WSPÓA
CZESNE LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Current management of rheumatoid arthritis
Mark C. Genovese,
Stanford University,
Komentarz: John S. Davis IV,
University of Virginia
OPIS PRZYPADKU 1
44-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu utrzymującego
się od dwóch miesięcy bólu dłoni i stóp. Dolegliwości bólowe i obrzęk stawów
międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych oraz śródstopno-
paliczkowych narastały stopniowo. Chora zaobserwowała także nasilającą się
sztywność poranną stawów, która trwała przez dwie godziny i ustępowała po
gorącym natrysku lub zmuszeniu się do wykonania jakichś czynności rękoma, na
przykład przygotowania śniadania. W ciągu dnia wykonywane czynności nasilały
ból. Niekiedy czuła dyskomfort i sztywność kolan, ale znacznie mniej nasilone niż
w obrębie dłoni i stóp.
Kobieta od dwudziestu lat pracowała jako pomoc domowa, a teraz z trudem
wykonywała swoje obowiązki. Próbowała stosować sprzedawany bez recepty
ibuprofen i paracetamol, ale żaden z tych leków nie przynosił odczuwalnej ulgi.
Chora nie zgłaszała podwyższonej ciepłoty ciała, owrzodzeń aftowych, zapalenia
błon surowiczych, zaburzeń neurologicznych, chorób nerek ani nadwrażliwości na
światło. Wywiad osobniczy i rodzinny był nieobciążony.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono znaczne podwyższenie ucieplenia i
obrzęki obu nadgarstków z ograniczeniem ruchów zginania i prostowania.
Obustronnie występowały niewielkie symetryczne obrzęki w stawach
międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych. Zwracała uwagę
wyraz
na bolesność uciskowa przodostopia.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 6,5
tys./mm3, w rozmazie 59% leukocytów wielojądrzastych, 31% limfocytów,
hematokryt 38,3%, liczba płytek 275 tys./mm3, BUN (azot mocznika we krwi) 11
mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 0,7 mg/dl, aminotransferaza
asparaginianowa (AspAT) 22 j/l, aminotransferaza alaninowa (AlAT) 16 j/l. W
surowicy nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwjądrowych ani czynnika
reumatoidalnego, opad krwinek czerwonych wynosił 39 po godzinie. Badanie
ogólne moczu było prawidłowe.
Chora cierpi na reumatoidalne zapalenie stawów. Jej choroba ma przebieg dość
typowy. Reumatoidalne zapalenie stawów częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn.
Może wystąpić w każdym wieku, ale zazwyczaj zaczyna się między 40. a 60. r. ż.
Choroba na ogół rozwija się stopniowo i podstępnie w ciągu dni/tygodni.
Najczęściej jako pierwsze zostają zajęte małe stawy dłoni i stóp. Chora może
mieć wrażenie, że cisną ją buty lub odczuwać ból podczas chodzenia na wysokich
obcasach. Dłonie wydają się spuchnięte, ale jest to niezauważalne dla innych.
Może mieć trudności z wkładaniem i zdejmowaniem pierścionków.
Wielu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów we wczesnym okresie, zanim
zasięgnie porady lekarskiej, stosuje leki dostępne bez recepty. Obraz kliniczny
choroby jest wtedy często niejasny, więc lekarz pierwszego kontaktu może po
prostu zalecić niesteroidowy lek przeciwzapalny i okresową kontrolę.
Na początku choroby proces zapalny może dotyczyć stawów tylko po jednej
stronie ciała, ale po upływie tygodni lub miesięcy zwykle ma tendencję do
lokalizacji obustronnej. Tak jak w opisywanym przypadku, chory może odczuwać
sztywność 
typowy objaw choroby, i skarżyć się na ogólne zmęczenie i
osłabienie. W końcu objawy stają się coraz bardziej jawne, występuje zapalenie
błony maziowej z obrzękiem i tkliwością zajętych stawów.
Z upływem czasu choroba staje się coraz bardziej zauważalna i oczywista dla
otoczenia chorego. W badaniu przedmiotowym typowo stwierdza się zajęcie
małych stawów dłoni i stóp. W obrębie dłoni charakterystyczne jest zajęcie
stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych z wyłączeniem
stawów międzypaliczkowych dalszych. Zdjęcie rtg na tym etapie choroby może,
choć nie musi wykazywać odchyleń. Niektórzy chorzy mają prawidłowe
radiogramy, podczas gdy u innych już po pół roku do roku trwania choroby
widoczne są nadżerki i czasem zwężenie przestrzeni stawowych.
Badania laboratoryjne wykonane na początku choroby nie zawsze potwierdzają
rozpoznanie. U wielu chorych nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego w
surowicy w pierwszym okresie choroby, u prawie 30% stale jest nieoznaczalny.
Odczyn opadania krwinek czerwonych na początku choroby nie musi być
przyspieszony. Może nie wzrastać przez wiele tygodni lub nawet miesięcy.
W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć toczeń rumieniowaty układowy (tru,
SLE). U opisywanej chorej brak objawów tocznia, takich jak nadwrażliwość na
światło, zmiany skórne, zajęcie narządów wewnętrznych, czyni tę diagnozę mało
prawdopodobną. Ważne jest także wykluczenie zapalenia wątroby typu B lub C
oraz zakażenia parwowirusem B19.
