P

o us∏yszeniu puenty dowcipu
Êmiejàca si´ nastolatka pada nagle
na pod∏og´, jakby znienacka ude-

rzona. Le˝y niezdolna do jakiegokolwiek
ruchu i s∏yszy, jak rodzice zapewniajà jej
przyjació∏, ˝e nie ma powodu do obaw,
bo za kilka minut wszystko b´dzie w po-
rzàdku. Dziewczyna jest jednak zak∏o-
potana i coraz bardziej sfrustrowana, ˝e
ten stan trwa nadal. Przyjaciele zaczyna-
jà wychodziç, mówià jej do widzenia,
a ona nie jest w stanie odpowiedzieç.
Chocia˝ nie mo˝e mówiç ani si´ poru-
szaç, jest w pe∏ni Êwiadoma, czuje, s∏y-
szy i pami´ta wszystko, co dzieje si´ wo-
kó∏ niej. Sytuacja taka utrzymuje si´ przez
pi´ç minut, d∏u˝ej ni˝ jej typowa kata-
pleksja, która trwa zwykle par´ sekund,
choç krócej ni˝ najd∏u˝szy atak, jaki
dotychczas mia∏a, trwajàcy a˝ 25 min.
Nagle koƒczy si´ prawie tak szybko, jak
si´ rozpoczà∏. Dziewczyna wstaje z pod-
∏ogi i wraca do normalnego ˝ycia.

Katapleksja, czyli utrata napi´cia mi´-

Êni szkieletowych bez utraty Êwiadomo-
Êci, jest jednym z g∏ównych symptomów
zagadkowej choroby neurologicznej
zwanej narkolepsjà. Powodem ataków

kataplektycznych towarzyszàcych nar-

kolepsji cz´sto jest Êmiech, niekiedy zaÊ

zak∏opotanie, kontakt z obcymi osoba-

mi, nag∏y wybuch gniewu, wysi∏ek fi-

zyczny lub stosunek seksualny. Inny

CZ¸OWIEK I PIES cierpiàcy na nar-

kolepsj´ w ataku kataplektycznym.

Zupe∏ny brak napi´cia mi´Êniowe-

go, a jednoczeÊnie pe∏na przytom-

noÊç. Atak obejmuje najpierw mi´-

Ênie szyi (powodujàc opadni´cie

g∏owy), potem grzbietu i nóg. Ka-

tapleksja ró˝ni si´ od napadów

snu, których doznaje wi´kszoÊç

narkoleptyków: ludzie s∏yszà

i pami´tajà to, co mówi si´

w ich towarzystwie, a psy mo-

gà wodziç oczami za poru-

szajàcym si´ przedmiotem.

NAR

Niewykluczone, ˝e ju˝

której atak

JAMES ARONOVSKY

(zdj´cia psa)

;

JOEL DEUTSCH

(zdj´cia cz∏owieka)

;

SLIM FILMS

charakterystyczny objaw tego schorze-
nia, zazwyczaj najbardziej utrudniajà-
cy normalne funkcjonowanie, to upor-
czywa sennoÊç w ciàgu dnia. Tylko ktoÊ,
komu kiedykolwiek zdarzy∏o si´ nie
spaç przez 48 godz., mo˝e sobie wy-
obraziç problem, z którym codziennie
boryka si´ narkoleptyk. Mimo ˝e jest
bardzo Êpiàcy, kiepsko sypia w nocy.
I chocia˝ po krótkiej drzemce czuje si´
odÊwie˝ony, sennoÊç wkrótce powraca.
W rezultacie narkoleptycy zasypiajà
w najbardziej niew∏aÊciwych, a nawet
niebezpiecznych momentach, co ilu-
strujà zdj´cia na sàsiedniej stronie. Sà
zatem szczególnie nara˝eni na wypad-
ki uliczne i cz´sto majà problemy z pra-
wid∏owym funkcjonowaniem w szkole
i pracy.

Badania prowadzone przez ostatnie

kilka lat stwarzajà nadziej´ na rozwi-
k∏anie tajemnicy tej zagadkowej, utrud-
niajàcej ˝ycie i nadspodziewanie cz´stej
choroby. Wraz ze wspó∏pracownikami
zidentyfikowa∏em specyficzne rejony
mózgu, które prawdopodobnie odgry-
wajà podstawowà rol´ w katapleksji.
StwierdziliÊmy, ˝e sà to te same obsza-
ry, które zabezpieczajà nas przed wy-
konywaniem ruchów zwiàzanych z tre-
Êcià marzeƒ sennych (np. przebieraniem
nogami, kiedy Ênimy, ˝e biegniemy).
ZnaleêliÊmy równie˝ pierwszà oznak´
degeneracji neuronalnej w narkolepsji.
Inni zaÊ badacze wyizolowali gen, któ-
rego mutacja mo˝e powodowaç tego
typu schorzenie u psów. Istniejà prze-
s∏anki, ˝e narkolepsja mo˝e byç cho-
robà autoimmunologicznà, w której
uk∏ad odpornoÊciowy atakuje prawi-
d∏owà tkank´ mózgowà, rozpoznajàc jà
jako obcà.

