Choroby metaboliczne: Wrodzone-większość powodowana przez autosomalne, recesywne mutacje Np. porfirie, bilirubinemie, fenyloketonuria Zaburzenia metabolizmu, poligeniczne, o silnej składowej związanej ze środowiskiem, trybem życia oraz wiekiem otyłość zespół metaboliczny cukrzyca choroby naczyniowe, miażdżyca ATP powstaje w wyniku utleniania zredukowanych związków, Wspólnym związkiem pośrednim jest Acetylo-CoA Głównym donorem elektronów w biosyntezach redukcyjnych jest NADPH Jak regulowany jest metabolizm ? Oddziaływania allosteryczne Modyfikacja kowalencyjna Stężenie enzymu Kompartmentacja Stężenia substratów

MIĘŚNIE -wykorzystują glukozę, kwasy tłuszczowe i ciała ketonowe -mają znaczące zapasy glikogenu (1200 kcal), glukozy nie eksportują -w czasie pracy szybkość glikolizy >Krebsa, powstaje mleczanwątroba-cykl Cori -w spoczynku głównym źródłem energii kwasy tłuszczowe 85% zapotrzebowania SERCE -nie posiadają glikogenu -wykorzystują kwasy tłuszczowe, ciała ketonowe,glukozę mleczan -głównie metabolizm tlenowy NERKA Główną funkcją regulacja osmolarności krwi oraz wydalanie szkodliwych produktów przemiany materii Zużywa 10% tlenu, Ważne miejsce glukoneogenezy, dostarcza ok. 50% glukozy w czasie głodzenia TKANKA TŁUSZCZOWA Poposiłkowa glukoza po odbudowaniu zapasów glikogenu w wątrobie, jest wyk do syntezy kwasów w wątrobie. Są tam estryfikowane– do reszty glicerolu przył są 3 kwasyi powstają trójglicerydy, TG – i w postaci VLDL transort do kom tł (adipocytów). Zewnątrzkom lipaza lipoprotein na powierzchni adipocytów uwalnia ponownie KT, które są internalizowane. Tam z glicerolu i wolnych kw (intermediatu glukozy w glikolizie) znów wytwarzane są TG i są magazynowane. O tym czy kwasy tłuszczowe będą ulegać estryfikacji czy uwalniane do krwi decyduje zawartość glukozy oraz hormony.Do wytworzenia zapasów tłuszczów potrzebne: KT z wątroby do adipocytów +glukoza. GLUT4 w adipocytach (pob gluk zal od insul) więc wolne KT naprzemiennie uwalniane z TG i ponownie do TG włączane – stałe krążenie. Uwalnianie wolnych KTz TG przebiega w reakcji katalizowanej przez zależną od hormonów lipazę (akt przez cAMP).Gdy głód i mało glukozy równowaga lipolizy/lipogenezy w stronę uwalniania KT z powodu spadku podaży glicerolu niezbędnego do estryfikacji KT do TG. KT są dobrym źródłem energii dla wątroby, która zachowuje glukozę dla innych Ponadto, wątroba syntezuje ciała ketonowe z KT. KT w ustroju ‘poruszają się’ w postaci kompleksów z białkami bo nie są rozpuszczalne w krwi/wodzie. Stymulacja glikolizywzrost pirogronianu,acetylo-CoA, szczawiooctan Wysoki poziom cytrynianu w wątrobie sygnałem do syntezy KT, ponieważ może opuszczać mitochondria i oddawać acetyloCoA do cytozolu (acetyloCoA nie może opuszczać mitochondriów, robi to pośrednio, po wytworzeniu cytrynianu). W syntezie kwasów tłuszczowych kluczowe jest stężenie malonyloCoA powstającego w wyniku karboksylacji acetyloCoA. Wysoki poziom malonyloCoA hamuje powst acylokarnityny co hamuje wnikanie KT do mitochondriów, gdzie były by rozkłądane do acetyloCoA i następnie ‘spalane’. W tych warunkach KT nie są więc w wątrobie utylizowane tylko ‘eksportowane’ na przechowanie do tkanki tłuszczowej w postaci VLDLP. Komórka tłuszczowa jako organ endokrynny. Tkanka tł przyjmuje gl i KT, oddaje KT. HSL-lipaza lipoproteinowa wrażliwa na hormony, perlipina, białko transport KT FATP. Funkcje: gr energii, izolacja, ochr narz wewn, reg przemian eneg, utrzymanie homeostazy gl, reg wrażl na insulinę i łaknienia, ma stały kontakt z ukł nerw, noradrenalina, leptyna. Powstaje z fibroblastów, modelowa linia dla adipogenezy- 3T3L1 geny RXR/PPARyczynniki stymulujące różnicowanie DEX,IBMX,INS białka sekrecyjne leptyna, adiponektyna, rezystyna nagromadzenie tłuszczu lipaza lipoproteinowa, karboksylaza acCoA receptory jądrowe PPAR: alfa-ligand leukotrieny i prostaglandyny (brunat tk tł, wątr, m szkielet, serce); beta-ligand kwas arachidowy (tk nerw, nerka, macica), gama-ligand kw linolowy, syntetyczne ligandy rosigitazon Avandia, pioglitazon (tk tł, siatk, ukł immuno) fibroblasty się komunikują i powstają kolejne, czynnik aktywacji-glukokortykoidy, prostacykliny

Wydziela hormony: adiponektyna, leptyna,rezystyna,oreksyna,galanina,wisfatyna,ASIP, FIAF (czynnik tk induk głodzeniem); cytokiny i czynniki wzrostowe: prozapalne TNF,IL-6 oraz VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, nowotworzenie); ukł krążenia-angiotensynogen-regulacja ciśnienia krwi, nadmiar szkodliwy. LEPTYNA zmienia ilość i jakość poł nerw w obwodach neuronalnych regulujących łaknienie- rozwój płodowy. ADIPONEKTYNA obniżona w cukrzycy, jak więcej tk tł to mniej adiponektyny we krwi. Obniża poziom glukozy we krwi i zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę, receptory AdipoR2 w wątrobie i AdipoR1 w mięśniach (tam wpływa na proc energet, więcej mit), wpływa też na aktyw AMPK w trzustce.