Do ustalenia rozpoznania rzs konieczne jest spełnianie przynajmniej czterech z
siedmiu następujących kryteriów klinicznych:
�� Sztywność poranna trwająca przynajmniej godzinę, choć nawet
sztywność trwająca powyżej 30 minut sugeruje chorobę zapalną.
Wyznacznikiem choroby zapalnej stawów jest ustępowanie porannej
sztywności po podjęciu aktywności. Dalsze codzienne zajęcia nasilają
dolegliwości i ból.
�� Obrzęki trzech lub więcej stawów jednocześnie.
�� Obrzęki drobnych stawów rąk 
międzypaliczkowych bliższych,
śródręczno-palcowych lub nadgarstka.
�� Symetryczne zapalenie stawów. Z początku mogą być zajęte stawy
tylko po jednej stronie ciała, ale zapalenie stawów ma tendencję do
rozprzestrzeniania się na drugą stronę ciała.
�� Nadżerki lub odwapnienia na zdjęciu rtg dłoni.
�� Podskórne guzki reumatoidalne.
�� Dodatni wynik badania w kierunku czynnika reumatoidalnego.
Opisywana kobieta spełniała cztery pierwsze kryteria już we wczesnym
okresie choroby. Czy w takiej sytuacji należało wykonywać zdjęcia rtg? Tak,
bo służą wielu celom. Po pierwsze, są punktem odniesienia. Po roku czy
dwóch lekarz może zlecić kolejne zdjęcie rtg, aby ocenić postęp choroby.
Może to nastąpić niezależnie od klinicznych jej przejawów. Nawet u chorych,
którzy dobrze reagują na leczenie, mogą postępować zmiany widoczne na
zdjęciu rtg. Po drugie, jeśli już występują nadżerki lub zwężenie przestrzeni
stawowych, obrazowanie rtg pomaga przewidzieć przebieg choroby i ustalić
strategię leczenia.
Lekarz pierwszego kontaktu powinien brać pod uwagę możliwość
reumatoidalnego zapalenia stawów nawet w sytuacji, gdy chory nie spełnia
czterech z siedmiu kryteriów klinicznych. Jeżeli objawy przemawiają za
reumatoidalnym zapaleniem stawów, należy rozważyć konsultację
specjalistyczną. W ostatnich kilku latach kładzie się duży nacisk na wczesne
rozpoznawanie, ponieważ wiadomo, że u niektórych chorych dość szybko
dochodzi do funkcjonalnego i radiologicznego pogorszenia powodującego
znaczne upośledzenie codziennej aktywności. Im wcześniej ustalone
rozpoznanie i wdrożone leczenie modyfikujące przebieg choroby, tym lepsze
rokowanie, zarówno długo- jak i krótkoterminowe.
Przypadek 1: Leczenie
Rozpoczęto leczenie metotreksatem podawanym doustnie, początkowo w dawce
7,5 mg tygodniowo, przez trzy miesiące stopniowo zwiększanej do 20 mg
tygodniowo. Testy wątrobowe pozostały w granicach normy i nie obserwowano
istotnych działań niepożądanych. Objawy choroby ustąpiły jednak tylko w
niewielkim stopniu.
Reumatolog rozważał zastosowanie jednego z nowszych leków
przeciwreumatycznych (leflunomid, etanercept, infliksimab), ale ubezpieczyciel
chorej odmówił opłacenia takiego leczenia, zanim nie okaże się nieskuteczna
terapia co najmniej dwoma uznanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby.
W rezultacie do leczenia włączono hydroksychlorochinę i sulfasalazynę. W ciągu
trzech miesięcy nastąpiła wyraz
na poprawa.
Dwie dekady temu tacy chorzy jak opisywana pacjentka byli zazwyczaj leczeni
niesteroidowymi lekami prze- ciwzapalnymi dopóki nie wystąpiło uszkodzenie
stawów lub wyraz
ne nasilenie objawów choroby. W ostatnich 10-15 latach
reumatolodzy bardziej zdecydowanie rozpoczynają leczenie środkami
modyfikującymi przebieg choroby w jej wczesnych stadiach. Najważniejsze ze
stosowanych dziś leków to hydroksychlorochina, sulfasalazyna i metotreksat.
Sole złota, choć nadal dostępne, są stosowane rzadko, zwłaszcza doustnie.
Zaprzestano stosowania D-penicylaminy z powodu jej działań niepożądanych.
Inne leki, takie jak cyklosporyna, są zarezerwowane przede wszystkim dla terapii
skojarzonej.
Możliwości leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w ciągu ostatnich dwóch
lat znacznie się zwiększyły. Wprowadzenie leflunomidu, inhibitora syntezy
pirymidyny, rozszerzyło możliwości w początkowej terapii. We wczesnych
postaciach choroby może być też stosowany etanercept, białko złożone, które
hamuje kaskadę zapalenia łącząc się z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-
a). Inny inhibitor TNF-a 
infliksimab 
mógłby prawdopodobnie działać
skutecznie we wczesnych stadiach choroby, ale obecnie ogranicza się jego
stosowanie do opornych postaci choroby, przy których jest łączony z lekami
tradycyjnymi, takimi jak metotreksat.
Zarówno leflunomid, jak i etanercept poprawiają czynność zajętych stawów i są
dowody na to, że opóz
niają postęp dostrzegalnych radiologicznie zmian.
Przemawia to za stosowaniem tych leków we wczesnych stadiach choroby,
zwłaszcza w przypadkach o szczególnie agresywnym i destrukcyjnym przebiegu.
Tradycyjne leki modyfikujące przebieg choroby także zwalniają dostrzegalny
radiologicznie postęp zmian i są przy tym znacznie tańsze niż nowsze leki.
Dlatego niektóre towarzystwa ubezpieczeniowe wymuszają ograniczenie
stosowania nowszych środków. Zgadzają się na opłacenie leczenia inhibitorem
TNF-a tylko wtedy, gdy terapia trzema tradycyjnymi lekami nie daje poprawy.
W miarę zwiększania się liczby dowodów potwierdzających skuteczność nowych
leków restrykcje te ulegają rozluz
nieniu. Badania Early Rheumatoid Arthritis
dowiodły np. skuteczności etanerceptu we wczesnej postaci choroby. Lek ten
został zatwierdzony przez FDA do wczesnego leczenia rzs.
Lekarze, których możliwości wyboru są ograniczone do leków tradycyjnych,
zadają sobie pytanie, czy rozpocząć leczenie od monoterapii, czy kilkulekowego
skojarzenia. Możliwe terapie złożone to hydroksychlorochina z sulfasalazyną lub
metotreksatem, sulfasalazyna z metotreksatem albo skojarzenie wszystkich tych
trzech leków.
Wybór początkowej terapii może być trudny. Nie chcemy stosować więcej leków
niż to konieczne, ale chcemy działać na tyle zdecydowanie, żeby poprawić
sprawność chorego i zapobiec rozwojowi destrukcji stawów, a dzięki temu
zminimalizować ich uszkodzenie funkcjonalne i ograniczyć długoterminowe koszty
leczenia.
Najczęściej stosowaną dziś strategią jest rozpoczęcie leczenia samym
metotreksatem. Aby zminimalizować ryzyko uszkodzenia wątroby, chory musi się
jednak zgodzić na abstynencję alkoholową (lub sporadyczne tylko spożywanie
alkoholu).
Większość reumatologów nie rozpoczyna monoterapii od hydroksychlorochiny,
wyjątkiem może być choroba o łagodnym przebiegu. Ja zazwyczaj łączę
hydroksychlorochinę z metotreksatem lub sulfasalazyną. Możliwe jest też
rozpoczęcie leczenia od samej sulfasalazyny, choć w Stanach Zjednoczonych
podejście takie spotyka się rzadziej niż w Europie.
W przeszłości dawka metotreksatu u opisywanej chorej (7,5 mg tygodniowo)
byłaby zwiększana stopniowo w ciągu 6 miesięcy lub nawet roku. Obecnie
reumatolodzy podnoszą dawki szybciej: zaczynają od ponad 10 mg tygodniowo i
w ciągu 2-3 miesięcy zwiększają do 20 mg lub nawet 25 mg tygodniowo.
Szybkie podnoszenie dawek wymaga częstszej kontroli. Ja szukam objawów
niepożądanych w postaci upośledzenia czynności wątroby, owrzodzeń,
zmęczenia, mdłości lub dyskomfortu po pierwszych 24 godzinach od przyjęcia
leku. Po dwóch tygodniach stosowania można zwiększyć dawkę do 12,5 mg.
Potem zazwyczaj chorzy zgłaszają się po czterech tygodniach. Jeśli nie ma
istotnej poprawy, dawka leku może zostać podwyższona do 15-17,5 mg. Po
czterech kolejnych tygodniach, jeśli chory nadal nie odpowiada na leczenie,
dawkę leku zwiększa się do 20-25 mg.
Badania kliniczne wykazują, że ok. 50% chorych odpowiada na monoterapię
metotreksatem. Średni stopień poprawy wynosi jednak około 25%. Liczba
czułych lub obrzękniętych stawów zmniejsza się np. z 20 do 16.
Kilka lat temu monoterapię prowadzono od sześciu miesięcy do roku i dopiero
wtedy, jeśli nie zaobserwowano poprawy, zmieniano lek na inny. Dzisiaj, jeśli
odpowiedz
na leczenie odpowiednią dawką leku jest niewystarczająca, dodaję
następny lek 
hydroksychlorochinę, sulfasalazynę lub, jeśli to możliwe,
etanercept, infliksimab lub leflunomid. Można rozważać zmianę leku na jeden z
nowszych, ale jeśli nastąpi pewna poprawa i nie ma objawów niepożądanych,
większość reumatologów raczej dodaje nowy lek niż zmienia dotychczasowy.
Można dodać hydroksychlorochinę w dawce 400 mg/24 h lub 2 x 200 mg/24 h.
Sulfasalazyna jest zwykle dodawana w dawce początkowej 500 mg raz lub dwa
razy na dobę, podwyższanej stopniowo do 2 x 1 g/24 h. Zalecany sposób
podwyższania to jedna tabletka na dobę przez pierwszy tydzień, jedna tabletka
dwa razy na dobę przez drugi tydzień, jedna tabletka rano i dwie wieczorem
przez trzeci tydzień i w końcu dwie tabletki dwa razy na dobę w czwartym
tygodniu i następnych.
U chorych leczonych kilkoma lekami zazwyczaj stosuję ten sam schemat
monitorowania działań niepożądanych jak przy metotreksacie. Zlecam wykonanie
morfologii i oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych i poszukuję oznak
mielosupresji. Inne leki nie wymagają tak częstego monitorowania jak
metotreksat, ale przy okazji wizyty chorego kontroluję wszystkie parametry.