Narkolepsja wyró˝nia si´ wieloma

niezwyk∏ymi cechami. Oprócz kataplek-
sji i napadów przymusowego snu cha-
rakterystyczne dla tej choroby sà dwa
inne typowe objawy – parali˝ senny i
tzw. halucynacje hipnagogiczne (oma-

my s∏uchowe lub wzrokowe wyst´pujà-
ce przed zaÊni´ciem – przyp. red.). Pa-
rali˝ senny oznacza niezdolnoÊç do ru-
chu w momencie zasypiania i przebu-
dzenia si´. Zdrowym ludziom tak˝e mo-
gà zdarzaç si´ krótkie okresy parali˝u
sennego kilka razy w ciàgu ˝ycia, ale
u wielu chorych na narkolepsj´ sà one
codziennoÊcià. Halucynacje hipnago-
giczne to doznania podobne do marzeƒ
sennych, cz´sto zawierajàce elementy
otaczajàcej nas rzeczywistoÊci. Zdarza-
jà si´ zwykle, gdy chory jest bardzo Êpià-
cy. Nie ka˝dy pacjent ma jednak takie
same objawy. Na przyk∏ad stopieƒ kata-
pleksji i sennoÊci mo˝e byç ró˝ny u po-
szczególnych osób.

Przypadki narkolepsji wyst´pujà

zadziwiajàco cz´sto. Na przyk∏ad w
Stanach Zjednoczonych zapada na nià
1 na tysiàc lub 2 tys. osób, w innych zaÊ
krajach od 1 na 600 (w Japonii) do 1 na
500 tys. (w Izraelu)*. Za takie zró˝nico-
wanie mogà byç odpowiedzialne czyn-
niki genetyczne zwiàzane z przynale˝-
noÊcià do okreÊlonej grupy etnicznej lub
czynniki Êrodowiskowe. Ocenia si´, ˝e
liczba przypadków narkolepsji w USA
jest odpowiednio 10, 5, 0.50, 0.25 razy
wy˝sza ni˝ stwardnienia zanikowego
bocznego, zw∏óknienia torbielowate-
go, stwardnienia rozsianego (SM), cho-
roby Parkinsona. Pierwsze oznaki nar-
kolepsji pojawiajà si´ zwykle w okresie
dojrzewania lub oko∏o 20 roku ˝ycia.
Objawy ulegajà pog∏´bieniu w ciàgu kil-
ku lat, a poêniej osiàgajà pewien sta∏y
poziom.

Sen i narkolepsja

Narkolepsja jest zwiàzana z uszko-

dzeniem mechanizmów kontroli snu.
Zwyk∏y cykl snu sk∏ada si´ z dwóch
podstawowych faz: tzw. snu REM, cha-
rakteryzujàcego si´ szybkimi ruchami
ga∏ek ocznych (rapid eye movement),
czyli snu paradoksalnego, i snu nie-

-REM (non-REM), inaczej wolnofalowe-
go lub synchronicznego. Sen nie-REM
jest snem spokojnym. Mi´Ênie sà roz-
luênione, ale utrzymujà pewien stan
napi´cia; oddech regularny, kora mó-
zgowa wytwarza fale o wysokiej ampli-
tudzie, a zu˝ycie energii przez mózg –
minimalne. Mimo ˝e faza REM charak-
teryzuje si´ podobnym brakiem Êwia-
domoÊci otoczenia jak faza nie-REM,
fizjologicznie jest zupe∏nie inna. Oddech
i rytm serca sà nieregularne, pojawiajà
si´ charakterystyczne ruchy ga∏ek ocz-
nych, kora generuje szybkie, nieregu-
larne fale o niskiej amplitudzie, podob-
ne do tych w stanie czuwania, pojawia-
jà si´ wyraêne marzenia senne, a me-
tabolizm mózgu cz´sto przekracza po-
ziom w∏aÊciwy dla stanu czuwania. Na-
pi´cie w mi´Êniach szkieletowych, ta-
kich jak mi´Ênie koƒczyn i grzbietu,
zanika, chocia˝ czasami ten bezruch
przerywajà gwa∏towne skurcze.

Ludzie, którzy nie sà narkoleptyka-

mi, zaczynajà nocny wypoczynek od fa-
zy nie-REM, mniej wi´cej 90 min póê-
niej nast´puje faza REM. Narkoleptycy
zaÊ cz´sto zapadajà od razu w t´ w∏a-
Ênie faz´. Poniewa˝ zanik napi´cia mi´-
Êniowego i halucynacje, przypomina-
jàce marzenia senne, sà normalnie obe-
cne tylko podczas fazy REM, powsta∏a
hipoteza, ˝e te objawy narkolepsji wy-
nikajà z niew∏aÊciwego uruchamiania
pewnych aspektów snu REM.

Chocia˝ zaburzenia snu sà najpo-

wszechniejszymi objawami narkolepsji,
wi´kszoÊç podstawowych badaƒ nad
tà chorobà koncentrowa∏a si´ przede
wszystkim na katapleksji. SennoÊç jest
zjawiskiem naturalnym; to nadmierna
potrzeba snu jest w narkolepsji nie-
normalna, trudno wi´c oceniç, czy po-
szczególne epizody snu obserwowane
u narkoleptyka sà naturalne, czy nie.
Katapleksja nigdy natomiast nie zda-
rza si´ zdrowym osobnikom. Ponadto
∏atwo poddaje si´ kwantyfikacji i ma

Â

WIAT

N

AUKI

Marzec 2000 65

KOLEPSJA

wkrótce uda si´ zrozumieç istot´ tej wcià˝ tajemniczej choroby,

mo˝e mieç dla cierpiàcej na nià osoby tragiczne skutki

Jerome M. Siegel

gwa∏towny poczàtek, dzi´ki czemu
mo˝na okreÊliç, co i kiedy jà powodu-
je. Mamy nadziej´, ˝e obserwacje i eks-
perymentalne sterowanie katapleksjà
umo˝liwià wglàd w patomechanizm
narkolepsji.