BRUNATNA tam gdzie zimno i u małych dzieci, kilka małych kropel i dużo mitochondriów z termogeniną, UPC-białka transportujące, rozprzęgające kontrola wypływu protonów wysoki H+ umożliwia syntezę ATP a gdy mamy termogeninę to H+ do matrix i brak syntezy ATP energia nie zostaje zmagazynowana ale ulega rozproszeniuTERMOGENEZA ogrzanie, rośliny też np. rośliny w tropikach gdy zimno w nocy ogrzewają owady, przebiśniegi też OSZCZĘDNY GETOTYP – ewolucja otyłości: *oporność na insulinę (spada wyk glukozy) i leptyn (można jesc więcej) *niska przem materii (szybsze mag) *wydajniejsze utl węglowod (mag tłuszczy) *ogr termogenezy (mniej energii tracone) Problemy długotrwałego głodzenia: Mózg i erytrocyty muszą mieć glukozę, ale kwasy tłuszczowe u ssaków nie mogą być przekształcane w glukozę! Glicerol jest uwalniany z tkanki tłuszczowej w ilości za małej by w wątrobie mogły powstać z niego dostateczne ilości glukozy.

Mięśnie mogą rozkładać białka do aminokwasów, z których w wątrobie i nerce powstanie glukoza, ale jest to związane

z utratą funkcji. Organizm w cukrzycy zachowuje się jak na głodzie. Wątroba sama przestaje wykorzystywać glikogen, ale uwalnia glukozę. W stanie głodzenia nie ma insuliny- mięśnie i tk tłuszczowa glukozy nie pobierają REGULACJA GLIKEMII Stężenie glukozy zakres normalny 60-90mg/100ml, śpiączka, śmierć < 40

Poziom glukozy zależy od szybkości jej oddawania do krwi przez jedne tkanki i pobierania przez drugie i od zawartości węglowodanów w posiłku.

Nim pozyskana w posiłku glukoza trafi do ustroju, trafia do wątroby przez żyłę wrotną, gdzie duża jej część jest magazynowana w postaci glikogenu. Wnikanie glukozy do wątroby przez transportery GLUT 2, których działanie nie jest warunkowane insuliną (por slajd). Pierwszym etapem magazynowania glukozy w wątrobie jest jej fosforylacja do glukozo – 6 – fosforanu przez glukokinazę, wątrobową wersję heksokinazy. Ufosforylowana glukoza nie może opuścić komórki.

W okresie głodzenia wątroba uwalnia zgromadzoną wcześniej w cząsteczkach glikogenu glukozę do ustroju – glikogenoliza. Ponadto, w wątrobie zachodzi glukoneogeneza, czyli synteza glukozy z prekursorów nie będących cukrami, takich jak aminokwasy. Kora nerki również oddaje glukozę wytworzoną w drodze glukoneogenezy do ustroju w czasie głodzenia. Produkcja glukozy de novo w korze nerki jest równie wydajna jak w wątrobie. Tkanki mogące uwalniać glukozę z komórek muszą mieć enzym glukozo-6-fosfatazę. Mięśniom brak tego enzymu i zgromadzonej w glikogenie glukozy nie mogą uwolnić do krwiobiegu. Mięśnie odbierają z ustroju duże ilości glukozy, którą gromadzą w glikogenie tylko na własny użytek. Duże ilości glukozy są im niezbędne w czasie wykonywania intensywnej pracy, wtedy pozyskują duże ilości ATP w drodze ‘zmasowanej’ glikolizy, w trakcie której fosforylacja oksydacyjna nie nadąża z utlenianiem szybko powstającego pirogronianu.

Transportery GLUT 1 mózg, erytrocyty, łożysko, płody Km ok 1 stałe pobieranie glukozy, niezależnie od normglikemii (4-6mM) GLUT 2 wątroba, nerka, jelita, kom beta trzustki, Km (15-20mM) GLUT 3 mózg Km <1 mM,prferencyjne pobieranie w czasie hipoglikemii GLUT 4 mięśnie tk tłuszczowa Km 2,5-5mM, po zadziałaniu insuliny są redukowane do błon, w pęcherzykach wewnątrz komórki sąGLUT 5 jelito cienkie Km ok 6 odpow za transport fruktozy Transportery glukozy i ich tkankowa lokalizacja. Niskie Km oznacza, ze glukoza pobierana już przy niskich stężeniach w środowisku – mózg, erytrocyty – uzależnione mocno od glukozy mają pierwszeństwo. Wchodzenie do wątroby i komórek beta trzustki niezależne od insuliny ale przy wyższych stężeniach. Niezależne od insuliny wnikanie glukozy do trzustki odpowiedzialne pospołu z niskim poziomem enzymów antyoksydacyjnych w tych komórkach, za możliwe toksyczne działanie glukozy na komorki beta. Mięśnie, tkanka tłuszczowa - to czy pobierają glukozę wydajnie zależy od odpowiednio wysokiego stężenia insuliny. Wraz z wątrobą, główni ‘odbieracze’ glukozy po posiłku z krwiobiegu. Niedostatek insuliny, uszkodzenie receptorów i zmniejszone przez to pobieranie glukozy przez te tkanki skutkuje hiperglikemią.

Główni odbiorcy glukozy zależne od insuliny to mięśnie i tk tłuszczowa GLUKOZA PO POSIŁKUWykres obrazujący poposiłkowe (postprandialne) zmiany stężenia glukozy we krwi i następujące zmiany stężenia insuliny i glukagonu. Wzrost stężenia glukozy we krwi, powoduje uwalnianie insuliny do krwiobiegu i spadek uwalniania glukagonu – hormonu o przeciwstawnym działaniu. Czas 0 – czas posiłku. Działanie insuliny ma zapewnić wchłonięcie glukozy z ustroju i utworzenie zapasów umożliwiających funkcjonowanie organizmu w okresie międzyposiłkowym. W pierwszej kolejności odbudowywane są zapasy glikogenu – polimeru cząsteczek glukozy, z których ta może być później otrzymana. Glikogen magazynowany jest głównie w wątrobie i mięśniach, przy czym, mięśnie gromadzą ją na własny użytek – potrzebują glukozy by w drodze glikolizy pozyskiwać ATP niezbędny do intensywnej pracy. Ze względu na brak enzymu: glukozo -6 –fosfatazy, mięśnie nie mogą oddawać glukozy do krwiobiegu (glukozo- 6 –fosforan, nie może opuścić komórki). Wątroba posiada ten enzym i oddaje uwolnioną z glikogenu glukozę do krwiobiegu, kiedy istnieje taka potrzeba – kiedy spada stężenie glukozy w ustroju. W drugiej kolejności wątroba wytwarza z nadmiaru glukozy tłuszcze, które są transportowane do tkanki tłuszczowej i tam magazynowane. Ssaki nie są w stanie syntezować glukozy z tłuszczy, ale liczne tkanki mogą pozyskiwać z nich energię w trakcie głodzenia.

INSULINA- sygnalizator obfitości glukozy Stymulacja: odbierania glukozy z ustroju przez mięśnie i tkankę tłuszczową;spalania glukozy w tkankach;gromadzenia glukozy w glikogenie w mięśniach i wątrobie;gromadzenia tłuszczy w tkance tłuszczowej;wykorzystania glukozy do syntez, np. aminokwasów . Insulina stymuluje syntezę glukozy w mięśniu i wątrobie. Dodatkowo syntezę glikogenu stymuluje alosterycznie sam wzrost stężenia glukozy. Stymulowana jest glikoliza i hamowana glukoneogeneza poprzez wzrost poziomu fruktozo- 2,6- bisfosforanu, GLUKAGON Stymuluje glikogenolizę -> uwalnianie glukozy z glikogenu, wątroba, posiadająca enzym glukozo-6-fosfatazę, może tą glukozę uwalniać do ustroju pobieranie aminokwasów przez wątrobę i wytwarzanie z nich glukozy – glukoneogeneza Jego wytwarzanie wzrasta gdy ilość glukozy w ustroju niska, także w czasie stresu – przygotowanie organizmu do akcji czy spożywania posiłków bogatych w białka.

Insulina jest uwalniana z komórek beta trzustki. Są one zgrupowane tworząc wysepki Langerhansa. Napływ glukozy przez transporter GLUT 2 (stosunkowo wysokie Km, co oznacza, że pracuje wydajnie w wyższym zakresie stężeń glukozy, co zgodne z funkcją komórek beta trzustki, mających reagować na wysokie stężenie glukozy w ustroju), glukoza wnika do komórek trzustki (niezależnie od obecności insuliny – por. slajd 9) co powoduje, że w następstwie jej metabolizowania w drodze glikolizy dochodzi do wzrostu stężenia ATP w komórce, który działa jako sygnał wywołujący zamknięcie „bramkowanych ATP” kanałów potasowych. Te same kanały miejscem działania grupy leków przeciw cukrzycowych – pochodne sulfonylomocznika, zwiększających uwalnianie insuliny. Zamknięcie kanałów potasowych skutkuje depolaryzacją błony, co z kolei powoduje otwarcie „bramkowanych napięciem” kanałów wapniowych i generację sygnału wapniowego bezpośrednio odpowiedzialnego za zlanie się pęcherzyków sekrecyjnych z błoną komórkową i uwolnienie insuliny. Jak zaznaczono na rysunku, dodatkowe czynniki w różnym miejscu mogą wpływać na sekrecję insuliny – sygnalizacja przez aktywację PKA i PKC, poziom NADPH i NADH. Uwolnienie insuliny w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy ma przebieg dwu- fazowy, co również jest przedstawione na rysunku. Pierwsza faza utożsamiana z uwolnieniem zgromadzonej w pęcherzykach insuliny, druga, ze wzmożonym wytwarzaniem hormonu.

POWSTAWANIE INSULINY W procesie ekspresji genu znajdującego się na 11 chromosomie wycinane są dwa introny. Pierwotny produkt: białko 110 aminokwasów – preproinsulina, jest nieaktywna. W endoplazmatycznym retikulum odcinana jest sekwencja sygnałowa i powstaje proinsulina, zbudowana z trzech domen: łańcucha A, łańcucha B oraz łączącego łańcucha C. Dalej w ER wycinany jest peptyd C i powstaje dojrzała insulina. W aparacie golgiego peptyd C i dojrzała insulina są ‘pakowane’ do pęcherzyków sygnałowych i razem uwalniane w odpowiedzi na sygnał wapniowy w komórkach beta trzustki. Peptyd C prawdopodobnie poprawia działanie samej insuliny. W początkowej fazie cukrzycy, której towarzyszy hiperinsulinemia do krwiobiegu dostają się również proinsulina.

Receptor insuliny należy do rodziny receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej – RTK. RTK zwykle występują jak monomery, ulegają dimeryzacji dopiero po związaniu liganda. Receptor insulinowy wyjątkiem – występuje na powierzchni komórek jako dimer. Po związaniu liganda, aktywacji ulega domena o aktywności kinazy tyrozynowej obecna w cytozolowych podjednostkach receptora, i każda kinaza fosforyluje tyrozyny obecne na „przeciwległych” łańcuchach, w pobliżu domeny o aktywności kinazy. Następnie fosforylowane są inne miejsca stanowiące miejsca dokowania białek będących substratami receptora, takich jak IRS1 – Insuline Receptor Substrate 2, które przenoszą sygnał w głąb komórki.CIAŁA KETONOWE Ciała ketonowe powstają przez kondensację acetyloCoA, dwuwęglowych jednostek bezpośrednio utlenianych w mitochondriach ‘do’ wytwarzania energii. W postaci ciał ketonowych, dwuwęglowe jednostki mogą być przenoszone do innych tkanek, gdzie ciała ketonowe są rozkładane do acetyloCoA i wykorzystywane w celu pozyskiwania ATP w drodze fosforylacji oksydacyjnej.Dwa źródła: rozkład pirogronianu i wolne kwasy tł

Cukrzyca Choroba, którą charakteryzuje wysoki poziom glukozy we krwi, częste oddawanie moczu, silne pragnienie, ‘marnienie’ ciała.

Spowodowana względnym lub bezwzględnym niedostatkiem insuliny. Względny niedostatek oznacza, że insulina jest w ustroju we właściwych ilościach, ale tkanki docelowe nie odpowiadają na jej obecność w sposób właściwy – uszkodzenie szlaku odbioru/przekazywania sygnału - insulinooporność.

Bezwzględny niedostatek oznacza, że insuliny w ustroju nie ma lub jest jej za mało. Spowodowane uszkodzeniem komórek wytwarzających insulinę.

Względny bądź bezwzględny niedobór insuliny powoduje stan metaboliczny przypominający głodzenie. Mimo wysokiego poziomu glukozy, cukier nie wnika do potrzebujących go tkanek – brak w błonach transporterów GLUT4. Rośnie glukoneogeneza w wątrobie, która w warunkach obfitości cukru we krwi winna być hamowana, podobnie wzrasta rozkład glikogenu. Ponadto, tak jak w przedłużającym się głodzeniu rośnie rozkład białek, które zwykle są zbyt cenne by miały być wykorzystywane do syntezy glukozy. Rozwija się hiperglikemia. Rośnie rozkład tłuszczy, tak, że wzrasta poziom wolnych kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych. W cukrzycy typu 1 prowadzi to do kwasicy ketonowej mogącej spowodować śpiączke – wysokie stężenia ciął ketonowych zakwaszają krew. Ponadto wolne kwasy tłuszczowe i ciała ketonowe dodatkowo hamują utylizację glukozy i aktywują glukoneogenezę. Robi się smutno .

CUKRZYCA TYP I rozwija się głównie w wieku dziecięcym i w czasie dojrzewania. -osobnicy często chudzi lub o normalnej

Wadze -towarzyszy kwasica ketonowa -podawanie insuliny niezbędne dla przeżycia-trzustka uszkodzona w wyniku reakcji autoimmunologicznej -bezwzględny niedobór insuliny -terapia polega na zastrzykach z insuliny -zwiększona częstość występowania u krewnych -50% zgodnego występowania u bliźniąt jednojajowych CUKRZYCA typ II rozwija się głównie powyżej 40 roku życia, ale… -pacjenci są często otyli -nie występuje kwasica ketonowa -podawanie insuliny nie warunkuje przeżycia-trzustka nie jest uszkodzona w wyniku reakcji autoimmunologicznej -względny niedobór insuliny i/lub oporność na insulinę -terapia obejmuje: a) dietę, ćwiczenia fiz., b) doustne leki hipoglikemizujące, c) zastrzyki z insuliny -zwiększona częstość występowania u Krewnych -70% zgodnego występowania u bliźniąt jednojajowych Glukosuria – przy wysokich poziomach glukozy we krwi zostaje przekroczony próg nerkowy dla tego cukru, mimo, iż zwykle glukoza jako potrzebna organizmowi jest pobierana z pierwotnego przesączu kłębuszkowego z powrotem do ustroju, układ odbierający glukozę ma pewną wydajność. Gdy stężenie glukozy przekroczy próg nerkowy, glukoza przelewa się do moczu, stąd słodki mocz u chorych nie leczonych.DIAGNOSTYKA CUKRZYCY Oznaczenie glikemii na czczo, czyli FPG (od ang. fasting plasma glucose) polega na pomiarze stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej, pobranej od pacjenta po całonocnym głodzeniu (8-9 godz). Oznaczenie glikemii w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT) jest dużo wcześniej nieprawidłowe niż FPG od ang. Oralglucose tolerance test) polega na podaniu pacjentowi (na czczo) do wypicia 75 g glukozy rozpuszczonej w 300 ml wody i oznaczeniu stężenia glukozy we krwi po upływie 2 godzin. Wynik testu OGTT uznaje się za wyznacznik bardzo ważnego parametru diagnostycznego – glikemii poposiłkowej, czyli PPG (ang. postprandial glycemia). Glikemię poposiłkową można też oznaczyć bezpośrednio, mierząc stężenie glukozy we krwi po 2 godzinach od spożycia posiłku, jednak metoda ta nie jest wystandaryzowana i nie może być wykorzystywana w diagnostyce cukrzycy. Nieprawidłowy wynik tego testu wskazuje na rozwijającą się insulinooporność – stan w którym insulina jest obecna i działa, ale jej działanie jest za słabe, co powoduje, że w chwilach obciążenia znacznymi ilościami glukozy – po posiłku poziom glukozy jest zbyt wysoki i wywiera toksyczne działanie na organizm. Stan przedcykrzycowy- upośledzona tolerancja na glukozę IFG 6.1 do 6.9

Cukrzycy zwykle towarzyszy rozwój uszkodzenia nerek o którym informuje pojawianie się albuminy w moczu osób chorych – albuminuria

Obecność glukozy we krwi w wysokich stężeniach powoduje, że do białek dołączane są reszty cukrowe – glikacja. Gikacjafrakcji hemoglobiny HbA_1C, stanowi ważny wskaźnik jak dobrze wyrównana do poziomów normalnych jest glikemia w dłuższym czasie, w odróżnieniu od pomiaru glikemii na czczo czy po posiłku, które to wartości są chwilowe. Odsetek glikowanej hemoglobiny informuje o tym jak często poziom glukozy jest zawyżony.Śmiercionośny kwartet otyłość + cukrzyca typu 2 (hiperglikemia + oporność na insulinę) +dyslipidemia+ nadciśnienie tętnicze, ZESPÓŁ METABOLICZNY to przynajmniej 3 z nich jednocześnie. NORMGLIKEMIA- na czczo 80-110, 2 h po <120POWIKŁANIA CUKRZYCY – ostre: kwasica ketonowa i śpiączka (typ 1) ciała ketonowe, odwodnienie, kwasica, oddech Kussmaula - śpiączka hiperosmolarna (typ 2)wzrost ciśnienia osmolarnego krwi, hiperglikemia do 1000 mg/dl, nie dochodzi do mobilizacji tłuszczy, śmiertelność 50% - hipoglikemia (glikemia poniżej 50 mg/dl) Powikłania późne: Mikroangiopatie (zmiany w naczyniach włosowatych to uszkodzenia naczyń włosowatych objawiające się utratą szczelności ścian naczyń i przepuszczaniem osocza lub nawet pełnej krwi do przestrzeni zewnątrzkomórkowej co prowadzi do obrzęku oraz niedotlenienia i niedożywienia tkanek, pojawiają się póżno) - retinopatie (choroby siatkówki spowodowana cukrzycą), - nefropatie (choroby nerek), - neuropatie (choroby układu nerwowego) Makroangiopatie (zmiany w dużych naczyniach krwionośnych)- miażdżyca tętnic wieńcowych, - miażdżyca naczyń kończyn dolnych, - miażdżyca tętnic nerkowych- miażdżyca naczyń mózgowych- miażdżyca tętnic jamistych (zaburzenia erekcji) GLUKOTOKSYCZNOŚĆszczególnie nar na stres oksyd są kom z rec niezal od insuliny( beta trzustki i śródbłonka nacz) Wysoki poziom cukru we krwi- duża podaż NADH i AcCoA który zmniejsza wymianę ATP w poprzek błony akumulacja jonów O2, powstaje rodnik zamiast wody., też tlenek azotu. Komórki beta trzustki są szczególnie narażone na stres oksydacyjny ze względu na niską aktywność/ilość enzymów detoksykujących wolne rodniki, takich jak dysmutazy ponadtlenkowe – SOD i Katalazy. Ta szczególna wrażliwość powoduje, że towarzyszący cukrzycy stres oksydacyjny uszkadza je, co powoduje pojawiający się na późniejszym etapie rozwoju cukrzycy spadek produkcji insuliny. Osobnicy cierpiący na cukrzycę insulinoniezależną INDM (daw. Typ 2) muszą zacząć przyjmować insulinę. Szczególną wrażliwość trzustki na stres oksydacyjny wykorzystuje się do wywoływania cukrzycy doświadczalnej np. podając aloksan królikom. Glukoza reaguje z wolnymi grupami aminowymi białek tworząc min. „krzyżowe” połączenia między łańcuchami polipeptydowymi.Produkty zaawansowanej glikacji to tzw. AGE. Glikacja białek Matriks zaburza ich oddziaływania z integrynami.Glikowane białka cytosolu (AGE) stanowią ligandy dla receptorów prezentowanych przez Makrofagistan zapalny.Przewlekła toksyczność glukozy = glikacja białek

LIPOTOKSYCZNOŚĆ HAMOWANIE GLIKOLIZY, CYKL Randla-wyższy poziom KT wywołuje insulinoodporność, bo kom zużywa więcej cukru, w normalnym stanie ten cykl jest po to by komórka zużyła cukry albo tłuszcz. Aktywacja kinazy białk Czwiększenie podaży wolnych KT w kom hamowanie przekaźnika od insuliny insulinooporność. Wolne KTakumulacja triacyglicerolikinaza białk C wysoka  zachowanie sygnału od insuliny insulinooporność. B-oksydacj KT zach w mit wiec dysfunkcja mitochon.

GLUKO i LIPOTOKSYCZNOŚĆ test obciążeniowy OGTT i na czczo- jak dobrze wątroba buforuje glukozę. W cukrzycy insulina spada (typ I nie ma typ II względnie) synt gl w wątr nie hamowana, tak samo rozkład glikogenu i białek wysoki poziom gl we krwi i dod jest uwalniana spadek poboru gl przez tkanki Glut 4 są wewnątrz kom (mięśnie tk tłusz) i dop po sygnale od insuliny działają, w wątr i trz są niezależne od gluk insul nie działa na tk tł powst KT a z nich w wątr ciała ket (z AcCoA) używane przez mozg i serce rozp się spowr i wchodzą do cyklu Krebsa w cukrzycy typu I ciałmket jest tak dużo że kwasica ketonowa (zakwasza się krew)śpiączka, ogólnie hiperglikemia LECZENIE OTYŁOŚCI Farmakologicznie: Orlistat-inhibitor lipazy żołądkowej i trzustkowej, zmniejsza wchłanianie tłuszczów z jelit Lorcaserin-reguluje apetyt działając na receptor serotoniny, uczucie sytości szybciej Fentermina+topiramat działa na dwa ośrodki mózgowe, pierwszy hamuje apetyt przez zwiększenie noradrenaliny, drugi hamowanie apetytu.Leki na cukrzyce zmniejszające masę ciała: Egzenatyd, Metformina, Pramlintyd; Fluoxetine i Setraline- selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, krótkotrwała redukcja wagi; Bupropion- selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego katecholamin (dop i norad). Chirurgiczne wskazania dla BMI >40 lub >35 i choroby; restrykcyjne-Opaska żołądkowa-odwracalna; ogranicz wchłanianie-skrócenie jelit lub wyłączenie żółciowo-trzustkoweBPD potrzebne witaminy; met skojarzone: zespolenie omijające. HORMONY JELITOWE: GIP,GLP-1,PYY,OXM i grelina LECZENIE CUKRZYCY TYP I insuliną, analogami amyliny, przeszczepy trzustki lub kom B. AMYLINA- wydzielana razem z insuliną przez kom B w proporcji 1:100, brak w typie I, zwiększa uczucie sytości, spowalnia opróżnianie żołąda, hamuje glukagon PRAMLINTYD-analog amyliny, stosowana razem z insuliną pozwala obniżyć jej dawkę, zalety-spadek glikolowanej hemoglobiny i masy ciała, ale zastrzyki TYP II redukcja masy, leki i insulina; METFORMINA obniża poziom glukozy na czczo, transportery OCT, z rutficy lekarskiej, działa przeciwnowotworowo, brak hipoglikemii SULFONYLOMOCZNIK-glimepirid, glipizid GLINIDY-poposiłkowe regulatory glikemii ANALOGI GLP-1 (peptyd prod przez jelita wydzielany do krwi po posiłku) Inkretyna-produkt jelita stymulujący endokrynną aktywność trzustki Eksenatyd- syntetyczny analog GLP-1, zastrzyki; Liraglutyd-wydłużenie czasu półtrwania dzięki acylacji GLP-1, wolniejsze wchłanianie Cel analogów GLP-1-wzrost wrażliwości na insuliną; zalety: niskie ryzyko hipoglikemii GLIPTYNY-inhibitory DPP IV czyli enzymu rozkładającego GLP-1 zwiększenie czasu półtrwania inkretyn uwalnianych w jelicie: sitagliptin,Vildagliptin,Saxa- Alo i Linagliptin GLITAZONY TZDs: Troglitazon, Rosigitazon mechanizm: stymulacja lipo i adipogenezy (aktywator AMPK), wzrost wrażliwości na insulinę, hamowanie procesów zapalnych, spadek poziomu glukozy we krwi, wadą jest tycie, zaleta niskie ryzyko hipoglikemii INHIBITORY alfaGLUKOZYDAZ INHIBITORY SGLT2-transportery glukozy w nerkach WRODZONE CHOROBY METABOLICZNE Mukowiscydoza najcz ch wśród rasy białej 1:2000 trypsynogen-nieaktywna forma trypsyny, duża liczba nosicieli. To mutacje w genie kodującym białko CFR odp za transport jonów chlorkowych, wydzielina w płucach za gęsta, rozwijają się bakterie, przewlekły stan zapalny, pałeczkowate palce, test potowy. Fenyloketonuria- przemiany aminokwasów, autosomalna recesywna, gen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny, wzrost stężenia fenyloalaniny we krwi-uszkodzenie mózgu, opóźnienie rozwoju umysłowego 1:15000, eliminacja z diety prod wysokobiałkowych, mogąmieć dzieci.PORFIRYNY- związki skł z 4 pierścieni Protoporfiryna + Fe hem, +Zn ZPP. Porfirie-choroby genetyczne obniżenie akt 1 z enzymów szlaku syntezy hemu, nadmierne gromadzenie porfiryn, fotodermatoza-światłoczułość. Synteza hemu w większości kom ssaczych, ok 80% w szpiku, pozostałe w wątrobie, ostre ataki przez głozenie, czerwony kolor moczu, leczenie chlorochiną, ołów hamuje syntezę hemu, są też porfirie nabyte jak w Turcji przenica z PCT, ropiejące pęcherze, zanik kości, palców, picie krwi Terapia fotodynamiczna- PDT alternatywna metoda leczenia nowotworów, w kosmetyce i dermatologii, musi być tlen >50% swiatło i fotouczulacz. Przebieg: 1. Ogólnoustrojowe lub miejscowe podanie fotouczulacza (pochodna porfiryn) 2. On się selektywnie gromadzi w kom nowotworowych 3. Naświetlanie nowotworu 4. Światło aktywuje fotouczulacz i wytwarza reaktywne formy tlenu toksyczne dla nowotworów. Tlen singletowy- wzbudzona forma tlenu prze znp UV. Są też inne oprócz porfiryn FOTOUCZULACZE prekursory porfiryn, chloryny, bakteriochloryny, ftalocyjaniny, nafta, porficyny ZESPÓŁ METABOLICZNY: otyłość trzewna, hipertriglicerydemia >150mg/dl, obniżony poziom HDL <50. Jednoczesne wys co najmniej 3 zaburzeń. NACZYNIA WŁOSOWATE zbud z jednej warstwy kom śródbłonka i bł podstawnej. Śródbłonek od strony wewn ma liczne wypustki i glikokaliks, w błonie receptory ektoenzymy, kom łączą się poł ścisłymi, uczestniczy w wymianie sub między osoczem a tk, kluczowa rola w budowie, stabiliacji naczyń, krzepnięcie krwi, współuczesniczy w powst stanów zapalnych i regulacji r autoimmunol, reguluje ciśnienie i opór przepływu krwi. Udział w tworzeniu stanu zapalnego: cytokiny prozapalne (interleukina-1 i 6, TnF) to subs pok prod w odp na uszk tkanki, rozluźniają śródbłonek i ekspresja białek powierzch sekektyn, chemokin, integryn. Hipoglikemia (80-40mg) osłabienie, uczucie głodu, senność, drgawki Hiperglikemia powyżej 140. DO 400 brak wyraźnych objawów, powyżej wzmożone pragnienie, często siku, wzrok. Toksyczność ostra- wewnątrzkom hiperglikemia poważnie zaburza działanie kom śródbłonka- MIKROANGIOPATIE (uszkodzenia naczyń włos, utrata szczelności i przepuszcz osocza wiec obrzęk niedotl i niedożyw tkanek. Indukowane są stanem zapalnym bardzo łatwo widać w oczach (retinopatie) i nerkach (nefropatie) To uruchamia alternatywny szlak POLIOLI- utlenianie glukozy to prowadzi do stresu oksy i nadmiernej prod NADH, konsekw nagromadzenia się NADH w cytoplazmie jest aktywacja kinazy białk C (PKC) i przeciążenie łań oddech wiec produkcja anionorodnika ponadtlenkowego. MAKROANGIOPATIE- uszkodzenia dużych tętnic, zwężenie ich średnicy, na skutek miażdżycy, ich przyczyną jest stan zapalny kom śródbłonka połączony z odkładaniem się cholesterolu. Cholesterol jest rozpoznawalny w płynach ustrojowych w postaci LDL (lipoproteina o małej gęstości). Nie jest on wykorzystywany przez tkanki wraca do wątroby w postaci HDL (lipoproteina o dużej gęstości). Indukowane hiperglikemią makroangiopatie są przyczyną choroby wieńcowej i udaru mózgu, niedotlenienia kończyn i narządów, zawał serca. LECZENIE chorób naczyniowych: *scenty z lekami, balonik ze sprężynką, by uniknąć stanu zapalnego podaje się leki. STATYNY- grupa leków obniżająca poziom lipidów we krwi, hamują HMG-CoA w hiperglikemii FIBRATY wychwyt kwasów tł przez hepatocyty i ich utl, trójglic malejo, HDL rośnie. Rabdomioliza- zespół objawów chorobowych wywołanych uszkodzeniem tk mięśniowej pop prążk, we krwi poj się mioglobina z mięsni która jest filtrowana w nerkach co może dopr do ich uszkodzeniq i niewydolność nerek- główne działąnie nieporządane statyn i fibratów. Zaleca się w chorobach naczyniowych brać Omega 3 i 6 STYL ŻYCIA A CHOROBY METABOLICZNE: Indeks glikemiczny-wpływ na poziom cukru we krwi i czas pojawienia si tego wpływu. To średni procentowy wzrost stężenia glukozy we krwi po spożyciu 50g danego produktu.Ładunek glikemiczny- sposób oceny zawartości węglowodanów w pożywieniu (ilość wegl w porcji razy indeks glikemiczny na sto). Produkty o wysokim IG spożywane w małych ilościach dają taki sam efekt w wyrzucie insuliny do krwi jak produkty o niskim I spożywane w dużych ilościach. HFCS zawiera 55% fruktozy. AKtywnośc fizyczna zapobiega rozwojowi cukrzycy, miażdżycy i zespołu metabolicznego przez aktywowanie AMPK- główny enzym odpowiedzialny za utrzymanie równowagi energetycznej, działanie wczesne- fosforylacja enzymów, późne- fosforylacja czynników transk. Skutek: transport glukozy do kom mięśnia, spalanie tłuszczów, powstawanie nowych mitochondriów. Trening siłowy poprawia glikemię i insulinowrażliwość a aerobowy glikemie i profil lipidowy UZALEŻNIENIA: Narkomania-stale lub okresowe przyjmowanie