Opisywana chora odpowiedziała na terapię potrójną. Przy braku istotnej poprawy
po trzech miesiącach leczenia skojarzonego lekarz ma dobrą podstawę kliniczną
do wdrożenia leczenia antycytokinami, ale może mieć pewne problemy z
przekonaniem płatników co do niezbędności zastosowania tych środków.
Jeśli chory dobrze odpowiada na leczenie lekami modyfikującymi przebieg
choroby, lekarz powinien pomyśleć o zmniejszeniu dawek lub stopniowym
wycofywaniu kolejnych leków. Celem jest utrzymanie minimalnej terapii
pozwalającej kontrolować chorobę. U opisywanej chorej może to być
zmniejszenie lub wycofanie w przyszłości sulfasalazyny lub hydroksychlorochiny.
EDUKACJA I ŚRODKI ZARADCZE
Na pierwszej wizycie reumatolog powinien zapoznać chorego z istotą jego
schorzenia. Pacjenci powinni wiedzieć, że reumatoidalne zapalenie stawów jest
chorobą na całe życie. Obecnie stosowane leczenie może przynieść znaczną
poprawę, ale całkowite wyleczenie jest mało prawdopodobne.
Chorzy powinni wiedzieć, jak ważne jest unikanie urazów i ucisku w obrębie
zajętych stawów oraz fizykoterapia i terapia zajęciowa mająca na celu
wzmocnienie struktur okołostawowych, co przynosi zmniejszenie bólu stawów i
poprawę ich czynności. Konieczne jest także szkolenie na temat leczenia. Chorzy
muszą poznać możliwe powikłania i toksyczne działania przyjmowanych leków.
Powinni mieć świadomość, jak powolne jest ich korzystne działanie modyfikujące
przebieg choroby 
powtarzam im to tygodniami, a nawet miesiącami, aż do
pojawienia się pierwszych efektów i zalecam leki wspomagające. Właściwie
wszyscy chorzy na rzs otrzymują na początku działające przeciwbólowo i
przeciwzapalnie NLPZ przynoszące krótkotrwałą poprawę. Często stosowane są
też niskie dawki glikokortykosteroidów (np. prednizon do 7,5 mg/24 h).
Ze względu na przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych chorym na
reumatoidalne zapalenie stawów grożą powikłania żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza
że są to przeważnie osoby starsze, z chorobami współistniejącymi, przyjmujące
glikokortykosteroidy, niektóre z chorobą wieńcową w wywiadzie. Stosowanie
inhibitorów cyklooksygenazy 2 pozwala zmniejszyć to ryzyko, choć nie zawsze
bezpieczeństwo dorównuje skuteczności. Żaden z niesteroidowych leków
przeciwzapalnych nie wpływa na przebieg choroby, nie hamuje dostrzegalnego
radiologicznie postępu choroby ani nie opóz
nia procesu niszczenia stawów.
Dlatego nie są stosowane w monoterapii, a tylko wspomagają leczenie.
Wciąż jeszcze spotykam chorych na rzs przyjmujących po dziesięć tabletek
kwasu acetylosalicylowego dziennie w celu złagodzenia bólu. Zwykle chorują od
10-20 lat i kiedyś lekarz zalecił im takie leczenie. Kontynuują je na własną rękę,
ponieważ przynosi im większą ulgę niż przyjmowanie jakiegokolwiek innego
niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Moi pacjenci przeważnie nie stosują
kwasu acetylosalicylowego. Niektórzy próbowali, ale w dawkach niewystarczająco
dużych, żeby odczuć działanie przeciwzapalne, ci zaś, którzy stosowali
odpowiednio duże dawki, doświadczali działań niepożądanych. Kiedy przepisuję
przewlekłe leczenie kwasem acetylosalicylowym lub innym niesteroidowym
lekiem przeciwzapalnym, często dodaję lek gastroprotekcyjny, np. mizoprostol
lub inhibitor pompy protonowej.
Opis przypadku 2
71-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu zaostrzenia
przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Od sześciu lat skarżyła się na
obustronne bóle kolan i nadgarstków. Rzs rozpoznano u niej przed czterema laty.
Przez trzy lata leczenie prednizonem w dawce 5 mg/24 h oraz
hydroksychlorochiną przyniosło znaczną subiektywną poprawę. Chora nie
przyjmowała żadnych innych leków. Skarżyła się na poranną sztywność trwającą
45 minut, ale choroba nie upośledzała specjalnie jej sprawności.
Podczas ostatniej wizyty lekarz rodzinny zorientował się jednak, że okresowo
występuje u chorej wzrost ucieplenia, tkliwość i obrzęk drugiego i trzeciego
stawu śródręczno-paliczkowego obu dłoni, a także obu stawów kolanowych i
nadgarstków oraz że niekiedy pacjentka używa szyny nadgarstkowej, aby
zmniejszyć ból. Lekarz zrozumiał, że stan chorej nie odpowiada jej
subiektywnemu samopoczuciu, i skierował ją do specjalisty w celu ewentualnego
uzupełnienia leczenia.