Psia narkolepsja

Istotny post´p w badaniach narko-

lepsji dokona∏ si´ na poczàtku lat sie-
demdziesiàtych, kiedy zaobserwowa-
no, ˝e niektóre psy zdradzajà objawy
bardzo przypominajàce narkolepsj´
u ludzi. William C. Dement ze Stanford
University otrzyma∏ do badaƒ pocho-
dzàce z jednego miotu psy rasy dober-
man pinczer (póêniej zaÊ miot labra-
dora retrievera) – wszystkie by∏y nar-
koleptyczne. Choroba przenosi∏a si´ ja-
ko cecha recesywna, co oznacza∏o, ˝e
u konkretnego osobnika ujawnia∏a si´
ona tylko wtedy, gdy odziedziczy∏ jà
po obojgu rodzicach. Potomstwo psów
narkoleptyków te˝ cierpia∏o na narko-
lepsj´. Psy doznawa∏y katapleksji, kiedy
o˝ywione bawi∏y si´ lub dostawa∏y ulu-
biony pokarm.

Wraz ze wspó∏pracownikami prze-

prowadzi∏em na takich psach badania
elektrofizjologiczne, próbujàc wyjaÊniç
przyczyn´ dziwnych objawów narko-
lepsji. U˝ywaliÊmy cienkich elektrod do
rejestracji impulsów elektrycznych z ko-
mórek nerwowych w pniu mózgu, aby
przeÊledziç proces komunikowania si´
ich z innymi neuronami w mózgu
i rdzeniu kr´gowym.

Rozpocz´liÊmy nasze badania od za-

pisu z pnia mózgu, opierajàc si´ na eks-
perymentach prowadzonych w latach
czterdziestych przez Horace’a W. Ma-
gouna z Northwestern University. Udo-
wodni∏ on, ˝e podczas stymulacji elek-

trycznej przyÊrodkowego obszaru rdze-
nia przed∏u˝onego (cz´Êci sk∏adowej
pnia mózgu) zanika napi´cie mi´Ênio-
we, jakby za przekr´ceniem ga∏ki zabez-
pieczajàcej ruchy. W czasie kiedy Ma-
goun dokona∏ tego odkrycia, w USA
szala∏a epidemia choroby Heinego-Me-
dina. Postawi∏ wi´c hipotez´, ˝e uszko-
dzenie rdzenia przed∏u˝onego mo˝e byç
odpowiedzialne, przynajmniej cz´Êcio-
wo, za wzrost napi´cia mi´Êni obserwo-
wany w ostrej fazie tej choroby, a tak˝e
innych chorób neurologicznych.

Magoun nie odniós∏ swoich obserwa-

cji do snu, poniewa˝ dokona∏ odkrycia
przed rokiem 1953, kiedy po raz pierw-
szy opisano sen REM i towarzyszàcy
mu parali˝ mi´Êni. Obecnie prowadzo-
ne prace na zwierz´tach sugerujà, ˝e
chocia˝ g∏ówna funkcja systemu kon-
troli napi´cia mi´Êniowego w rdzeniu
przed∏u˝onym polega na t∏umieniu ak-
tywnoÊci mi´Êni w fazie snu REM, to
równie˝ w stanie czuwania odgrywa on
pewnà rol´, regulujàc ogólny poziom
napi´cia. Ten obszar mózgu – nieaktyw-
ny, kiedy zwierz´ si´ porusza, a umiar-
kowanie aktywny, gdy zwierz´ siedzi
lub le˝y – zostaje pobudzony podczas
snu nie-REM, osiàgajàc maksymalnà ak-
tywnoÊç w fazie REM. Kiedy starasz si´
odpr´˝yç albo „wy∏àczyç” swoje mi´-
Ênie, w rzeczywistoÊci próbujesz „w∏à-
czyç” ten w∏aÊnie obszar mózgu.

Opierajàc si´ na odkryciu Magouna,

chcieliÊmy zbadaç, czy niezwyk∏a ak-
tywnoÊç w przyÊrodkowej okolicy pnia
mózgu mo˝e byç odpowiedzialna za
napady katapleksji u narkoleptyków.
W 1991 roku wykazaliÊmy, ˝e jest tak
istotnie: podczas ataku kataplektyczne-
go u psów zarejestrowaliÊmy w tym
w∏aÊnie obszarze aktywnoÊç neuronów.
Co wi´cej, w rdzeniu przed∏u˝onym

u zdrowych zwierzàt ich czynnoÊç re-
jestrowano tylko podczas snu REM.
Nie zaskoczy∏o nas to, poniewa˝ wie-
dzieliÊmy z innych prac, ˝e faza REM
jest jedynym okresem, w którym u nor-
malnych osobników zanika napi´cie
mi´Êniowe.

Kontynuujàc te badania, Elizabeth

Schenkel z mojego laboratorium wyka-
za∏a, ˝e uszkodzenie rdzenia przed∏u-
˝onego nie tylko znosi atoni´ (brak na-
pi´cia mi´Êniowego), ale powoduje, ˝e
zwierz´ta chodzà podczas snu REM.
DoÊwiadczenia Michela Jouveta z Uni-
versité Claude Bernard w Lyonie we
Francji i Adriana R. Morrisona z Uni-
versity of Pennsylvania dowiod∏y, ˝e
uszkodzenia pnia mózgu na granicy
z rdzeniem przed∏u˝onym powodujà,
i˝ zwierz´ta podczas fazy REM sà w sta-
nie podnosiç ∏eb, poruszaç si´, a nawet
atakowaç wyimaginowanego wroga.
Z niewiadomych dotàd powodów w
narkolepsji grupa neuronów, która po-
winna byç aktywna tylko w fazie REM,
˝eby blokowaç napi´cie mi´Êniowe i w
ten sposób uniemo˝liwiaç faktyczne po-
dà˝anie za marzeniami sennymi, uru-
chamia si´ w stanie czuwania [ramka na
nast´pnej stronie].

Kolejna seria badaƒ przeprowadzo-

nych w moim laboratorium przez Fran-
ka Wu wykaza∏a, ˝e inna grupa neuro-
nów w pniu mózgu, zwana miejscem
sinawym, równie˝ odgrywa rol´ we Ênie
REM i narkolepsji. Komórki te wydziela-
jà noradrenalin´, jeden z neuroprzekaê-
ników, czyli czàsteczek chemicznych, za
których poÊrednictwem neurony kon-
taktujà si´ ze sobà. Reakcja typu „walka
lub ucieczka”, pojawiajàca si´ w sytu-
acjach zagro˝enia, jest zwiàzana z wy-
dzielaniem tego hormonu do krwi. Udo-
wodniono, ˝e u zdrowych zwierzàt
neurony w miejscu sinawym, produku-
jàce noradrenalin´, sà aktywne w stanie
czuwania, a nieaktywne w fazie snu
REM. Nasze eksperymenty z psami nar-
koleptycznymi udowodni∏y, ˝e komórki
miejsca sinawego stajà si´ zupe∏nie nie-
aktywne przed katapleksjà i w czasie jej
trwania, dok∏adnie tak jak w fazie REM.

Zahamowanie aktywnoÊci neuronów

miejsca sinawego znosi êród∏o pobu-
dzenia noradrenergicznego w komór-
kach ruchowych, dok∏adnie wtedy, gdy
uaktywnia si´ równoleg∏y system w
rdzeniu przed∏u˝onym, odpowiedzial-
ny za hamowanie motoneuronów. Oba
te zjawiska – brak pobudzenia i jedno-
czesny wzrost hamowania – sà przyczy-
nà znacznego zredukowania aktywnoÊci
i pobudliwoÊci tych komórek nerwo-
wych. Kiedy przestajà one funkcjono-
waç, mi´Ênie przez nie kontrolowane
wiotczejà. Obni˝enie pobudliwoÊci mo-

66 Â

WIAT

N

AUKI

Marzec 2000

C

CO

O T

TO

O J

JE

ES

ST

T N

NA

AR

RK

KO

OL

LE

EP

PS

SJ

JA

A??

T

TO

O N

NIIE

E T

TO

O!!

T

TO

O J

JE

ES

ST

T T

TO

O!!

DUSAN PETRICIC, RYSUNEK POCHODZI Z

AMERICAN NARCOLEPSY ASSOCIATION

toneuronów w fazie REM zabezpiecza je
przed odpowiadaniem na sygna∏y ru-
chowe wynikajàce z treÊci marzeƒ sen-
nych. W katapleksji, towarzyszàcej nar-
kolepsji, redukcja pobudliwoÊci moto-
neuronów uniemo˝liwia ruchy.

Rejestracja aktywnoÊci neuronów u

psów narkoleptyków pozwoli∏a zbadaç,
jak powstaje katapleksja. Dlaczego jed-
nak zjawiska t∏umiàce aktywnoÊç moto-
neuronów wyst´pujà u narkoleptyków
w stanie czuwania? Z jakich powodów

nie ograniczajà si´ one tylko do snu REM,
jak u zdrowych osobników?

Na pytania te nie ma jednoznacznej

odpowiedzi, ale wyniki dwóch ostatnio
przeprowadzonych badaƒ byç mo˝e po-
mogà je znaleêç. Emmanuel Mignot ze
Stanford University i jego wspó∏pracow-
nicy zidentyfikowali geny odpowie-
dzialne za narkolepsj´ u psów. Badacze
ci zlokalizowali mutacj´ w genie kodu-
jàcym receptor neuroprzekaênika zwa-
nego hipokretynà lub oreksynà.

Receptory neuroprzekaêników znaj-

dujà si´ na powierzchni neuronów i sta-
nowià rodzaj molekularnego zamka.
Kiedy „klucz”, czyli odpowiedni neuro-
przekaênik, ∏àczy si´ ze swoim recep-
torem, wywo∏uje to w komórce odbiera-
jàcej sygna∏ kaskad´ procesów chemicz-
nych, zmuszajàcych jà do dzia∏ania, na
przyk∏ad do wys∏ania sygna∏u do kolej-
nej komórki. Grupa Mignota odkry∏a,
˝e opisana przez nich mutacja genowa
u psów narkoleptyków powoduje takà

Â

WIAT

N

AUKI

Marzec 2000 67

Obwody neuronalne

w narkolepsji

O

bwody mózgowe i rdzeniowe, które nor-
malnie hamujà ruchy podczas snu, w

czasie ataku kataplektycznego, b´dàcego
jednym z objawów narkolepsji, sà urucha-
miane nieprawid∏owo, powodujàc utrat´ na-
pi´cia w mi´Êniach szkieletowych. Na ryci-
nie przedstawiono w uproszczeniu, jak mo˝e
si´ to odbywaç.

Degeneracja neuronów w przodomózgo-

wiu jest przyczynà zniesienia sygna∏ów
hamulcowych wa˝nych w regulacji aktywno-
Êci komórek cia∏a migda∏owatego, struktury
zaanga˝owanej w reakcje emocjonalne. Po-
woduje to wzmo˝onà aktywnoÊç w po∏à-
czeniach cia∏o migda∏owate–most (jasnonie-
bieski)

, co z kolei uruchamia komórkowy

„hamulec” (czerwony), który zmniejsza ak-
tywnoÊç w miejscu sinawym (zielony). W ten
sposób ustaje êród∏o pobudzenia z neuro-
nów (pomaraƒczowy) kontrolujàcych mi´Ênie.

Zanik komórek w ciele migda∏owatym rów-

nie˝ poÊrednio aktywuje dwa obwody w mo-
Êcie (ró˝owy i ciemnoniebieski), które pobu-
dzajà nerwy w dwóch obszarach przyÊrod-
kowej cz´Êci rdzenia przed∏u˝onego (˝ó∏ty),
aktywnie hamujàcych neurony ruchowe.
W rezultacie jednoczesnego braku pobudze-
nia i w∏àczenia hamowania nast´puje zanik
napi´cia mi´Êniowego powodujàcy, ˝e cho-
ry na narkolepsj´ si´ przewraca.

Ostatnie wyniki badaƒ na psach narkolep-

tykach wskazujà, ˝e mutacja genowa w re-
ceptorach hipokretyny, zlokalizowanych w
bocznej cz´Êci podwzgórza, tak˝e mo˝e byç
przyczynà katapleksji i innych objawów nar-
kolepsji. W jej wyniku mo˝e dojÊç do zablo-
kowania wejÊç pobudzajàcych (fioletowy) do
komórek, które utrzymujà napi´cie mi´Ênio-
we i stan wzbudzenia oraz degeneracji ob-
serwowanej w przodomózgowiu.

TERESE WINSLOW

PODWZGÓRZE

CIA¸O MIGDA¸OWATE

MOST

RDZE¡

PRZED¸U˚ONY

MIEJSCE
SINAWE

MI¢SIE¡

NEURON

RUCHOWY

PRZEKRÓJ PRZEZ KRZY˚OWY

ODCINEK RDZENIA KR¢GOWEGO

LEGENDA

Rodzaj bodêca

Pobudzajàcy

Hamujàcy

Zanik naturalnej
funkcji pobudzajàcej

Neuroprzekaêniki

Nieznany

Hipokretyna
Noradrenalina

Acetylocholina

Glutaminian
Glicyna

GABA

(Kwas gamma-

aminomas∏owy)

zmian´ w receptorach hipokretyny, któ-
ra nie pozwala im prawid∏owo odpo-
wiadaç na nadchodzàce sygna∏y.

W dodatkowych badaniach Masashi

Yanagisawa z Howard Hughes Me-
dical Institute w University of Texas
Southwest Medical Center w Dallas
otrzyma∏ w wyniku manipulacji gene-
tycznych takie myszy, których neurony
w ogóle nie u˝ywajà hipokretyny jako
przekaênika. Okaza∏o si´, ˝e u osobni-
ków tych stwierdza si´ pewne sympto-
my narkolepsji, ∏àcznie z fazà REM na-
tychmiast po zaÊni´ciu.

Hipokretyna jest produkowana wy-

∏àcznie w g∏´boko po∏o˝onej strukturze
zwanej podwzgórzem, która uczestni-
czy nie tylko w regulacji masy cia∏a, ale
tak˝e gospodarki wodnej ustroju, funk-
cji przysadki mózgowej, ciep∏oty i wie-
lu innych procesów. Neurony w pod-
wzgórzu, wytwarzajàce hipokretyn´,
kontaktujà si´ z innymi komórkami ner-
wowymi zwiàzanymi ze stanem wzbu-
dzenia, na przyk∏ad z neuronami w
przodomózgowiu i pniu mózgu, wy-
dzielajàcymi acetylocholin´, histamin´
i serotonin´. ¸àczà si´ tak˝e z komór-
kami nerwowymi w miejscu sinawym,
odgrywajàcymi wa˝nà rol´ w kontrolo-
waniu napi´cia mi´Êniowego.

