Technologia Postaci Leków WYK

2013-09-06

Temat: Niezgodności recepturowe w lekach płynnych – chemiczne

Niezgodności chemiczne

• zachodzą przede wszystkich w roztworach czyli w lekach płynnych, lle mogą także pojawić się w maściach i pudrach płynnych.

• Polegająca reakcjach chemicznych pomiędzy składnikami leku

• Mogą to być reakcje

  • Utleniania

  • Redukcji

  • Podwójnej wymiany

  • Zmydlania

  • Estryfikacji

• W wyniku tych reakcji powstają nowe związki chemiczne, które mogą być nieaktywne chemiczne a mogą być też trujące

• Rekacje chemiczne mogą zachodzić od razu albo po pewnym czasie

• Mogą być widoczne albo niewidoczne

• Widoczne reakcje polegają na wytrącaniu osadu albo zmianie zabarwienia

Niezgodności chemiczne dzielimy na 3 grupy

• Reakcje między kwasami i zasadami

  • Reakcje wytrącania wolnych kwasów organicznych

  • Wytrącanie zasad alkaloidów

• Reakcje podwójnej wymiany

  • Powstawanie rozpuszczalnych soli nieorganicznych

  • Powstawanie nierozpuszczalnych soli alkaloidów

• Rozkład polegający na

  • utlenianiu,

  • redukcji,

  • hydrolizie

Wytrącanie osadów – reakcje pomiędzy kwasami i zasadami

• tego typu niezgodności powstają w miksturach i kroplach

• tworzenie osadu jest spowodowane

  • zmianą pH

  • obniżeniem rozpuszczalności przez dodanie soli zawierających jeden z obecnych już jonów

Wytrącanie słabych kwasów

• słabe kwasy dobrze rozpuszczają się środowisku alkalicznym

• fenobarbital sodowy jest dobrze rozpuszczany w wodzie

• z roztworów soli słabych kwasów na skutek cofnięcia dysocjacji w środowisku kwaśnym wytracą się trudno rozpuszczalne słabe kwasy

• powstanie osadu zależy od

  • pH

  • stężenia soli słabego kwasu w roztworze

  • rozpuszczalności słabego kwasu

• niezgodności polegające na wytrącaniu słabych kwasów dotyczą

  • przede wszystkim luminalu sodowego

  • z aminofylina - w środowisku kwaśnym wytrąca teofylina

  • z diuretyny - w środowisku kwaśnym wytrąca sie teobromina

  • kofeinom atrium beznoicum – w środowisku kwaśnym wytrąca sie kofeina

• fenobarbital sodowy będzie zawsze niezgodny (jest to niezgodność jakościowa) z

  • chlorowodorek papaweryny (wytrąci się papaweryna)

  • chlorowodorek morfiny (wytrąci się morfiny)

• fenobarbital sodowy jest niezgodny także

  • z syropami owocowymi (wiśniowy i malinowy)

  • z syropem Pini,

  • z maceratem z korzeniami prawoślazu,

  • z kwasem solnym

• fenobarbital sodowy może być niezgodny (niezgodność ilościowa zależna od stężenia)

  • Bromkiem amonowym (ukryty w soli erlenmayera)

  • Chlorkiem amonowym

  • fosforanem kodeiny

• Alkaliczny roztwór fenobarbitalu sodu wchodzi w interakcję z roztworami o odczynie kwaśnym i w środniku kwaśnym na skutek cofnięcia dysocjacji wytrąca się fenobarbital jako wolny kwas

• Luminal sodowy zawsze będzie zgodny z

  • Chlorowodorek efedryny

  • Siarczanem atropiny

  • Odwarami i nalewkami

  • Syropami neospasmina i hydroksyzyna

Podręcznik strona 159, tabela 21, 22

Przykłady:

Rp.

Phenobarbitalali natrii 1,0

Ammoni bromidi 5,0

Sirupus simplex 10,0

Aqua ad 100,0

m.f.solur

Phenobarbitalali natrii – sól sodowa rozpuszczalna w wodzie i utrzymuje się w zasadowym

Dla Phenobarbitalali natrii 1%, bromek ammonu zawsze będzie nizgodny

Idlatego zamieniamy bromek amonu na bromek sodu bo będzie zawasze zgodny.

tabela 21

Korzystając z masy cząsteczkowej obliczamy ile należyużyc bromku sodu zamiast bromku amonu.

Rp.2

Phenobarbitalali natrii 0,5

Sół elrenmayera 5,0

Aqua ad 100,0

Sól elrenmayera ma ukryty bromek amonu

Sól elrenmayera

KBr 2

NaBr 2

NH4Br 1 niezgodny z luminalem

NH4Br ma stężenie 1% w leku

Z tabeli 21 NH4Br zgodny poniżej 2% dla luminalu 0,5%

Wykonanie:

Wodę podzielić na pół

W jednej części rozpuści sól elrenmayera (w ¾ wody)

W drugiej części rozpuści luminal sodowy (w ¼ wody)

Roztwory połączyć i natychmiast wymieszać.