Badanie reumatologiczne wykazało łagodny obrzęk tkanek miękkich i błony
maziowej obu nadgarstków, zmniejszony zakres ruchów: zginania do 45
, a
prostowania do 30
. Stwierdzono niewielki obrzęk i bolesność uciskową stawów
śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obu dłoni i niewielki
wysięk w stawach kolanowych.
Badania laboratoryjne przedstawiały się następująco: liczba krwinek białych 6,4
tys./mm3, hematokryt 39,1%, liczba płytek 288 tys./mm3, BUN 13 mg/dl,
stężenie kreatyniny w surowicy 1,6 mg/dl, AlAT 21 j/l, czynnik reumatoidalny w
surowicy nieoznaczalny, odczyn opadania krwinek czerwonych 25 po godzinie.
Zdjęcie rtg wykazało rozległe nadżerki kostne w obrębie stawów śródręczno-
paliczkowych i zmiany w kościach nadgarstka prawego oraz w końcach dalszych
kości łokciowej i promieniowej. W obrębie lewego ramienia nastąpiło skrócenie
bliższego końca kości promieniowej, a w obrębie wyrostka rylcowatego kości
łokciowej widoczne są duże nadżerki.
Chora zgłaszała alergię na sulfonamidy.
Przypadek ten wyjaśnia, dlaczego reumatolodzy stali się bardziej rygorystyczni w
kontrolowaniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Chora sądziła, że
leczenie przyniosło znaczną poprawę, zgodzili się z tym i lekarz pierwszego
kontaktu, i prawdopodobnie poprzedni reumatolog. Nikt się nie zorientował, że
leczenie było nieadekwatne, i doszło do znacznego zniszczenia stawów.
Ocena stanu chorej dostarcza wyraz
nych dowodów, że proces zapalny nadal
toczy stawy. Wskazują na to bolesność i obrzęk, wyraz
ne zmniejszenie zakresu
ruchów, przewężenie szpar stawowych i nadżerki kostne. Zmiany radiologiczne
są dość znaczne: ostrzegają przed ewentualnymi przyszłymi powikłaniami.
Czynnik reumatoidalny w surowicy był nieoznaczalny, ale nie zawsze zapowiada
to łagodny przebieg. Mylący może być też odczyn opadania krwinek czerwonych
w granicach normy. Prawdopodobnie to leczenie prednizonem i
hydroksychlorochiną wpłynęło na jego obniżenie nie hamując procesu
chorobowego.
Krótko mówiąc, należy rozważyć dodanie kolejnego leku. Z powodu alergii nie
może to być sulfasalazyna. Podwyższone stężenie kreatyniny wyklucza podanie
metotreksatu (obawiam się stosowania metotreksatu, przynajmniej w dużych
dawkach, u chorych z niewydolnością nerek). To ogranicza możliwości leczenia
do leflunomidu lub etanerceptu. Infliksimab stosuję tylko w skojarzeniu z
metotreksatem albo innym lekiem modyfikującym przebieg choroby.
Przypadek 2: Leczenie
Rozpoczęto trzydniowe leczenie leflunomidem w dawce nasycającej 100 mg/24
h, potem stosowano dawkę podtrzymującą 20 mg/24 h. Przy dawce nasycającej
wystąpiła łagodna biegunka; chorej zalecono loperamid (1-3 mg) po każdym
luz
nym stolcu. Po następnych 10 dniach biegunka ustąpiła i nie pojawiły się inne
powikłania. W ciągu następnych trzech miesięcy nastąpiła poprawa w zakresie
objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Jedną z możliwych strategii postępowania w tym przypadku mogło być
zastąpienie hydroksychlorochiny leflunomidem. Ale skoro chora dobrze
tolerowała hydroksychlorochię i odczuwała poprawę, wolę dołączyć leflunomid.
Leczenie leflunomidem rzadko powoduje poważne powikłania. Należy zwracać
uwagę na ewentualne zmiany skórne, biegunkę lub luz
ne stolce oraz zapalenie
wątroby. Wysypka ma charakter odwracalny, ustępuje po zmniejszeniu dawki lub
odstawieniu leku. Zazwyczaj proszę chorych, aby za dwa tygodnie, a potem co 6-
8 tygodni zgłaszali się na badanie wątroby. Okresowo zlecam wykonanie
morfologii całkowitej, aby sprawdzić, czy nie pogorszyły się parametry, chociaż
zdarza się to dość rzadko.
Najczęstszym powikłaniem leczenia leflunomidem jest biegunka. Przyspieszona
czynność jelit występuje u około 33% chorych. Biegunka może się pojawić na
każdym etapie leczenia, ale najczęściej zdarza się to przy stosowaniu dawek
nasycających. Zwykle jest łagodna i ustępuje samoistnie lub po objawowym
leczeniu loperamidem. Jednym z atrakcyjnych aspektów leczenia leflunomidem
jest fakt, że nie zawsze trzeba podwyższać dawkę. Leczenie można rozpocząć od
20 mg/24 h. W przypadku leczenia złożonego wolę jednak podać leflunomid w
dawce nasycającej 100 mg/24 h przez dwa dni, po czym kontynuować leczenie w
dawce podtrzymującej 10 lub 20 mg tygodniowo. Dawka leku może być w razie
potrzeby podwyższona. W razie wystąpienia objawów niepożądanych lek można
odstawić lub stosować dawkę o połowę mniejszą. Cholestyramina wiąże
leflunomid w jelitach i umożliwia jego wydalenie.
W ciągu czterech tygodni leczenia zwykle pojawiają się pierwsze oznaki
ustępowania objawów, a większość chorych, którzy mają odnieść korzyści,
dostrzeże to w ciągu pierwszych 12 tygodni. Oczekuje się, że lek poprawi
sprawność i zahamuje dostrzegalny na zdjęciach rtg postęp choroby.
Opis przypadku 3
51-letni mężczyzna został przez lekarza pierwszego kontaktu skierowany do
reumatologa z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leczenie.
Chory skarżył się na utrzymujący się mimo leczenia metotreksatem ciągły ból i
obrzęk stawów dłoni i stóp.
Choroba ujawniła się trzy lata wcześniej obrzękiem, silnym bólem, wzrostem
ucieplenia i zaczerwienieniem drugiego stawu międzypaliczkowego bliższego
lewej dłoni. Niedługo potem chory zauważył podobne objawy w symetrycznym
stawie drugiej dłoni. Kolejno zmiany rozszerzyły się na inne stawy
międzypaliczkowe
bliższe, stawy śródręczno-paliczkowe i śródstopno-pa-liczkowe. Przewlekłemu
bólowi i obrzękowi tych
stawów towarzyszyła trwająca 30-60 minut sztywność poranna.
Leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym wdrożone na początku przez
lekarza pierwszego
kontaktu przyniosło tylko nieznaczną poprawę. Rok póz
niej chory został
skierowany na konsultację reumatologiczną i rozpoczął leczenie metotreksatem,
początkowo w małych dawkach, szybko zwiększanych do 20 mg tygodniowo.
Leczenie przyniosło zmniejszenie sztywności porannej, tkliwości w obrębie
stawów i obrzęków, ale proces zapalny trwał nadal. Kiedy dawkę metotreksatu
zwiększono ponad 20 mg tygodniowo, wystąpiły mdłości, uczucie zmęczenia i
osłabienie utrzymujące się przez następne 2-3 dni. Chory nie tolerował wysokich
dawek metotreksatu także po zmianie sposobu podawania leku na podskórny i
dodaniu kwasu foliowego i folinowego.
Badanie reumatologiczne wykazało znacznego stopnia symetrycznie usytuowane
zapalenie błon maziowych i obrzęk w obrębie stawów międzypaliczkowych
bliższych obu dłoni. Największe zmiany dotyczyły drugiego i trzeciego stawu
międzypaliczkowego bliższego, gdzie oprócz obrzęków zaobserwowano niewielkie
zniekształcenie. Stwierdzono także wyraz
ne powiększenie stawów śródręczno-
paliczkowych z niewielką ich ulnaryzacją. Badanie stóp ujawniło niewielką
bolesność uciskową i obrzęk stawów śródstopno-paliczkowych.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 4,9
tys./mm3, hematokryt 34%, liczba płytek 197 tys./mm3, BUN 21 mg/dl,
stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl, AspAT 27 j/l, w surowicy oznaczalny
czynnik reumatoidalny, odczyn opadania krwinek czerwonych po godzinie 35.
Na zdjęciu rtg dłoni stwierdzono okołostawową osteopenię i małe nadżerki w
obrębie drugiego i czwartego stawu międzypaliczkowego bliższego po stronie
lewej oraz trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego obustronnie.
Przypadek ten obrazuje sytuację, którą reumatolodzy, niestety, obserwują zbyt
często: mimo rozpoznania o czasie i właściwego leczenia choroba nadal jest
aktywna. Aczkolwiek chory do pewnego stopnia odpowiedział na leczenie
metotreksatem, stało się jasne, że w jego przypadku lek nie przyniesie już
dalszej poprawy. Podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu często
występuje uczucie zmęczenia i mdłości. Zmiana sposobu podawania leku z
doustnego na podskórny przeważnie zmniejsza nasilenie objawów
niepożądanych, ale w tym przypadku ta taktyka zawiodła.
Opisywany chory jest idealnym kandydatem do zastosowania leku z grupy
antycytokin. Cytokiny są ogniwem kaskady zapalenia we wszystkich
autoimmunologicznych chorobach zapalnych. Najważniejszą rolę w powstawaniu
obrzęku, bólu, sztywności i radiologicznej destrukcji stawów odgrywa czynnik
martwicy nowotworów (TNF-a) i interleukina 1. Dwa obecnie dostępne inhibitory
TNF-a: etanercept i infliksimab mają różną budowę, ale oba wiążąc się z TNF-a
zapobiegają jego przyłączeniu do receptorów powierzchni komórek. Obecnie
prowadzi się badania nowych leków, wśród nich antagonisty receptora
interleukiny 1 oraz przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko TNF-a i
może także innym cytokinom.
Często już po kilku pierwszych dawkach etanerceptu lub infliksimabu objawy
choroby wyraz
nie się zmniejszają. W ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia
może dojść do znacznego zmniejszenia tkliwości, obrzęku i sztywności stawów
oraz poprawy ich czynności, a po roku leczenia do zahamowania postępu zmian
radiologicznych.
W opisywanym przypadku logicznym wyborem wydaje się etanercept z uwagi na
to, że jest podawany podskórnie, a chory już podawał sobie podskórnie
metotreksat. Mimo to pacjent musi zgłosić się do gabinetu na sesję szkoleniową,
podczas której pielęgniarka pokazuje, jak nabierać lek do strzykawki, jak
wybierać i zmieniać miejsce podawania leku i jak wstrzykiwać. Chorego informuje
się o możliwych powikłaniach. Pokazuje się też szkoleniowy film na wideo
zrealizowany przez producenta leku.
Chorzy, którzy nie chcą lub nie są w stanie wstrzykiwać sobie leku podskórnie,
akceptują zwykle leczenie dożylnie podawanym infliksimabem. Z początku co
dwa, a następnie co osiem tygodni zgłaszają się do szpitala na wlewy dożylne.
Przypadek 3: Leczenie
Rozpoczęto leczenie etanerceptem w dawce 25 mg podskórnie dwa razy w
tygodniu. Mimo niewielkiego rumienia, swędzenia i obrzęku w miejscu wkłucia
nie przerwano leczenia i po czterech tygodniach nastąpiła wyraz
na poprawa
kliniczna. Z biegiem czasu miejscowe działania niepożądane pojawiały się
rzadziej, po czym zupełnie ustąpiły. Kontrolne zdjęcie rtg wykonane po roku
leczenia potwierdziło zahamowanie postępu choroby.
Miejscowe objawy niepożądane obserwowane przy wstrzyknięciach podskórnych
etanerceptu są łagodne i mają tendencję do samoistnego ustępowania. Jeśli
chory kontynuuje podawanie leku, zwykle zauważa, że reakcje są coraz słabsze,
a z czasem zanikają całkowicie.
Innym możliwym działaniem niepożądanym jest upośledzenie układu
odpornościowego. Chorzy leczeni etanerceptem nie są bardziej narażeni na
zakażenia, ale jeśli dochodzi do poważniejszych zakażeń, należy przerwać
podawanie leku do czasu ozdrowienia. Obserwowano trudności z wyleczeniem
zakażenia, jeśli nie przerwano podawania etanerceptu, zwłaszcza u osób
starszych lub z chorobami współistniejącymi.
Ponieważ opisywany chory nadal przyjmuje metotreksat, wymaga okresowej
kontroli czynności wątroby i wykonywania pełnej morfologii. Leczenie
etanerceptem nie wymaga dodatkowych kontroli.
Jeśli, tak jak u opisywanego chorego, po 6-9-miesięcznym leczeniu widoczna jest
znaczna poprawa, można rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu z 20 do
poniżej 15 mg tygodniowo czy nawet zupełne wycofanie leku. Metotreksat należy
odstawiać powoli i ostrożnie, ponieważ w pewnych przypadkach zmniejszenie
dawki może spowodować ponowne zaostrzenie choroby.
Piśmiennictwo:
1. Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha
monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients
receiving concomitant methotrexate: A randomised phase III trial.
ATTRACT Study Group. Lancet 354:1932, 1999.
2. Matteson EL. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis.
Mayo Clin Proc 75:69, 2000.
3. Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: A
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 130:478, 1999.
4. O'Dell JR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate
alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all
three medications. N Engl J Med 334:1287, 1996.
5. Pincus T, O'Dell JR, Kremer JM. Combination therapy with multiple
disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A
preventive strategy. Ann Intern Med 131:768, 1999.
6. Strand V et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with
leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide
Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 159:2542,
1999.
Komentarz
John S. Davis Iv, University of Virginia
Na przykładzie trzech chorych dr Genovese dokonał dobrze uzasadnionego i
jasno zarysowanego omówienia współczesnych strategii leczenia
reumatoidalnego zapalenia stawów. Większość reumatologów i lekarzy
pierwszego kontaktu zdaje sobie sprawę z często szybko postępujących zniszczeń
spowodowanych chorobą, a co za tym idzie 
z potrzeby wczesnego wdrożenia
środków modyfikujących przebieg choroby. Dostępność co najmniej trzech
stosunkowo bezpiecznych leków, które mogą zahamować postęp choroby u wielu
chorych poprzednio opornych na leczenie, całkowicie zmieniła podejście do
leczenia. Jak słusznie zauważył dr Genovese, w wielu przypadkach główną
przeszkodą w leczeniu nie są problemy natury medycznej, lecz finansowej 

otrzymanie zgody ubezpieczyciela na zastosowanie nowych drogich leków.
Przypadek pierwszej opisanej chorej, 44-letniej kobiety, stanowił diagnostyczny
dylemat. Mimo wywiadu klinicznego i odchyleń w badaniu przedmiotowym nie
oznaczono w surowicy czynnika reumatoidalnego ani przeciwciał
przeciwjądrowych i nie wiemy, czy były jakiekolwiek odchylenia w badaniu rtg.
Decyzja o rozpoczęciu leczenia metotreksatem już po pierwszej wizycie była
swego rodzaju wyrokiem. Ja spróbowałbym zastosować dostępny na receptę
niesteroidowy lek przeciwzapalny w pełnej dawce z dodatkiem kilku miligramów
prednizonu każdego ranka i sprawdziłbym zdjęcia dłoni i nadgarstków w kierunku
obecności sygnałów osteoporozy okołostawowej. Jeśli zdjęcie rtg byłoby
prawidłowe, zadowalające byłoby prawdopodobnie kilkutygodniowe leczenie
pełną dawką niesteroidowego leku przeciwzapalnego lub małą dawką
kortykosteroidu. Przy minimalnych zmianach na zdjęciu rtg (na przykład łagodna
osteoporoza) mógłbym zacząć terapię hydroksychlorochiną z uwagi na jej duże
bezpieczeństwo (należy tylko wykonywać kontrolne badania oczu) i niewielkie
objawy niepożądane. Jeśli zdjęcia wykazałyby obecność nadżerek, także
rozpocząłbym leczenie metotreksatem, z szybkim zwiększaniem dawki w razie
potrzeby. Jeśli zapoczątkowane leczenie hydroksychlorochiną okazałoby się
nieskuteczne, na każdym etapie można dodać metotreksat lub sulfasalazynę, ale
metotreksat wydaje się bardziej skuteczny.
