Lek. med. Lidia Rajzer

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Wchłanianie leków przez skórę

Podawanie leku przez skórę ma na celu głównie leczenie miejscowe jej schorzeń. Od wieków stosowane są na skórę leki mające wywołać działanie terapeutyczne, również w stosunku do tkanek położonych głębiej np.przy bólach miejscowych.
W ciągu ostatnich 20 lat skóra stała się również miejscem podania leku w celu działania ogólnego- można tą drogą podawać leki nasercowe, przeciwbólowe, alkaloidy, hormony.

Budowa skóry: w skórze wyróżnia się 2 warstwy- skórę właściwą i naskórek.

Skóra właściwa ma charakter hydrożelu utworzonego z białek- kolagenu, elastyny oraz mukopolisacharydów. W takiej matrycy rozmieszczone są pojedyncze komórki- fibroblasty oraz naczynia krwionośne.

Naskórek różni się od skóry właściwej ścisłym warstwowym ułożeniem komórek, głównie keratynocytów. Komórki te ulegają szybkim podziałom i różnicowaniu tak, że w ciągu 4 tyg. stają się komórkami martwymi, tworząc najbardziej zew. warstwę naskórka- warstwę rogową (stratum corneum). Jest ona właściwą barierą skórną chroniącą organizm przed utratą substancji endogennych oraz ekspansją fizykochemiczną środowiska zewnętrznego. Warstwa rogowa ma charakter lipofilowy. Po delipidyzacji np. mieszaniną metanolu i chloroformu, szybkość substancji nanoszonych na skórę wzrasta nawet 1000 razy.

Drogi wchłaniania substancji przez skórę

Substancje chemiczne, w tym także lecznicze mogą przenikać przez stratum corneum dyfundując pomiędzy komórkami lub przez komórki. Substancje hydrofilowe penetrują drogą „przez komórki”, natomiast lipofilowe- „między komórkami”. Dyfuzja związków hydrofilowych jest o wiele wolniejsza niż lipofilowych.

Alternatywną do opisanej powyżej drogi transepidermalnej może być tzw. droga transfolikularna- substancje mogą penetrować do skóry właściwej przez przydatki skóry tzn. przez ujścia mieszków włosowych, gruczołów łojowych i potowych. Szybkość przenikania substancji przez skórę wzrasta wraz ze wzrostem ich lipofilności, co wynika z lipofilowego charakteru stratum corneum. W celu zwiększenia dostępności biologicznej leków podawanych na skórę syntetyzuje się czasami ich bardziej lipofilowe pochodne, które lepiej penetrują do skóry, a w skórze są metabolizowane do aktywnych prekursorów.

Szybkość penetracji leku przez skórę nie zależy jedynie od jego lipofilności. Dwa pozostałe parametry to- ładunek elektryczny i masa cząsteczkowa ( szybkość jest większa, gdy związek ma postać cząsteczkową, a nie zjonizowaną). Najwłaściwsze jest więc stosowanie w lekach podawanych na skórę substancji leczniczych
nie w postaci soli, lecz w formie kwasowej lub zasadowej, jeżeli względy technologiczne, np. trwałość, na to pozwalają. Uznaję się, że absorpcji przez skórę mogą podlegać związki o masie cząsteczkowej do 1000-2000 Da. Skóra jest nieprzepuszczalna dla związków wielkocząsteczkowych peptydów i białek.

Dyfuzja leku przez skórę

Substancja lecznicza może być nanoszona na skórę w różnej postaci leku. Stosowane są więc płyny, aerozole, piany, proszki, pudry, oleje, plastry. Proces penetracji przez skórę polega na zjawisku dyfuzji, w związku z tym tylko substancja znajdująca się w rozproszeniu molekularnym, tzn. rozpuszczona w preparacie może ulegać penetracji. W przypadku zawiesin musi nastąpić najpierw rozpuszczenie
w podłożu (ewentualnie w pocie lub lipidach powierzchniowych skóry), a dopiero potem- dyfuzja. Ponieważ rozpuszczanie jest często procesem powolnym, ten etap może niekiedy limitować szybkość wchłaniania substancji leczniczej. Szybkość dyfuzji leku przez skórę jest proporcjonalna do jego stężenia w podłożu- maksymalna dla roztworów nasyconych. Różnica stężeń powoduje, że substancja lecznicza dyfunduje zawsze z warstw, gdzie stężenie leku jest większe, w kierunku gdzie jest mniejsze. Proces dyfuzji leku do skóry zaczyna się już w momencie naniesienia preparatu na skórę. Szybkość przechodzenia do poszczególnych warstw skóry uwarunkowana jest rozpuszczalnością leku w tych warstwach.