Rp. 3

Phenobarbitalali natrii 0,3

Papawerini hydrochloridi 0,4

Neospasmini 50,0

Aqua ad 100,0

m.f. mixt

Phenobarbitalali natrii z Papawerini hydrochloridi zawsze jest niezgodne.

Jedyne co można zrobić to oddzielnie wydać składniki w oddzielnych butelkach.

Papawerini hydrochloridi z 100 g wody

Phenobarbitalali natrii z neospasmini w 100 g wody

Zażywać w odstępach15 minutowych

Wytrącanie zasad alkaloidów

• Do słabych zasad należą

  • Sole alkaloidów

    • Fosforan kodeiny

    • Chlorowodorek papaweryny

    • Chlorowodorek efedryny

    • Chlorowodorek morfiny

    • Siarczan atropiny

    • Bromowordoroek skopolomaniny

    • Dionina

  • Sole środków miejscowo znieczulających

    • Chlorowodorek prokainy

    • Chlorowodorek tetrokainy

• Słabe zasady dobrze rozpuszczająsięw środowisku kwasnym

• Wytrącają się w postaci osadu w środowisku zasadowym

• Wytrącaniesię osadu jest spowodowane cofnięciem dysocjajci w środowisku alkalicznym

• Uzależnione jest to przde wszystkimod

  • pH roztworu

  • Stężenia soli

  • Rozpuszczalności słabej zasady

• Chlorowodorek papaweryny

  • Trwały tylko w środowisku kwaśnym przy pH < 5

  • Dla pH> 5 ówczas na pewno wystapi wytrącenie osadu

  • wytrąca się papaweryna jako zasada

  • w obecności luminalu sodowego z wodorotlenku papaweryny zawsze wtrąci się papaweryna jako zasada – zawsze niezgodny

  • w obecności nalewek nabiera niekorzystnego wyglądu pochodzącego , zielonobrunatnego koloru pochodzącego z substancji roślinnych zawartych w nalewkach

  • wykazuje niezgodność z jodkami i bromkami

• Fosoforan kodeiny, chlorowodorek efedryny

  • Ich zasady są łatwiej rozpuszczalne w wodzie – mogą nastręczać w czasie sporządzania mieszanek trudności gdyż mogą wchodzić w niezgodność pozorną

Rekacja podówjnej wymiany

• Zachodzi pomiędzy dwoma elektrolitami i może spowodować powstanie nierozpuszczalnych soli i wytrącenie osadu

• Osad wytrąci się jeżeli iloczyn rozpuszczalności nowopowstałej soli będzie przekroczony

• Ten rodzaj niezgodności dotyczy

  • Wapnia

  • Magnezu

  • Cynku

  • Srebra

• Sole wapnia

  • W technologii spotykamy

    • chlorek wapnia

    • Bromek wapnia

  • Związki te tworzą nierozpuszczalny:

    • Z benzoesanami tworzą nierozpuszczalny benzoesan wapnia

    • Z fosforanmi tworzy się fosforan wapnia

    • Z salicylanami – salicylan wapnia

    • Z mleczanami – mleczan wapnia

    • Z węglanami – węglan wapnia

  • Także są niezgodne z syropem prawoślazowym – śluzy roślinne tworzą nierozpuszczalne połącznie z solami wapni

Rp.

Efedrini chydrochlorirdi 0,03

Natrii benzoes 0,6

Calci chloridi 2,0

Thymi sirupus 20,0

Aquae ad 100,0

Chlorek wapnia wytrąci się z benzoesanami Benzoesan wapnia

Usunięcie niezgodności:

Chlorek wapnia należy wydac osobno

Rp.

Codeini phospas 0,2

Naatrii bromidi 1,0

Glucosa 10,0

10% Calcii chloridi 200,0

Wytrąci się fosforan wapnia

Poprawa niezgodności polega na rozdzieleniu niezgodnych skałdnikóww postaci dwóch opakowań.

Rp.

Calcii bromidi 5,0

Natrii salicylas 3,0

Aquae 50,0

m.f.m

Powstanie osad salicylanu wapnia. Osad powstanie dopiero od 3 dnia.

Aby uniknąć powstania osadu niezgodne składniki należy rozdzielić i wydać osobno w postaci roztworu albo proszków. Można także Zamienic jeden ze składników na sól która nie będzie dawała osadu.

Reakcja podwójnej wymiany – powstanie nierozpuszczalnych soli alkaloidów

• Alkaloidy roślinne wchodzą w reakcje podwójnej wymiany z jodkami i bromkami

  • Bromek sodu, bromek amonu, bromek potasu, bromek wapnia, jodek potasu

• Te związki browmodorki i jodowodorki alkaloidów, które są trudno rozpuszczalne w wodzie

• Interakcja zachodzi przy określonym stężeniu,

• wtedy gdy steżenie bromków lub jodków wynosi 5% i węcej następujące alkaloidy wytrącaja osad

  • Fosforan kodeiny ->

• Chlorowodorek papaweryny

  • Siarczan chininy

  • Chlorowodorek morfiny

• Osady bromo i jofdowodroków alkaloid są grubokrystaliczne i przylegają silnie do dna i ścian butelki