Mutacje, ktore zmieniajà funkcjono-

wanie tego uk∏adu, mogà byç odpowie-
dzialne za niektóre przypadki narko-
lepsji u ludzi, ale wydaje si´ ma∏o
prawdopodobne, ˝eby dotyczy∏o to
wszystkich chorych. U wi´kszoÊci scho-
rzenie to nie wyst´puje w rodzinie i nie
ujawnia si´ przed 20 lub 30 rokiem ˝y-
cia. W dodatku jeÊli narkolepsja dotyka
jedno z bliêniàt jednojajowych, to w 75%
przypadków drugie na nià nie zapada.
Odkrycia te wskazujà, ˝e warunki Êro-
dowiskowe majà du˝e znaczenie w wy-
st´powaniu narkolepsji u ludzi. Mogà

spowodowaç zak∏ócenia w dzia∏aniu
opisanego powy˝ej systemu, dajàc iden-
tyczne objawy z tymi b´dàcymi wyni-
kiem mutacji, lub uszkadzaç inne, Êci-
Êle z nim zwiàzane uk∏ady neuronalne.

Choroba autoimmunologiczna?

Niektórzy badacze sugerujà, ˝e nar-

kolepsja powstaje wówczas, kiedy nie-
znane czynniki Êrodowiskowe powo-
dujà odpowiedê autoimmunologicznà,
której efektem jest uszkodzenie ko-
mórek w obwodach neuronalnych, re-
gulujàcych procesy wzbudzenia i na-
pi´cie mi´Êniowe. W 1984 roku Yutaka
Honda wraz ze wspó∏pracownikami
ze Szpitala Seiwa w Tokio odkryli u
wszystkich cz∏onków 135-osobowej gru-
py japoƒskich narkoleptyków pewien
wspólny typ zgodnoÊci tkankowej.
Oznacza to, ˝e ich uk∏ad odpornoÊciowy
u˝ywa tej samej czàsteczki, jednego z
antygenów g∏ównego uk∏adu zgodno-
Êci tkankowej HLA (human leukocyte
antigens) do odró˝nienia przyjaciela od
wroga (elementów w∏asnych od ob-
cych). Antygen ten znaleziono tak˝e u
oko∏o 35% Japoƒczyków nie cierpiàcych
na narkolepsj´. Odkrycie Hondy wska-
zuje, ˝e chocia˝ typ HLA nie warunku-
je wyst´powania narkolepsji, w du˝ym
stopniu przyczynia si´ do podatnoÊci
na t´ chorob´.

Czàsteczki HLA sà strukturami w

kszta∏cie wide∏, których komórki or-
ganizmu u˝ywajà do prezentacji frag-
mentów obcych bia∏ek uk∏adowi od-
pornoÊciowemu. Komórki wchodzàce
w jego sk∏ad zwykle atakujà obce sub-
stancje i komórki zainfekowane przez
wirusy.

W∏aÊciwy danym osobom typ HLA

uwa˝a si´ cz´sto za rodzaj ich tkanki, al-
bowiem przeszczepy tych˝e oraz narzà-

dów sà mo˝liwe mi´dzy ludêmi o tym
samym profilu HLA. Pewne choroby
autoimmunologiczne atakujà ludzi o
okreÊlonym typie HLA prawdopodob-
nie dlatego, ˝e czàsteczki te w po∏àcze-
niu z antygenem intruza nie sà rozpo-
znawane jako obce i mogà byç brane za
naturalnie wyst´pujàce bia∏ka. Powodu-
jàc dezorientacj´ uk∏adu odpornoÊcio-
wego, uszkadzajà normalne komórki.

Na kolejnym etapie badaƒ nale˝y

okreÊliç, czy uk∏ad odpornoÊciowy nar-
koleptyków omy∏kowo atakuje recep-
tory hipokretyny w ich mózgu, trak-
tujàc je jako obce. Poniewa˝ organizm
ma zdolnoÊç regeneracji receptorów,
nale˝y oczekiwaç, ˝e tego typu odpo-
wiedê immunologiczna b´dzie zacho-
dzi∏a przez ca∏y czas trwania choroby,
ale dotàd nie zosta∏o to potwierdzone.

Wed∏ug innej koncepcji odpowiedê

autoimmunologiczna niszczy neurony
lub ich fragmenty, w których znajdujà
si´ receptory hipokretyny, prowadzàc
ostatecznie do ustania reakcji auto-
immunologicznej. Przypuszcza si´ tak-
˝e, i˝ deficyty neuronów w narkolepsji
mogà wyst´powaç w innych miejscach
obwodu neuronalnego regulujàcego sen,
a nie tylko w komórkach uk∏adu, w któ-
rego dzia∏aniu uczestniczy hipokrety-
na. Uszkodzenie autoimmunologiczne
neuronów lub receptorów w miejscu si-
nawym lub innych rejonach mózgu
zwiàzanych ze snem, mo˝e dawaç ob-
jawy narkolepsji, nawet jeÊli neurony
wydzielajàce hipokretyn´ i jej receptory
funkcjonujà normalnie.