Dyfundująca substancja lecznicza musi pokonać krętą drogę między komórkami,
co wydłuża czas dyfuzji przez stratum corneum. Ma to związek z pojęciem lag time- czasem opóźnionego wchłaniania, czyli okresem od momentu stwierdzenia obecności substancji leczniczej w krwiobiegu. Dla wielu substancji lag time wynosi od kilkudziesięciu minut do kilku godzin. Dowodem kumulacji leku w warstwie rogowej naskórka może być profil stężenia leku we krwi, przedstawiający wolny spadek stężenia po usunięciu leku z powierzchni skóry. Dotyczy to między innymi leków steroidowych, niektórych aminokwasów.

Przejście substancji leczniczej z warstwy rogowej do żywych warstw naskórka wiąże się ze zmianą środowiska lipofilowego na silnie hydrofilowe pH 7,4. Substancje lecznicze hydrofilowe wykazując większe powinowactwo do hydrożelu żywego naskórka będą szybko przenikać przez granicę warstwa rogowa- żywe warstwy naskórka. Dla związków lipofilowych współczynnik podziału warstwa rogowa- żywy naskórek jest duży i związki te wolno przechodzą do naskórka, mając tendencję
do kumulacji w lipidowych obszarach warstwy rogowej naskórka.

Substancja lecznicza, która przeniknie do skóry właściwej przenika do naczyń włosowatych. Poprzez komórki śródbłonka naczyniowego transport substancji leczniczej odbywa się bez przeszkód. Dzięki naczyniom krwionośnym obecnym
w skórze, substancja lecznicza ulega absorpcji do krwi i wywiera działanie ogólne (ulega dystrybucji, metabolizmowi i eliminacji w ten sam sposób, jak podana inną drogą).

Metabolizm leku w skórze

Skóra właściwa i naskórek mogą być miejscem działania, metabolizmu lub wiązania leku. W skórze mogą zachodzić następujące procesy enzymatyczne:

-oksydacja

-redukcja

-hydroliza.

Znajomość metabolizmu substancji leczniczej w skórze przyczyniła się
do opracowania leku prekursorowego, który ma korzystniejsze właściwości fizykochemiczne ( większą lipofilność), dzięki czemu przenika łatwiej do skóry. Najczęściej są one estrami, gdyż ze względu na aktywność metaboliczną esteraz
w skórze są łatwo metabolizowane.

Efekt soft drug- lek aktywny wywiera działanie w skórze, natomiast do krwioobiegu przechodzi jako postać nieaktywna, a więc nie daje działań niepożądanych.

Większość substancji leczniczych nie ulega jednak w skórze metabolizmowi. Jednocześnie podanie przezskórne pozwala wyeliminować tzw. efekt pierwszego przejścia (metabolizm wątrobowy).

Wpływ postaci leku na wchłanianie

Substancje lecznicze stosuje się na skórę w postaci półstałych preparatów- maści, kremów, żeli, past, w postaci roztworów np.: wodnych, wodno-alkoholowych lub olejowych, a także w postaci stałej- pudru sypkiego. Dla podania przezskórnego stosowane są systemy terapeutyczne w postaci plastrów. Postać leku ma ogromny wpływ na dyfuzje leku do warstwy rogowej skóry. Efekt zwiększonego wchłaniania leku w wyniku wyboru odpowiedniej jego postaci można uzyskać na drodze:

- zwiększonej przepuszczalności substancji leczniczej w podłożu

- zwiększonej aktywności termodynamicznej substancji leczniczej w podłożu

-korzystniejszego współczynnika podziału podłoże/stratum corneum

- zmiany przepuszczalności stratum corneum pod wpływem składników podłoża

- działania elementów podłoża jako składników leku

Od grubości nałożonego preparatu dermatologicznego zależy ilość leku naniesionego na skórę na jednostkę powierzchni. Cienki film nałożonego preparatu sprzyja odparowywaniu lotnych składników podłoża, a wraz z ich odparowywaniem wzrasta stężenie leku w preparacie, co zwiększa jego wchłanianie. Przy podaniu leku na skórę powierzchnia, a nie ilość preparatu, decyduje o wchłoniętej dawce.

3

---