• Takiego osadu nie wolno ani zawieszac ani odsączać zezwhgldu na zawatośc związku z wykazu A, lub B,N

R.p

sal elrenmayeri 10 ,

kodeini fosfas 0,25

papawerini chydrochloridi 0,26

valeriane tinctura

conwalarii tinctura aa 25

aquae ad 150

m.f.mixt.

stężenie bromków w soli elrenmayera jest 6,7%

może pojawić się nizegodność

bromki mogą wejścw reakcje z codeini fosfas lub papawerini chydrochloridi

wydaj osobnof

Reakcje redox

• niezgodności tego typu zachodzą jeśli znajdują się obok siebie środki o działaniu utleniającym i redukującym

• utleniaczami są

  • nadmanganian potasu

  • woda utleniona

• reduktorami są

  • sole żelazowe

  • kwas askorbinowy

  • rezorcyna

  • jod

• dodatkowo reakcje redox są katalizowane przez światło, pH środowiska i sole metali ciężkich

• reakcje redox powodują zmiany zabarwienia i zachodzą po kilku godzinach

Hydroliza – rozkład hydrolityczny

• zjawisko hydrolizy zachodzi w wodnych roztworach

  • alkaloidów,

  • antybiotyków

  • glikozydów nasercowych

• rozkład tych związków powoduje inaktywacje leków

• Woda wapienna powoduje hydrolizę

  • Detreomycyny

  • Tetracykliny

  • Hydrokortyzonu

• Benzokaina

  • Ulega hydrolizie w środowisku zasadowym, które może pochodzić np. od tetraboranu sodu

• Pepsyna

  • Ulega hydrolizie w środowisku kwaśnym i środowisku alkalicznym

Sposoby rozwiązywania niezgodności recepturowych

• Wyróżniamy 3 zasadnicze sposoby poprawiania niezgodności recepturowych

  • Recepta wymaga drobnych zmian, nienaruszających istotnego składu leku

    • Poprawę recepty można dokonać bez porozumienia z lekarzem, zaznaczając wprowadzone zmiany w recepcie i w jej odpisie (sygnaturce)

    • np. fenobarbital na fenobarbital sodowy

  • Recepta musi ulec zasadniczym zmianom

    • Takie zmiany wprowadza się w porozumieniu z lekarzem

  • Składniki recepty po zmieszaniu ulegają rozkładowi lub nie można uformować pożądanej postaci leku i lekarz musi wystawić nową receptę

• W praktyce stosuje się następujące zabiegi usunięcia lub poprawy niezgodności

  • Częściowa zmiana rozpuszczalnika

    • Np. przez dodanie wody, etanolu, czasem zamianę oleju rzepakowego na rycynowy

    • Jeżeli dodajemy innego rozpuszczalnika to w najmniejszej koniecznej do rozpuszczenia składników

    • Zmniejszamy ilość głównego rozpuszczalnika o ilość dodanego innego rozpuszczalnika

  • Zmiana stężenia etanolu

    • Zamienić70% na 96% - dokonuje tego farmaceuta

  • Zmiany formy nierozpuszczalnej na rozpuszczalną lub odwrotnie z uwzględniem w masie cząsteczkowej

  • Zmiana niezgodnego składnika na zgodny o tym samym działaniu

    • Wprowadzenie bromku sodu zamiast bromku amonu

  • Zmiana niezgodnego srodka pomocniczego na zgodny o innym działaniu

    • Lanolina na wosk biały

  • Dodanie substancji pomocniczych ułatwiających prawidłowe przygotowanie leku lub jednolitości dawkowania

  • Zastosowanie odpowiedniej techniki sporządzania

  • Przestrzeganie właściwiej kolejności miesaznia składników

    • Rozpuszczanie jodu w wodzie (KJ w wodzie, potem jod)

    • Mikstura pepsynowa – roztwór kwasu solnego dodajemy na końcu

    • Dla niezgodności pozornych

  • Odsączanie osadu jeśli w osadzie znajdują się substancje obojętne nie mające działania leczniczego i nie spełniające funkcji pomocniczych. Można także osad pozostawic w butelce jeżeli składzie są substancje słabo działające.

    • Nie wolno wydac leku zawierającego w wosadzie substancje silnie i b. silnie działjace

  • Rozdzielnie niezgodnych składników – wydanie w osobnych opakowaniach

    • Można je wydać w postaci roztworu w oddzielnej butelce albo w postaci proszków

    • Łatwiej zrobić roztwór

Przykłady:

W trakcie sporządania Wytrącił się osad.

W takiej sytuacji powinien.

Phenobarbital sodowy 1,0

Ammoni bromidi 5,0Neospasmina 10,0

Aquue ad 100,0

m.f.mix

`zastąpić bromek amonu na bromek sodu n[przeliczając odpowiednio składniki

R.P.

Codeini phosphatis

Efedrini hydrochloridi aa 0,2

Calcii bromidi

Natrii benzoa.. aa 3,0

Sirupus Simple

Sirupus Thymi aa ad 200,0

Benzoesan sodu z bromkiem wapnia. Benzoesan wapnia

Zmienic calcii bromidi na atrium bromatum lub osobno wydać clcii bromidi