Racjonalne podstawy skojarzonej
terapii nadciśnienia tętniczego
Tomasz Szmelc
Paweł Szmelter
lekarski, gr. VII
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Plan prezentacji

Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Niska skuteczność monoterapii

Inercja terapeutyczna

Zalety stosowania terapii skojarzonej

Wytrwałość terapeutyczna

Wytyczne ESC/ESH 2007

Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

Badania
Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego

Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (PTNT)

European Society of Hypertension (ESH)

European Society of Cardiology (ESC)
Leczenie nadciśnienia tętniczego

redukcja wartości ciśnienia tętniczego

leczenie współistniejących, odwracalnych czynników ryzyka

wartości ciśnienia poniżej 140/90 mmHg

dążenie do uzyskania najniższych tolerowanych przez chorego wartości
Leczenie nadciśnienia tętniczego

Grupa ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych

cukrzyca

udar

zawał serca

niewydolność nerek

białkomocz

Wartości ciśnienia poniżej 130/80 mmHg
Niska skuteczność monoterapii

złożona patogeneza nadciśnienia

mechanizmy neurohormonalne

układ RAA

układ współczulno-nadnerczowy

rola śródbłonka naczyniowego
wzajemne zależności
Niska skuteczność monoterapii

Jeden lek w maksymalnej dawce

spadek ciśnienia skurczowego o 20 mmHg

spadek ciśnienia rozkurczowego o 10 mmHg

Zwiększenie dawki

mały wpływ na dalsze obniżanie ciśnienia

wzrost nasilenia i częstości objawów niepożądanych
Niska skuteczność monoterapii

Podwojenie dawki

wzrost efektu terapeutycznego - o 1/3

wzrost ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych - x2
Dodanie drugiego leku x5 silniejsze działanie hipotensyjne w
stosunku do podwojenia dawki pojedynczego leku.
Inercja terapeutyczna

brak odpowiedniej reakcji lekarza na niezadowalajÄ…ce efekty terapii

opóz
niony moment zwiększenia dawki

opóz
niony moment włączenia kolejnego leku
Zalety stosowania terapii skojarzonej

synergizm hiperaddycyjny

silniejsza ochrona przed powikłaniami narządowymi

mniejsza częstość występowania objawów niepożądanych
Zalety stosowania terapii skojarzonej

uproszczenie schematu terapeutycznego

poprawa współpracy chorego z lekarzem

dobra kontrola ciśnienia tętniczego w krótkim czasie

zmniejszenie liczby wizyt

rzadsza modyfikacja dawek i leków

zwiększenie zadowolenia pacjenta
Wytrwałość terapeutyczna

Zmniejszenie ryzyka zaprzestania terapii

jedna tabletka raz na dobÄ™

Zwiększenie ryzyka zaprzestania terapii

zwiększenie ilości leków

częstsze dawkowanie
Wytyczne ESC/ESH 2007

Rozpoczynanie leczenie dwoma lekami w małych dawkach

nadciśnienie 2. i 3. stopnia

wysokie ryzyka sercowo-naczyniowe
Wytyczne ESC/ESH 2007

iACE / ARBs + CCBs

iACE / ARBs + diuretyk tiazydowy

CCBs + diuretyk tiazydowy

CCBs (dihydropirydynowego) + ²-bloker
Wytyczne ESC/ESH 2007

Zastąpienie preparatami złożonymi stosowanych do tej pory dwóch
leków przy osiągnięciu prawidłowej kontroli RR

Rozważenie terapii skojarzonej jako leczenia pierwszego wyboru o ile
istnieją wskazania do stosowanie dwóch leków
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

zasada synergizmu hiperaddycyjnego

stosowanie preparatów z różnych grup

różne, uzupełniające się mechanizmy działania
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

lek bezpośrednio rozszerzający naczynia

pochodne dihydropirydyny
nie łączyć
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

lek bezpośrednio rozszerzający naczynia

antagonista rec. Ä…-1-adrenergicznego
nie łączyć
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

lek ośrodkowo hamujący układ adrenergiczny

²-bloker
nie łączyć
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

antagonista wapnia + sartan / iACE
rozszerzenie naczyń zmniejszenie częstości obrzęków
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

iACE + diuretyk

iACE

zapobiega hipokaliemi, hiperurykemi

zmniejsza insulinooporność

diuretyk

powoduje hipowolemie, hipokaliemie, hiperurykemie

nasila insulinooporność

pobudza aktywność reninową osocza
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

diuretyk + ²-bloker

ß-bloker

powoduje wzrost retencji sodu i wody

diuretyk

aktywuje układa RAA
NIE A

CZYĆ u chorych z zespołem metabolicznym lub wysokim
ryzykiem rozwoju cukrzycy
Zasady kojarzenia leków hipotensyjnych

Korzyści zaobserwowane dawno

diuretyk + rezerpina / metyldopa / hydralazyna

redukcja wartości RR

wiele działań niepożądanych

obecne leki

ograniczenie występowania działań niepożądanych
Badania

NATPOL III PLUS i WOBASZ

graniczna wartość RR - 140/90 mmHg

niezależnie od współistniejących schorzeń i czynników ryzyka

prawidłowo kontrolowani 12,5% - 14,1%
graniczna wartość RR - 130/90 mmHg + cukrzyca typu II 7% prawidłowo kontrolowanych
Badania

VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation)

zalecane wartości RR uzyskane w ciągu pierwszych 6 m. leczenia

lepsza ochrona przed powikłaniami

mniej o 45% udarów mózgu i o 14% zawałów serca

śmiertelność niższa o 21%
Badania

ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In combination with
Ramipril Global Endpoint Trial)

sartan + ACEi

brak korzyści w postaci ograniczenia ryzyka incydentów sercowo
 naczyniowych w porównaniu z monoterapią ACEi

częstsze objawy niepożądane
Badania

Dane kanadyjskie

CCBs + diuretyk

brak schorzeń współistniejących

założenie obniżenia RR + zmniejszenie obrzęków obwodowych
(działanie uboczne CCBs) - (inny mechanizm powstawania
obrzęków)
Badania

ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination
Therapy In Patients Living with Systolic Hypertension)

wpływ terapii dwoma preparatami złożonymi na występowanie
śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej

11 000 chorych wysokiego ryzyka z nadciśnienie tętniczym

poczÄ…tek badania Ä…ð stosowanie dwóch leków (75% badanych) Ä…ð
prawidłowa kontrola u 1/3 spośród wszystkich
Badania

ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination
Therapy In Patients Living with Systolic Hypertension)

po 6 miesiÄ…cach stosowania preparatu zÅ‚ożonego Ä…ð prawidÅ‚owa
kontrola u 70% badanych

po 30 miesiÄ…cach terapii Ä…ð 80%

w momencie zakoÅ„czenie badania Ä…ð 50% badanych; tabl. 1x1
Badania

HOT

18 tysięcy chorych

70% chorych stosowało leczenie skojarzone w celu prawidłowej
kontroli RR

przez cały okres badania zwiększał się odsetek osób u których
konieczne było zastosowanie terapii skojarzonej
Badania

LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension)

uzyskanie pożądanego efektu u 65%

dopiero w terapii skojarzonej
Badania

ASCOT (Anglo  Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)

9 na 10 chorych Ä…ð przynajmniej 2 leki Ä…ð prawidÅ‚owa kontrola RR
Potwierdzenie lepszej skuteczności terapii skojarzonej zwłaszcza u
osób obciążonych największym ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo
 naczyniowych bardziej oporni na leczenie
Badania

STRATHE (Strategies of Treatment In Hypertension: Evaluation) 
porównanie 3 strategii:

monoterapia sekwencyjna (zamiana leku) wg schematu:
atenolol  losartan  amlodypina

monoterapia stopniowana
(wzrost dawki + ewentualnie diuretyk)  walsartan

preparat złożony (wzrastająca dawka w razie braku kontroli) -
peryndopryl + indapamid
Badania

STRATHE (Strategies of Treatment In Hypertension: Evaluation) 
porównanie 3 strategii:

533 uczestników z RR wyższym lub równym 160/95 mmHg bez
powikłań narządowych

co 3 miesiÄ…ce kontrole

cel Ä…ð RR mniej niż 140/90 mmHg w 6. lub 9. miesiÄ…cu
Badania

STRATHE (Strategies of Treatment In Hypertension: Evaluation) 
porównanie 3 strategii:

monoterapia sekwencyjna  RR prawidłowe u 49% chorych

monoterapia stopniowana  RR prawidłowe u 47% chorych

preparat złożony  RR prawidłowe u 62 % + najmniej objawów
niepożądanych
Badania

STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension)

poczÄ…tkowo Ä…ð ACEi lub ARBs + diuretyk w maÅ‚ych dawkach

nastÄ™pnie Ä…ð wzrost dawki

nastÄ™pnie Ä…ð antagonista wapnia

ostatecznie Ä…ð lek z innej klasy
Badania

STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension)

6  miesięczna terapia:

RR skurczowe mniejsze o 22,6 mmHg v. 17,5 mmHg

RR rozkurczowe mniejsze o 10,4 v. 8,2 mmHg

osiągnięcie zakładanych wartości RR  64,7% v. 52,7%

większe zadowolenie wśród chorych i lekarzy
Badania

PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)

osoby z przebytym udarem

ACEi + diuretyk

zmniejszenie liczby ponownych epizodów niedokrwiennych OUN
Badania

ADVANCE (Action In Diabetes anf Vascular Disease-Preterax and
Diamicron MR Controlled Evaluation)

osoby z cukrzycÄ… typu II

peryndopryl + indapamid

zredukowanie śmiertelności - całkowitej o 14%, z przyczyn
sercowo-naczyniowych o 18%
Badania

ADVANCE (Action In Diabetes anf Vascular Disease-Preterax and
Diamicron MR Controlled Evaluation)

zmniejszanie ryzyka powikłań mikro- i makropangiopatycznych,
nerkowych i wieńcowych

wszystkie zjawiska wystąpiły niezależnie od tego czy w momencie
rozpoczęcie badania występowało nadciśnienie
Badania

PET i PREMIER

peryndopryl + indapamid

korzyści u chorych z nadciśnieniem i chorobą wieńcową lub
mikroalbuminuriÄ…
Terapia skojarzona

silny lek złożony

niewielkie ryzyko działań niepożądanych

najlepszy możliwy schemat dawkowania
Racjonalne podstawy skojarzonej
terapii nadciśnienia tętniczego
Tomasz Szmelc
Paweł Szmelter
lekarski, gr. VII
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu