1

Wykład 9

Choroby uwarunkowane

genetycznie

Choroby genetyczne

Choroby genetyczne

– stanowią szeroką gamę

zaburzeń powodowanych przez mutacje punktowe i

nieprawidłowości chromosomowe.
• defekty pojedynczych genów spowodowane przez

mutacje, mogą być dziedziczone lub powstawać de
novo.
• zaburzenia chromosomowe (zmiany ilości lub

struktury), na ogół powstają de novo.
• zaburzenia wieloczynnikowe, wynikają z interakcji

genów i czynników środowiskowych. Obejmują

większość wrodzonych nieprawidłowości i wiele

powszechnych chorób.

Defekty jednogenowe

Defekty jednogenowe:

• zaburzenia mendlowskie
• zaburzenia monogeniczne
• zaburzenia pojedynczego locus

Defekty jednogenowe powodują wstrzymanie

produkcji danego białka lub produkcję białka
uszkodzonego. Za symptomy choroby

odpowiedzialny jest właśnie brak białka.

Wzory dziedziczenia

1

Autosomalne dominujące

– zmutowany allel jest

dominujący a więc wystarczy obecność jednego takiego

allelu aby dany osobnik był dotknięty chorobą.
Potomkowie osobnika chorego mają 50%

prawdopodobieństwo zachorowania na tą chorobę

A, a - allele normalne

A* a

a

A

A* a

a

A

A* A

aa

A* -

dominujący

zmutowany allel

Wzory dziedziczenia

2

Autosomalne recesywne

– zmutowany allel jest

recesywny, choroba wystąpi jedynie u osobników

homozygotycznych posiadających oba allele

zmutowane. Osobnicy posiadający jeden zmutowany

allel są nosicielami choroby.
Potomkowie obydwu rodziców będących nosicielami

mają 25% prawdopodobieństwo zachorowania na tą

chorobę.

A - allel normalny

A

a* -

recesywny

zmutowany allel

a*

Aa*

AA

a*a*

Aa*

Aa*

Wzory dziedziczenia

3

Sprzężone z chromosomem X

– zmutowany gen występuje na

chromosomie X. U mężczyzn odziedziczenie zmutowanego X

wystarcza by wystąpiła choroba (hemizygoty). Przeważająca liczba

kobiet pozostaje zdrowa bowiem większość zaburzeń sprzężonych

z chromosomem X jest recesywna. Jeśli kobieta jest nosicielem

choroby to 50% jej męskiego potomstwa będzie chora a 50%

potomstwa żeńskiego będzie nosicielkami choroby.

A - allel normalny

A

a* -

recesywny

zmutowanyallel

a*

A -

AA

XY

XX

XY

XY

XX

XX

A -

a*-

Aa*

2

Schorzenia jednogenowe

Mutacje punktowe:

• mutacje sensu (zmiana kodowanego aminokwasu)
• mutacje nonsensowne (kodon STOP)
• mutacja ramki odczytu (inna sekwencja białka)
• mutacje miejsc splicingowych
• mutacje promotora (rzadkie, obniżają lub eliminują

ekspresję genu)

Ponad 7000 chorób monogenowych.
Mimo rzadkiego występowania poszczególnych chorób

łącznie 1:200 urodzeń obarczonych jest chorobą

monogenową.

Mukowiscydoza

1

Mukowiscydoza (cystic fibrosis)

Choroba dziedziczna (autosomalnie recesywnie),

postępujące schorzenie układu oddechowego i
pokarmowego.

Gromadząca się gęsta wydzielina blokuje drogi

oddechowe powodując wtórne zakażenia i zwłóknienia w

płucach.
U 85% pacjentów funkcje trzustki są zaburzone przez

zablokowanie przewodu trzustki gęstą wydzieliną.

Mukowiscydoza występuje głównie w populacjach

wywodzących się z Europy zachodniej. Częstość

występowania wynosi od 1:2 000 do 1:3 000. W innych

populacjach CF występuje rzadko – 1:15 000 u populacji

afrykańskich i 1:31 000 u populacji azjatyckich.

Mukowiscydoza

2

Choroba wywoływana jest przez mutacje w genie

kodującym białko będące kanałem jonowym

przewodzącym jony chlorkowe (CFTR).
Locus genu CFTR: 7q31.3

Częstość heterozygot w populacji 1:25.
Znanych jest ponad 800 mutacji CFTR ale u 66%

chorych występuje ta sama delecja fenyloalaniny w
pozycji 508 (

D

F508).

NH

2

NBD1

NBD2

R

D

F508

COOH

Zespół wydłużonego QT

1

Wrodzony zespół wydłużonego QT:

Zwiększenie odstępu QT elektrokardiogramu do ponad 460 ms

(norma 300 ms). Choroba dziedziczna (autosomalna dominująca).
Napadowe omdlenia na tle wypadania pojedynczych pobudzeń,

komorowy częstoskurcz wielokształtny (torsade de pointes), u

dzieci i młodzieży zwiększone ryzyko nagłej śmierci w następstwie

migotania komór.

P

Q

R

S

T

QT interval

Zespół wydłużonego QT

2

Choroba wywoływana jest przez mutacje w genach
kodujących białka kanałów jonowych związanych z
przebiegiem potencjału czynnościowego komórek
mięśnia serca.

po

te

nc

ja

ł b

ło

no

w

y

100

200

300

400

ms

Typ

Locus

Gen

LQT1

11p15.5

KCNQ1 (KVLQT1)

LQT2

7q35-36

HERG

LQT3

3p21-24

SCNA5

LQT4

4q25-27

nieznany

LQT5

21q22.1

KCNE1

LQT6

21q21.1

KCNE2

Choroba Huntingtona

1

Choroba Huntingtona (pląsawica, taniec św. Wita):

Choroba dziedziczna (autosomalna dominująca).
Atakuje układ centralny układ nerwowy (płaty czołowe kory

mózgowej)
Postępujące objawy pojawiają się po około 40 roku życia.
Częstość występowania 1:10 000

Objawy:
Mimowolne ruchy (drżenie kończyn, twarzy), niewyraźna mowa.
W dalszym przebiegu utrata zdolności intelektualnych, demencja i

śmierć po ok. 15 latach od wystąpienia pierwszych objawów.

3

Choroba Huntingtona

2

Choroba wywoływana jest przez mutacje w genie znajdującym się

na dystalnym odcinku krótkiego ramienia chromosomu 4 (4p16.3).

Mutacja jest przykładem zwiększenia liczby powtórzeń

trójnukleotydowych. U ludzi zdrowych gen ten (210 kpz, kodujący

białko huntingtynę) ma na 5’ końcu około 10-34 powtórzeń CAG

(cytozyna, adenina, guanina). U chorych liczba powtórzeń

zwiększa się do 42-100.

Większa liczba powtórzeń wydłuża długość łańcucha

poliglutaminowego i tym samym zwiększa zdolność huntingtyny do
agregacji.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

1

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD):

Najczęściej występująca spośród 10 różnych
(genetycznie i klinicznie) dystrofii. Jest to

schorzenie albo recesywne związane z

chromosomem X albo wynikające z mutacji
genu DMD (Xp21.2) de novo

. Częstość

występowania 1:3500 (chłopcy).

Chorzy mężczyźni cierpią na zanik mięśni.

Pierwsze objawy pojawiają się pomiędzy 3 i

5 rokiem życia, większość chorych umiera

przed 20 rokiem życia.

Łagodniejsza (alleliczna) forma dystrofii nosi

nazwę dystrofii mięśniowej Beckera (BMD).

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

2

Gen dystrofiny:
• największy z genów w ludzkim genomie (2 300 kpz)
• dystrofina jest białkiem strukturalnym
• locus genu Xp21
• większość znanych mutacji to delecje (40%), mutacje
punktowe (30%). Duplikacje stanowią 5% mutacji.

aktyna

dimer

dystrofiny

błona

Hemofilia

1

Hemofilia:

• obniżenie zdolności krzepnięcia krwi.
• choroba dziedziczona recesywne w sprzężeniu z chromosomem

X albo wynikająca z mutacji de novo (30%).
• hemofilia A spowodowana niedoborem czynnika VIII krzepnięcia

krwi (częstość występowania 1:5 000)
• hemofilia B spowodowana niedoborem czynnika IX (częstość

występowania 1:40 000).
• niedobory czynników krzepnięcia krwi są przyczyną częstego

występowania wylewów.

Zmiany w stawie łokciowym
spowodowane krwawieniem
wewnętrznym

Hemofilia

2

• hemofilia A spowodowana jest mutacjami w genie
kodującym czynnik VIII (locus Xq28)
• delecje stanowią ok. 5% mutacji
• około 50% przypadków spowodowanych jest
inwersjami
• spotykane są też zmiany ramki odczytu, mutacje typu
nonsense lub missence (TCGA na T

TGA

).

• ogólnie znanych jest ponad 600 mutacji genu czynnika
VIII.
• hemofilia B spowodowana jest mutacjami genu
czynnika IX (w większości mutacje punktowe)
• znanych jest ponad 400 mutacji tego genu

Hemofilia – królewski problem

4

Hemoglobina

1

Hemoglobina:

białko związane z transportem

tlenu u kręgowców.
Cząsteczka hemoglobiny zbudowana jest z

czterech łańcuchów polipeptydowych typu

a

i

b

(d,g)

. Skład cząsteczki hemoglobiny zależy od

etapu rozwoju organizmu.

Etap rozwoju

Hemoglobina Struktura

Embrionalny

Gower I

z

2

e

2

Gower II

a

2

e

2

Portland I

z

2

g

2

Płodowy

F

a

2

g

2

Dorosły

A

a

2

b

2

A

2

a

2

d

2

Hemoglobina

2

• geny dla globin

b

znajdują się

na chromosomie 11 (11p15.5).

• dwa geny dla globin

a

znajdują

się na chromosomie 16
(16p13.11 i 16p13.33).

•

b

-

globina (146 aminokwasów)

jest nieco większa od

a

-globiny

(141 aminokwasów).

a

A

a b

2 2

b

g

d

A2

a d

2 2

F

a g

2 2

Hemoglobinopatie

Hemoglobinopatie:

Grupa schorzeń spowodowanych przez dziedziczenie

nieprawidłowości w budowie hemoglobiny.

Dwa typy hemoglobinopatii:
• nieprawidłowa hemoglobina (anemia sierpowata)
• talasemie (nieprawidłowości w syntezie globin

a

lub

b

).

Anemia sierpowata

1

Sierpowatość krwinek (anemia sierpowata):

Schorzenie dziedziczone autosomalnie

recesywnie, szczególnie często występujące

w Afryce i wśród czarnych mieszkańców

Ameryki Północnej. Częstość występowania
1:500.
Sierpowatość krwinek powodowana jest
przez pojedyncze podstawienie zasady w
genie

b

-globiny (6 kodon: GAG na GTG).

Obecność waliny zamiast kwasu

glutaminowego zmniejsza rozpuszczalność

hemoglobiny i wpływa na zmianę kształtu

erytrocytów.
Heterozygoty HbS/HbA są relatywnie

odporne na malarię, co może być przyczyną

występowania anemii sierpowatej w

obszarach występowania malarii.

Tłumaczenie z http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Sca/SCA

Anemia sierpowata

2

Plejotropowe skutki mutacji genu kodującego

b

-globiny.

zmutowany

gen

błędna

-globina

b

zła

rozpuszczalność

HbS

sierpowatość

niszczenie

komórek

sierpowatych

zwiększona

lepkość,

zlepianie

komórek

niedokrwienie

tromboza

łamliwość

anemia

jelita

śledziona

mózg

nerki

płuca

serce

Talasemie

1

Talasemie:

Grupa schorzeń (dziedziczonych autosomalnie dominująco)

spowodowanych nierówną produkcją

a

- lub

b

-globin. Wolne,

nadmiarowe, nierozpuszczalne globiny tworzą precypitaty, które

uszkadzają komórki, co prowadzi do anemii.
Talasemie występują najliczniej w basenie morza śródziemnego,

na Środkwym Wschodzie, subkontynencie indyjskim i w

południowo-wschodniej Azji.
Heterozygoty względem mutacji wywołujących talasemię są

relatywnie odporne na malarię, co może być przyczyną

występowania tego schorzenia w obszarach występowania malarii.
Ze względu na różnorodność genotypową i fenotypową wyróżnia

się szereg talasemii typu

a

,

b

oraz

db

.

5

Talasemie

2

Talasemie typu

a

dzieli się w zależności od tego ile loci genu

a

-globiny

(ulokowanych na chromosomie 16) podlega mutacji (delecji). Jeśli dwie

delecje ulokowane są na tym samym chromosomie to mówimy o talasemii

a

typu pierwszego (thal-

1), gdy delecje występują na dwóch

homologiczych chromosomach mówi się o typie 2 (thal-2).

Genotyp

Fenotyp

aa

aa

prawidłowy

a-

aa

„cichy nosiciel” prawidłowy

--

aa (

thal

-1)

talasemia

a-

a- (

thal

-2)

talasemia

a-

--

hemoglobinopatia HbH (

b

4

)

--
--

obrzęk płodu

Talasemie

3

W talasemii typu

b

wyróżnia się dwie postacie: związaną z całkowitym

brakiem syntezy

b

-globiny (

b

0

), oraz z niedoborem

b

-globin (

b

+

).

Ujawnienie się fenotypu talasemi

b

może być wynikiem wystąpienia całego

szeregu mutacji w obrębie zarówno samego genu

b

-

globiny jak i regionów

niekodujących. Zaburzenia te prowadzą do zmniejszonej transkrypcji DNA,

defektów modyfikacji DNA, zmian ramki odczytu lub utraty sensowności,

zaburzeń poliadenylacji.

Genotyp

Fenotyp

+

-

Heterozygota

b

0

+ (+)

Heterozygota

b

+

Thalassemia minor

bezobjawowa

(+) (+)

Homozygota

b

+

+

-

Heterozygota

b

0

Thalassemia intermedia
(niezależna od transfuzji)

- -

Homozygota

b

0

(+)

-

Heterozygota

b

+

/b

0

Thalassemia major
(zależna od transfuzji)

Zaburzenia metabolizmu

Wrodzone zaburzenia metabolizmu

– najlepiej poznana, szeroka

grupa schorzeń spowodowanych brakiem ekspresji enzymów

zaangażowanych w szlaki metaboliczne. Większość tych schorzeń

dziedziczy się autosomalnie recesywnie albo w sprzężeniu z
chromosomem X.
• zaburzenia syntezy aminokwasów (fenyloketonuria)
• zaburzenia cyklu mocznikowego
• zaburzenia metabolizmu węglowodanów (nagromadzenie
glikogenu)
• zaburzenia metabolizmu steroidów (rozrost nadnerczy)
• zaburzenia metabolizmu tłuszczów (rodzinna
hipercholesterolemia)
• lizosomalne choroby spichrzeniowe (mukopolisacharydoza)

Fenyloketonuria

1

Hydroksylaza fenyloalaninowa: katalizuje
przemianę L-fenyloalaniny w L-tyrozynę.

COO-

NH

3

+

fenyloalanina

COO-

NH

3

+

O

H

tyrozyna

DOPA

melanina

O

COOH

kwas fenylopirogronowy

Fenyloketonuria

2

Objawy: u dzieci nie poddanych leczeniu występuje silny niedorozwój

umysłowy, niedorozwój motoryczny, drgawki (napady padaczkowe).

Dość często dzieci mają jasne włosy i niebieskie oczy.

Epidemiologia: przeciętnie 1:15 000 urodzeń, częstość występowania

silnie zależy od populacji.

Dzieci kobiet chorych na PKU (leczonych dietą) mają zwiększone

prawdopodobieństwo wystąpienia niedorozwoju umysłowego.

Patogeneza: mutacja genu PAH

, położonego na 12 chromosomie

(locus 12q22-

q24.1). Obecnie znanych jest ponad 450 różnych

mutacji tego genu.