Badania mózgów ludzi cierpiàcych na

narkolepsj´ dostarczà prawdopodobnie
dowodów przemawiajàcych za auto-
immunologicznym pochodzeniem tej
choroby. Od 1880 roku, kiedy to francu-
ski lekarz Jean Baptiste Edouard Géli-
neau zidentyfikowa∏ narkolepsj´ jako jed-

68 Â

WIAT

N

AUKI

Marzec 2000

MIEJSCE

SINAWE

POCZÑTEK ATAKU KATAPLEKSJI

KONIEC ATAKU KATAPLEKSJI

PRZYÂRODKOWY

OBSZAR

RDZENIA

PRZED¸U˚ONEGO

MI¢SIE¡

SZYJNY

–20

0

20

40

60

Czas (sekundy)

REJESTRACJA AKTYWNOÂCI ELEKTRYCZNEJ

(z lewej) w mózgu i mi´Êniach szyi psa z narkolepsjà ukazuje, ˝e komórki w miejscu si-

nawym sà nieaktywne w stanie parali˝u mi´Êni podczas ataku kataplektycznego, natomiast te w przyÊrodkowym obszarze rdzenia prze-
d∏u˝onego pracujà. Rejestracji w mózgu

(niebieski) dokonano za pomocà cienkich elektrod, mi´Êni (czerwony) – elekromiografu. Taki nie-

typowy wzorzec aktywnoÊci mo˝e byç wynikiem degeneracji komórek w ciele migda∏owatym: na skrawku tkanki z cia∏a migda∏owatego
psa

(z prawej) widoczne sà wielokrotne przerwy w aksonach (czarne smugi), które normalnie biegnà z jednego neuronu do drugiego.

LAURIE GRACE; JEROME M. SIEGEL

(zdj´cie)

PRZERWA

nostk´ chorobowà, mózgi zmar∏ych nar-
koleptyków poddawano badaniom
w nadziei, ˝e uda si´ znaleêç uszkodze-
nie neurologiczne odpowiedzialne za jej
objawy. W serii prac z lat osiemdziesià-
tych i dziewi´çdziesiàtych naszego stu-
lecia Mignot, Dement i ich koledzy ze
Stanford University – Ted L. Baker i Tho-
mas S. Kilduff – zaobserwowali w mó-
zgach psich narkoleptyków wi´kszà ni˝
u zdrowych osobników liczb´ recepto-
rów acetylocholiny, dopaminy i noradre-
naliny oraz zwi´kszony poziom niektó-
rych z tych neuroprzekaêników.

Na poczàtku lat dziewi´çdziesiàtych

Michael S. Aldrich z University of Mi-
chigan zauwa˝y∏ podobne zmiany w
mózgach ludzi cierpiàcych na narko-
lepsj´. Tego typu ró˝nice w poziomie
neuroprzekaênika i liczbie receptorów
mogà jednak˝e byç rezultatem zmian
behawioralnych – tak˝e zaburzeƒ snu
– wi´c nie wiadomo, czy sà one przy-
czynà, czy skutkiem choroby.

Wraz z kolegami zastanawia∏em si´,

czy powodem, dla którego anatomo-
patologowie nie byli w stanie znaleêç
niepodwa˝alnych dowodów na uszko-
dzenie mózgu jako przyczyny narko-
lepsji, nie by∏ przypadkiem fakt, ˝e szu-
kali ich w niew∏aÊciwym okresie pro-
cesu chorobowego. Narkolepsja jest
schorzeniem chronicznym, ale nie po-
st´pujàcym. Kiedy objawy w pe∏ni si´
ustabilizujà, stan ani si´ nie polepsza,
ani nie pogarsza. Wskazywa∏oby to,
˝e uszkodzenie mo˝e nastàpiç w bar-
dzo krótkim okresie, w przybli˝eniu
wówczas, kiedy u pacjenta pojawiajà si´
pierwsze oznaki choroby. Szkody wy-
rzàdzone przez proces degeneracyjny,
który zachodzi∏ u osoby 20-letniej, zo-
stanà usuni´te przez komórki wspoma-
gajàce mózgu na d∏ugo przed Êmiercià
pacjenta, a wszystkie ewentualne Êlady
zacierajà si´ wskutek naturalnego pro-
cesu starzenia si´. Ubytek neuronów nie
jest mo˝liwy do wykrycia, chyba ˝e
martwe komórki skupià si´ w okreÊlo-
nym miejscu, jak to si´ dzieje w choro-
bie Parkinsona, albo zginie ich bardzo
du˝o jak w chorobie Alzheimera.

PoddaliÊmy wi´c badaniu mózgi

psów narkoleptyków wkrótce po wystà-
pieniu u tych zwierzàt pierwszych ob-

jawów choroby. U˝ywajàc specjalnego
barwnika do oznaczenia uszkodzonych
neuronów, udowodniliÊmy, ˝e degene-
racja neuronów w pewnych rejonach
mózgu zachodzi mi´dzy pierwszym
a drugim rokiem ˝ycia psów, wkrótce
przed pojawieniem si´ oznak narkolep-
sji lub na samym poczàtku ich wyst´po-
wania. Âlady uszkodzeƒ w wi´kszoÊci
zanikajà oko∏o szóstego miesiàca ˝ycia.

Opisana przez nas degeneracja by∏a

najwyraêniejsza w ciele migda∏owatym,
strukturze zaanga˝owanej w regulacj´
emocji i wywo∏ywanie snu, a tak˝e w sà-
siadujàcych obszarach na brzusznej po-
wierzchni przodomózgowia.

Nale˝y podkreÊliç, ˝e chocia˝ pieƒ

mózgu odgrywa rol´ w pewnych symp-
tomach narkolepsji, nie zaobserwowali-
Êmy tam wyraênych oznak degeneracji.