Wielu reumatologów włącza kwas foliowy od początku leczenia metotreksatem.
Wydaje się, że poprawia on bezpieczeństwo leczenia tylko w niewielkim stopniu
zmniejszając jego skuteczność. Nie można też nie doceniać znaczenia edukacji
chorych. Wymaga to od lekarza i personelu czasu, ale jest sprawą zasadniczą.
Dr Genovese słusznie zwraca uwagę na znaczenie inhibitorów cyklooksygenazy 2
i innych leków oszczędzających błonę śluzową żołądka. Jak zauważył, inhibitory
cyklooksygenazy 2 nie są skuteczniejsze niż niewybiórcze niesteroidowe leki
przeciwzapalne, ale powodują mniejsze szkody w obrębie błony śluzowej żołądka.
Innym doraz
nym postępowaniem, o którym należy pamiętać, kiedy zajęte są
jeden czy dwa stawy, jest dostawowe podawanie kortykosteroidów. Iniekcje
podane raz czy dwa mogą przynieść rewelacyjną poprawę na wiele tygodni lub
miesięcy. Należy się zawsze upewnić, czy nie ma zakażenia w stawie.
Drugi przypadek opisany przez dr. Genovese
obrazuje problemy, jakie mogą się pojawić, jeśli u chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów nie wykonuje się okresowo kontrolnych badań radiologicznych.
Zdjęcia rtg stawów zajętych procesem chorobowym pomagają w ocenie
wszystkich chorych z podejrzeniem toczącego się aktywnego procesu
chorobowego. Gdyby wykonano je u opisanej chorej, obraz postępującego
niszczenia stawów skłoniłby do znacznie wcześniejszej, bardziej zdecydowanej
interwencji terapeutycznej.
Zazwyczaj najbardziej podatni na destrukcję stawów są chorzy z czynnikiem
reumatoidalnym w surowicy. U opisywanej chorej jednak go nie wykryto.
Hematokryt 39,1% był nadzwyczaj dobry jak na osobę z aktywnym zapaleniem
stawów, ale może jest ona palaczką. Znaczniki ostrej fazy (leukocyty, płytki krwi,
opad i białko C-reaktywne) nie muszą być podwyższone u chorych z aktywnym
zapaleniem stawów, zwłaszcza w wieku podeszłym. Czasami pomocne jest
pobranie i analiza płynu synowialnego, który powinien wykazywać cechy
aktywnej choroby.
Trzeci opisywany przypadek przedstawia specyficzne problemy leczenia
metotreksatem. Zmiana sposobu podawania metotreksatu na podskórny często
eliminuje niepożądane objawy żołądkowo-jelitowe obserwowane przy leczeniu
doustnym, i co zdumiewające 
ta forma leczenia jest tańsza. (Jak zauważono,
chory prawdopodobnie powinien był przyjmować kwas foliowy od początku
leczenia).
Opisany chory jest odpowiednim kandydatem do leczenia etanerceptem.
Podobnie satysfakcjonujące wyniki mogłoby przynieść zastosowanie infliksimabu.
Oba te leki wydają się bezpieczne, chociaż ostatnio pojawiły się doniesienia na
temat reaktywacji zakażenia mikobakteriami i możliwości istotnej cytopenii. Pod
uwagę należy też brać ewentualność neuropatii. Nie wiadomo, jak długo należy
stosować etanercept, ale wydaje się oczywiste, że po jego odstawieniu zapalenie
stawów ponownie się uaktywni.
Najpoważniejszą przeszkodą w leczeniu rzs w Stanach Zjednoczonych są koszty.
Towarzystwa ubezpieczeniowe z konieczności ograniczają zezwolenia na
stosowanie nowszych leków. Coraz bardziej oczywiste są jednak dowody
potwierdzające, że lepiej niż wszystkie inne leki hamują one procesy destrukcji
stawów. Jeśli zatem w rachunku ekonomicznym uwzględni się ulgę w bólu i
zapobieganie niesprawności, koszty te okażą się usprawiedliwione. Oczekuje się
także, że dzięki nowym technologiom zmniejszą się koszty produkcji zarówno już
dostępnych, jak i dopiero badanych leków.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów nadeszła z pewnością nowa
epoka. Ogromne nadzieje stwarzają prowadzone obecnie badania wielu
inhibitorów biologicznych, które mogą być stosowane same lub w połączeniach z
innymi dostępnymi już lekami. W obecnej dobie, podobnie jak w przypadku dny
moczanowej, reumatolodzy powinni być w stanie opanować rzs u większości
chorych. Kiedyś może na podstawie profilu genetycznego można będzie już w
chwili rozpoznania choroby ustalić optymalne postępowanie.
Hospital Practice, 36/2, February 15, 2001/p. 21 Artykuł pochodzi z serii
"Decision making in medicine".