysocjacji należy oddzielić niezgodne składniki maksymalnie dużą ilością przepisanych w recepcie syropów, nalewek i wody, albo wydzielić z recepty i wydać osobno.
reakcje podwójnej wymiany
nierozpuszczalne sole nieorganiczne
Reakcja zachodzi między dwoma elektrolitami i może spowodować powstanie nierozpuszczalnej soli i wytrącenie osadu. Osad wytrąci się jeżeli iloczyn rozpuszczalności nowo powstałej soli będzie przekroczony.
Reakcja podwójnej wymiany dotyczy soli:
wapnia
magnezu
cynku
srebra
Dwie sole reagują ze sobą tworząc osad. Sole wapnia dotyczy to soli CaCl2. CaBr2 tworzą na wskutek podwójnej wymiany nierozpuszczalne osady i mogą być niezgodne w miksturach i roztworach z następującymi solami:
benzoesan sodu, powstanie osad benzoesanu wapnia
fosforan kodeiny, wytrąci się fosforan wapnia
salicylany, powstanie salicylan wapnia
mleczany, powstanie mleczan wapnia
węglany, powstanie węglan wapnia
dwuwęglany
syrop prawoślazowy, śluzy roślinne tworzą nierozpuszczalne połączenie z solami wapnia
Rp.
Ephedrini hydrochloridi 0,03
Natrii benzoatis 0,6
Calcii chloridi 2,0
Thymi sirupi 20,0
Aquae ad 100,0
M.f.mixt.
Niezgodność, tworzy chlorek wapnia. Należy chlorek wapnia wydac osobno w roztworze lub jako proszek.
Rp.
Codeini phosphatis 0,2
Natrii bromidi 1,0
Glucosi 40,0
10% Sol. Calci chloridi 200,0
M.f.sol.
Niezgodność, wytrąci się fosforan wapnia. Należy fosforan kodeiny wydać osobno jako roztwór lub proszek.
Rp.
Calcii bromidi 5,0
Natrii salicylas 5,0
Aquae 50,0
M.f.sol.
Niezgodność, wytrąci się salicylan wapnia w postaci kryształków (powstanie po 3 dniach). Należy wykonać dwa oddzielne roztwory.
Rp.
Calcii chlorati 10,0/200,0
Natrii bicarbonici 5,0
M.f.sol.
Niezgodność, wytrąci się osad węglanu wapnia i CO2. Należy wykonać dwa oddzielne roztwory.
Rp.
0,1% Sol. Rivanoli
Aqua calcis aa 50,0
M.f.sol.
Niezgodność, wytrąci się osad mleczanu wapnia, z pozostałej części rivanolu wytrąci się etakrydyna. Należy oba roztwory wydać osobno.
Oprócz soli wapnia niezgodność mogą tworzyć:
sole cynku
sole magnezu
sole srebra
nierozpuszczalne sole alkaloidów
Alkaloidy roślinne wchodzą w reakcje podwójnej wymiany z jodkami i bromkami. Bromek sodu, bromek amonu, bromek potasu, bromek wapnia, jodek potasu tworzą bromowodorki i jodowodorki alkaloidów, są to związki trudno rozpuszczalne.
Osady bromowodorków i jodowodorków alkaloidów są grubo krystaliczne i silnie przylegają do ścian i dna butelki.
Chlorowodorek efedryny w dawkach terapeutycznych nie powoduje niezgodności z jodkami i bromkami.
Fosforan kodeiny i chlorowodorek papaweryny powoduje niezgodności przy stężeniu bromków i jodków 5% i więcej.
Rp.
Sal. Erlenmayeri 10,0
Codeini phosphas 0,25
Papawerini hydrochloridi 0,26
Valerianae tinct.
Convalariae tinct. aa 25,0
Aqua ad 150,0
M.f.sol.
Niezgodność, osad fosforanu kodeiny się nie wytrąci, natomiast osad chlorowodorku papaweryny wytrąci się następnego dnia. Należy chlorowodorek papaweryny wtdac osobno w postaci proszku.
Rp.
Codeini phosphas 0,5
Natrii bromidi 10,0
Aquae ad 100,0
M.f.sol.
Niezgodność, wytrąci się bromowodorek kodeiny. Należy rozdzielić niezgodne składniki i wydać osobno.
Rp.
Papawerini hydrochloridi 0,05
Codeini phosphas 0,3
Sal. Erlenmayeri 3,0
Neospasmini 50,0
Aquae 100,0
M.f.sol.
Należy odpowiednio rozpuszczać składniki.
rozkład
utlenianie lub redukcja
Utleniaczami są:
nadmanganian potasu
woda utleniona
azotan srebra
enzymy zawarte w gumie arabskiej
Reduktorami są:
tetraboran sodu
tiosiarczan sodu
salicylan sodu
kwas askorbinowy
sole żelaza (III)
rezorcyna
Reakcje redoks są katecholizowane przez:
światło
pH środowiska
sole metali ciężkich
Reakcje redoks powodują zmianę zabarwienia i zachodzą po kilku godzinach.
REZORCYNA
w roztworze wodnym ulega utlenianiu barwiąc się na czerwono.
ADRENALINA
w roztworze wodnym ulega utlenieniu początkowo barwiąc się na czerwono, później na brunatno - czerwono. Czerwony adrenochron jest czynny farmakologicznie, natomiast brunatny jest nieczynny farmakologicznie.
hydroliza
Zachodzi w wodnych roztworach alkaloidów, antybiotyków tj. penicylyna, detromecyna, tetracyklina i w roztworach glikozydów nasercowych, i rozkład tych związków powoduje inaktywację.
BENZOKAINA
ulega hydrolizie w środowisku zasadowym np. tetraboran sodu
PEPSYNA
ulega hydrolizie w środowisku kwaśnym
Sposoby rozwiązywania niezgodności:
Gdy recepta wymaga drobnych zmian nie naruszających istotnego składu leku, farmaceuta takie zmiany dokonuje sam, zaznaczając zmiany na odwrocie recepty i w opisie leku.
Recepta musi ulec zasadniczym zmianom np. usunięcie jednego ze składników w porozumieniu z lekarzem
Skład recepty trzeba zmienić, należy skontaktować się z lekarzem i lekarz powinien wypisać nową receptę
W praktyce stosuje się następujące zabiegi:
Usunięcie lub poprawa niezgodności
Częściowa zmiana rozpuszczalnika przez dodanie etanolu, glicerolu, solubilizatora lub oleju rycynowego w najmniejszej ilości koniecznej do rozpuszczenia składników
Zmiana stężenia etanolu
Zmiana formy rozpuszczalnej na formę nierozpuszczalną i odwrotnie z uwzględnieniem masy cząsteczkowej
Zmiana składnika niezgodnego na zgodny o tym samym działaniu
Dodanie substancji pomocniczych ułatwiających prawidłowe przygotowanie leku lub jednolitości dawkowania
Zastosowanie odpowiedniej techniki sporządzania
Właściwa kolejność mieszania
Rozdzielenie niezgodnych substancji
2