Przypuszczamy, i˝ uszkodzenie cia∏a
migda∏owatego i sàsiadujàcych z nim
struktur przodomózgowia mo˝e byç
przyczynà ruchowych symptomów nar-
kolepsji wskutek nieprawid∏owego po-
budzenia obwodów neuronalnych w
pniu, choç on sam nie jest uszkodzony.
Zupe∏nie tak samo jak w przypadku,
kiedy dobrze funkcjonujàcy samochód
nagle wymyka si´ spod kontroli, ponie-
wa˝ kierowca nacisnà∏ peda∏ gazu
w niew∏aÊciwym momencie.

Jak to zwykle bywa w nauce, otrzy-

maliÊmy odpowiedê na jedno pytanie,
ale pojawi∏y si´ nowe. Co powodu-
je uszkodzenie w ciele migda∏owatym
i innych rejonach przodomózgowia
u m∏odych psów? Czy sà one wynikiem
procesów autoimmunologicznych, jak
wskazywa∏yby badania na ludziach?
Czy nieprawid∏owoÊç w receptorach
hipokretyny powoduje uszkodzenie
i czy mo˝na temu zapobiec, a nawet to
cofnàç?

Zanim znajdziemy odpowiedzi na te

pytania, dziÊ mo˝emy jedynie zaofero-
waç ludziom cierpiàcym z powodu nar-
kolepsji leki znoszàce objawy choroby.
Za pomocà stymulantów, takich jak rita-
lin, cylert lub amfetamina, które dzia∏a-
jàc na receptory dopaminergiczne, pod-
noszà ogólny poziom pobudzenia, mo-
˝emy przeciwdzia∏aç sennoÊci trapiàcej
narkoleptyków. Inny lek – provigil, któ-
rego mechanizm dzia∏ania nie jest jasny –
prawdopodobnie stymuluje neurony wy-
dzielajàce hipokretyn´ i inne neurony
w podwzgórzu, co z kolei aktywuje mó-
zgowe uk∏ady wzbudzenia. Niestety, le-
ki te dzia∏ajà krótko i mogà mieç dzia∏a-
nie niepo˝àdane, jak nadmierne pobudze-
nie, suchoÊç w ustach i ogólny niepokój.

Lekarze mogà te˝ przepisaç Êrodki

zapobiegajàce atakom kataplektycznym,

które podnoszà poziom noradrenaliny
w mózgu. Do tej grupy leków nale˝à in-
hibitory oksydazy monoaminowej, blo-
kujàce enzym rozk∏adajàcy noradrena-
lin´ oraz leki takie jak prozac, którego
produkty rozpadu aktywujà receptory
noradrenergiczne. Gamma-hydroksy-
maÊlan (GHB) – jego mechanizm dzia-
∏ania równie˝ nie jest jasny – te˝ bywa
pomocny w zapobieganiu katapleksji.

Odkrycia dotyczàce procesów le-

˝àcych u pod∏o˝a narkolepsji budzà na-
dziej´, ˝e nowe Êrodki, które przywró-
cà równowag´ neurochemicznà w uk∏a-
dach przekaênikowych zaanga˝owa-
nych w kontrol´ snu i czuwania, spo-
wodujà istotny post´p w terapii. Wkra-
czamy w obiecujàcà er´ badaƒ nad
narkolepsjà.

T∏umaczy∏a

Jolanta Zagrodzka

* W Polsce nie prowadzono takich badaƒ, nato-
miast wed∏ug CBOS 3–5% osób cierpi na hipersom-
ni´, czyli sennoÊç nadmiernà (przyp. t∏um.).

Â

WIAT

N

AUKI

Marzec 2000 69

Informacje o autorze

JEROME M. SIEGEL – profesor psychiatrii i cz∏onek Brain
Research Institute w University of California w Los
Angeles Medical Center – jest tak˝e szefem badaƒ neu-
robiologicznych w Sepulveda Veterans Affairs Medical
Center oraz by∏ym prezesem Sleep Research Society i prze-
wodniczàcym Associated Professional Sleep Societies. Je-
go zainteresowania badawcze obejmujà ewolucj´ i funk-
cje snu REM oraz wp∏yw deprywacji snu na funkcjono-
wanie jednostki.

Literatura uzupe∏niajàca

ENCYCLOPEDIA OF SLEEP AND DREAMING.

Red. Mary A. Carskadon; Macmillan, 1993.

SLEEP AND DREAMING.

Alan Rechtschaffen i Jerome M. Siegel, w: Principles of Neu-

ral Science. Wyd. IV. Red. Eric R. Kandel, James H. Schwartz i Thomas M. Jes-
sell; McGraw-Hill, 1999.

BRAINSTEM MECHANISMS GENERATING REM SLEEP.

Jerome M. Siegel, w: Principles and

Practice of Sleep Medicine. Wyd. III. Red. Meir H. Kryger, Thomas Roth i William
C. Dement; W. B. Saunders, 2000.

Wi´cej informacji na ten temat mo˝na znaleêç na stronie internetowej:

www.bol.ucla.edu/~jsiegel.

ZnaleêliÊmy pierwsze

dowody

degeneracji neuronalnej

towarzyszàcej narkolepsji.