leków psychoaktywnych w celach niemedycznych, Narkotyk-nielegalnie użytkowana psychoaktywna substancja chemiczna której przyjmowanie prowadzi do uzależnienia. Zespół odstawienny- zesp zaburzeń fizj i behawior wys po zaprzestaniu Tolerancja- osłabienie lub brak reakcji Sensytyzacja- odwrotnie do tolerancji, etanol i kokaina. Układ limbiczny-układ nagrody, jądro półleżące. DOPAMINA- uszkodzenie jądra znosi działanie nagradzające kokainy i amfetaminy. Drogi dopaminergiczne: *mezokortykolimbiczna z brzusznej nakrywki do kory i podkorowych struktur limbicznych * mezostrialna z istoty szarej śródmózgowia do prążkowia (choroby Parkinsona). Jednorazowe podanie narkoyku spadek cAMP receptor D2, długotrwałe wzrost cAMP receptor D1 kinaza białk A akt czynników trans CREB ekspresja genów. PRZYCZYNY UZALEŻNIEŃ: hamowanie lub wzmocnienie uwalniania neurotrans w synapsach, modyfikacja liczby i wł receptorów i transporterów błonowych wiążących neurotransmitery, modyf poziomu i akt enzymów oraz drugorzędowych przek w kom nerw, zmiany poziomu ekspresji genów. OPIATY odurzające, nasenne przeciwbólowe, wiążą się z receptorami GABA-nergicznych i wydzielanie dopaminy bez kontroli.*naturalne opium nacięcie niedojrzałych makówek Papaver i wysuszenie cieczy, zapach lukrecji, morfina- wykrywalna endogenna w moczu, kodeina-przeciwkaszlowa, papaweryna- rozkurczowa. *połsyntetyczna heroina pochodna morfiny otrz w reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego, proszek brudnobiały, dwukrotnie silniejszy niż morfina, ale krócej działa PSYCHOSTYMULANTY naśladują działanie ukł współczulnego, pow okresowy wzrost sprawności ruchowej i psychicznej, drażliwość, agresja. Powodują wzrost stężenia dopaminy w synapsach w wyniku inhibicji transportu zwrotnego. AMFETAMINAsurowiec BMK, Amfeta to bezbarwna ciecz, sprzedawana jako sól kw siarkowego- biały proszek. METAAMFETAMINA pierwotnie przy nieżycie nosa, zaburzenia uwagi i otyłości, bezb ciecz, chlorowodorek to biały proszek lub kryształków ECSTASY syntetyczny analog amfy działa tez halucynogennie, wysoce toksyczna pow niewydolność serca, nerek i wątroby, początkowo znieczulanie łaknienia, w latach 70 lek wspomagający psychoterapię. KOKAINA z liści krzewu koka (erythroxylon- krasnodrzew peruwiański), stosowana w postac chlorowodorku (biały proszek) lub jako crack- czysta kokaina w kryształkach, pękają palone, powoduje niewydolność układu sercowo naczyniowego. Etylokokaina- działanie euforyczne, toksyczniejsza od kokainy- krzyżowe uzależnienie. Coca-cola- liście koki i orzeszki coli, szklanka zawierała ok 9mg czystej kokainy. KANABINOIDY z konopii indyjskich, główny składnik-THC, znoszą działanie neurotrans hamujących uwalnianie dopaminy. Anandamid- endogenny kanabinoid. THC jest też magazynowany w tkankach jest stopniowo uwalniany i metabolizowany Marihuana-kwitnące lub owocujące wierzchołki pędów, Haszysz- żywica Olej haszyszowy- ekstrakt z haszyszu. HALUCYNOGENY Naśladują działanie serotoniny, wiążą się z jej receptorami, też inhibicja transportu zwrotnego, droga pokarmowa naturalne-psylocyna i psylocybina z grzybów oraz meskalina z kaktusa w Meksyku *syntetyczne LSD. PSYCHODEPRESANTY Barbituriany- pochodne kwasu barbiturowego w lecznictwie. Benzodiazepiny. Obydwa jako leki uspokajające, nasenne, znoszą uczucie lęku. GHB kwas hydroksymasłowy oszałamia GBL lakton kwasu hydroksymasłowego-lek zwiotczający mięśnie. ETANOL toksyczne działanie- zaburzenia trawienne i wchłanianie skł odż, zaburzony metabolizm białek, aminokw, lipidów, witamin- wtórne niedożywienie. Normalnie etanol jest metabolizowany w organizmie przez dehydrogenazę, ale egzogenny etanol powoduje powstawanie toksycznych produktów NADH i aldehydu octowego. Wzrost NADH Powoduje: zaburzenie gosp lipidowej wzrost syntezy KT i wychwytu KT przez wątrobę, spadek katabolizmu KT stłuszczenie wątroby, dodatkowo nadprodukcja kolagenu prowadzi do bliznowacenia tkanki, inhibicja cklu Kebsa, kwasica mleczanowa i dna. Wzrost aldehydu octowego powoduje: inaktywacje enzymów, wiąże się kowalencyjnie z białkami, pobudza reakcje immuno, nasila syntezę glikogenu. Ponadto etanol powoduje nadmiar amniaku toksycznego dla mózgu