Mukopolisacharydoza

1

Mukopolisacharydozy:

grupa 7 chorób

związanych z deficytem enzymów

katabolizujących kaskadową degradację

glikozoaminoglikanów (GAG,

mukopolisacharydów) w lizosomach.
Gromadzenie się GAG w komórkach, krwi

oraz tkance łącznej prowadzi do

postępujących zmian wyglądu, sprawności

fizycznej, funkcjonowania narządów

wewnętrznych oraz możliwości

umysłowych.
Mała częstość występowania – 1:100 000

www.maroteaux-lamy.com/.../HCP/Patients.jpg

6

Mukopolisacharydoza

2

Typ

Nazwa

Enzym

Objawy

MPS I

z. Hurlera

a

-L-iduronidaza

upośledzenie umysłowe,
hipoplazja żuchwy

MPS II

z. Huntera

sulfataza iduronowa

upośledzenie umysłowe

MPS III

z. Sanfilippo

sulfoamidaza
heparanowa,

N-acetyloglukozo-
aminidaza

opóźnienie rozwoju,
nadmierna aktywność,
dysfunkcja motoryczna

MPS IV

z. Morquio

b

-galaktozydaza

dysplazja, niski wzrost

MPS VI

z. Maroteaux-
Lamy

sulfataza N-acetylo-
galaktozaminy

dysplazja, niski wzrost,
dysfunkcja motoryczna

MPS VII

z. Sly

b

-glukuronidaza

hepatomegalia, niski
wzrost, dysfunkcja
motoryczna

MPS IX

z. Natowicz

hialuronidaza

niski wzrost, bóle

Geny a nowotwory

Istnieje szereg dowodów wiążących procesy tworzenia zmian

nowotworowych z uszkodzeniem genów.
• mitoza w komórkach nowotworowych jest nieprecyzyjna i prowadzi do

heteroploidii

(różnej ilości chromosomów w komórkach tego samego

guza).
• większość mutagenów jest jednocześnie

karcynogenami

• predyspozycje do nowotworów są dziedziczone.
• w niektórych nowotworach wykrywa się specyficzne rearanżacje

chromosomów.

Zidentyfikowano trzy klasy genów uczestniczących w procesie
nowotworzenia:
• onkogeny
• geny supresorowe nowotworów
• geny naprawcze DNA (ich złe działanie może być przyczyną raka)

Wirusy – schemat namnażania

wnikan ie

(fuzja lub endocytoza)

replikacja

transkry pcja

tran slacja

składanie

i uwalnia nie

mRNA

DNA lub RNA

białka

Retrowirusy

Retrowirusy

– wirusy RNA, których cykl rozwojowy polega na

odwrotnej transkrypcji genomowego RNA do podwójnej nici DNA,

która następnie integruje z DNA gospodarza i w tej postaci ulega
dalszej replikacji, transkrypcji i translacji. DNA wirusa zintegrowane

–

prowirus

. Zwykle prowirus pozostaje w genomie komórki

gospodarza nie niszcząc jej, wyjątkiem jest wirus AIDS.

wirion

odwrotna

transkrypcja

integracja

replikac ja

transkrypcja

translac ja

Onkogeny

1

Onkogeny

zidentyfikowano po raz pierwszy jako dodatkowe geny obecne

w genomie wirusów onkogennych (retrowirusów).
Sekwencje DNA blisko spokrewnione (homologiczne) z wirusowymi

onkogenami stwierdzono również w genomach zwierząt. Kopie komórkowe

onkogenów nazywa się

protoonkogenami

.

Rekombinacja pomiędzy nieonkogenną odmianą wirusa i genami

gospodarza może dawać w wyniku pojawienie się mutacji lub nadekspresji

onkogenów, czyli ich aktywację.
U ludzi guzy wywoływane są przez wirusa brodawczaka (rak szyjki macicy)

i wirus zapalenia wątroby (rak wątroby wywołany wtórnie).

LTR

g ag

pol

en v

LTR

LTR

g ag

pol

en v

LTR

LTR

g ag

pol

en v

LTR

LTR

g ag

pol

en v

LTR

LTR

g ag

pol

en v

LTR

normalny retro wirus

rekomb ina nty niefunkcjon alne

reko mbinant z protoonkogenem

(po cho dny wi rus onko gen ny)

Onkogeny

2

Onkogeny wirusowe oznaczane są jako v-onc, onkogeny aktywowane bez

udziału wirusów oznaczane są jako c-onc.
Białka produkowane przez onkogeny biorą udział przede wszystkim w

szlakach przekazywania sygnałów dotyczących wzrostu i proliferacji

komórek.
Zaburzenie szlaków przekazywania sygnałów może dotyczyć również
regulacji procesu

apoptozy

.

Wikipedia: apoptosis pathways overview

7

Translokacje aktywujące onkogeny

Nieomal w każdym rodzaju nowotworu stwierdza się

specyficzne translokacje chromosomów.
Przeniesienie genu do regionu w którym wzmocniona

jest ekspresja genów może spowodować gwałtowny
wzrost ekspresji tego (onko)genu.
Przykład: w przypadku chłoniaka Burkitta obserwuje się

translokację 8 chromosomu z chromosomem 14, 2 lub
22. Translokacja t(8;14)(q24:q32) sprowadza
protoonkogen myc

w bliskie sąsiedztwo grupy genów

ciężkiego łańcucha immunoglobulin, których ekspresja
jest wzmacniana. Szybsze tempo transkrypcji myc

stymuluje podziały komórki.
Na skutek translokacji mogą się też połączyć końce 5’ i

3’ różnych genów tworząc w ten sposób nowy
(onko)gen.

Geny supresorowe nowotworu

Gen supresorowy (antyonkogen)

– gen hamujący

procesy proliferacji komórkowej (bramkowy) lub
utrzymujący stabilność genetyczną komórki
(opiekuńczy).
Aby nastąpiło powstawanie nowotworu obydwa allele
danego antyonkogenu muszą być inaktywowane.
Mutacje tego typu są recesywne. Najczęściej jeden z
alleli zmieniany jest przez mutację punktową a drugi
przez delecję.
Utrata ekspresji przez geny supresorowe może też
zajść na skutek zjawisk epigenetycznych (metylacja
DNA, modyfikacja chromatyny).

p53

Gen p53 (locus 17p13) koduje

białko działające jako czynnik

transkrypcyjny kontrolujący

przejście z fazy G1 do fazy S.

p53 reguluje również odpowiedź

komórki na uszkodzenie DNA:
• poziom p53 wzrasta po
uszkodzeniu DNA
• białko p53 jest zaangażowane

w szlak przekazywania sygnału

związanego z apoptozą
Aktywacja p53 następuje po
fosforylacji N-

końca.

Mutacja genu p53 obserwowana

jest w ponad 40% nowotworów

człowieka.

uszkodzenie DNA

zakłócenie cyklu komórkowego

niedotlenienie (hipoksja)

p53

mdm2

p53

zatrzymanie cyklu komórkowego

naprawa DNA

restart cyklu komórkowego

apoptoza

eliminacja

uszkodzonej komórki

Nerwiakowłókniakowatość

Nerwiakowłóniakowatość:

Wyróżnia się dwa typy NF1 i NF2 powodowane przez różne uszkodzenia

genu. Częstość występowania NF1 (1:3000), NF2 (1:35 000). W obu

przypadkach jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco.
U chorych pojawiają się małe pigmentacyjne zmiany koloru kawy z

mlekiem, małe mięsiste narośla (nerwiakowłókniaki) oraz guzki Lischa na

tęczówce. Nerwiakowłókniaki są nowotworami łagodnymi ale w niektórych

przypadkach mogą rozwinąć komplikacje jako nowotwór mózgu lub
epilepsja.
Gen NF1 (17q11.2) koduje białko nazywane neurofibraminą. Mutacje w
locus genu NF1 (delecje, insercje, mutacje splicingowe, zamiana zasad)

przerywają szlak sygnałowy dla genów ras (neurofibramina działa jako

białko supresorowe nowotworu).
Gen NF2 zlokalizowany na chromosomie 22 koduje merlinę, działającą

również jako supresor nowotworu.

Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmnetosum

– heterogenna grupa chorób

skóry uwarunkowanych występowaniem defektów
systemu naprawy DNA. Dziedziczenie autosomalne
recesywne.
Skóra wykazuje nadwrażliwość na promieniowanie UV.
Przebarwienia, suchość skóry i zmiany nowotworowe
występują w miejscach narażonych na działanie
promieniowania.