Leki w leczeniu

chorób

neurologicznych

dr hab. med. Ivan Kocić, prof.

nzw.

Katedra i Zakład Farmakologii

AMG

Podział



Choroba Parkinsona



Padaczka



MS



Alzheimer

Leczenie choroby

Parkinsona



Zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych
w obrębie istoty czarnej (3% osób>70r )



Zaburzenia motoryczne, wegetatywne,
psychiczne, typowa sylwetka, maskowata
twarz



Zaburzona równowaga pomiędzy DP (-
objawy negatywne), AcH (+ objawy
pozytywne) i GLT

Leczenie farmakologiczne



Dodawanie L-DOPY



Hamowanie metylacji DP i L-DOPA-COMT
inhibitory



Inhibitory MAO-II



Stymulacja receptorów D



Blokowanie receptorów NMDA (Amantadyna)



Blokowanie receptorów muskarynowych w
OUN

L-DOPA



MADOPAR, SINEMET



Crosses the brain-blood barrier, eners DA neurons and is
converted to DA



75% of PD patients have 50% reduction of symptoms



Only 1% of L-DOPA given orally reaches CNS!!(DOPA-
decarboxilase)



Addition of the inhibitors of L-DOPA degradation
peripheraly-increases amount of L-DOPA in brain by about
10-folds!

L-DOPA cont.



It is not first chois drug (MAO-inhibitors, amantadine,

stimulators of DA receptors)



Side effects:

GI: nausea, vomiting, abdominal pain,
CVS: arrhythmias, palpitation,
Retention of urin
Glaucome
Starting dose: 3x 125mg to 3x250mg gradually!!!
L-DOPA honeymoon (3-5 years of treatment)
Slow release L-DOPA: Madopar; Sinemet:

Late complications



A. Motor complications:



Fluctuations-”wearing-off”, „on-off”



Dyskinesia



B. Psychiatric complications



Treatment: Drug-holiday, adding COMT inhibitors, s.c.
Apomorphine, DA agonists

Bromocriptine



PARLODEL, MEDOCRIPTINE



D2 agonist+D1 partial antagonist, given only with L-DOPA
when „wearing-off” starts



Starting dose 1.25 mg 2-3x a day up to 30 mg a day!



Should be ingested during meals



Side effect: PLEURAL FIBROSIS

Pergolide



PERMEX



D1, D2 and D3 agonist, 10 fold more efficient then
bromocriptine, half-life 27h, starting dose 0.05mg up to 3
mg daily in 3 doses divided



Monotherapy anf ‘add-on” therapy of PD

Pramipexol



MIRAPEXIN



D2 and D3 stimulator



Monotherapy and „add=on” therapy



Well tolerated, only hypotension and insomnia



Doses: 0.125 mg twice daily up to 4.5 mg

MAO-B inhibitor



Selegiline (DEPRENYL, JUMEX)



Recommended for starting PD treatment, inhibition of DA
degradation and Da reuptake from synaptic cleft



Doses: 5 to 10 mg a day (monotherapy or as add to L-
DOPA)

COMT-inhibitors



TOLCAPONE (TASMAR)



ENTECAPONE (COMTAN)



Particularly active in intestine and blood vessels, prevented
DOPA-degradation and production of toxic metabolites!!



TASMAR removed from market because of hepatotoxicity!!



Optimal as addition to L-DOPA when reduction of its doses
is necessary!



SIDE EFFECTS: orange coloured urin, nausea, vertigo!

ANTICHOLINERGIC

AGENTS



Less effective than DA-drugs, but useful in patients without
benefit with DA-DRUGS



Improvement of about 20% in PD



Not recommended in patients over 65 years and with
mental deterioration



Reduces tremor



WARNING: Withdrawal of A-CH drugs must be graduall

Amantadine



PK-MERZ



Always effective against PD



Tablets (6 a day: 3-2-1) and infusion (500 ml)



Mechanism of action:



A)NMDA agonist



B) SRI



C) moderate A-Ch



D) change sensitivity of DA receptors



Affects rigidity and akinesia more than tremor

Leki przeciwpadaczkowe



Ujawnia się w sposób napadowy, ma
przebieg przewlekły, -zwiększona
pobudliwośc ośrodkowych neuronów,
obniżony próg drgawkowy.



0,5 do 1%, do 10r 50%, do 20 75% się
ujawnia (LQT?)



Przyczyny: defekty genetyczne, urazy
okołoporodowe, guzy mózgu, zatrucia i
zapalenia mózgu

Podział



Napady uogólnione (petit mal:
absence i impulsive, grand mal-fazy)



napady częściowe: proste i złożone

LEKI



Wprowadzenie leków powoli, monitorowanie

stanu klinicznego i stężenia leków w osoczu



-blokowanie kanałów sodowych zależnych

od potencjału



-nasilenie działania GABA



Blokowanie kanałów Ca2+



Zapobieganie uwalnianiu się pobudzajacych

AK, jak GLT i ASP



Hamowanie przekażnictwa

glutaminergicznego-receptor NMDA

Kwas Walproinowy



Valproic acid, VALPORAL



Sól sodowa – APILEPSIN, DEPAKINE,

VUPRAL



Sól magnezowa – DIPROMAL



Amid - DEPOMIDE

Kwas Walproinowy

•

zwiększa stężenie GABA w mózgu,
zwiększając stężenie dekarboksylazy
glutaminowej oraz hamując aktywność
transaminazy GABA i dekarboksylazy
aldehydu bursztynowego;

•

nie indukuje enzymów i w odróżnieniu
od fenobarbitalu i fenytoiny nie wpływa
na metabolizm innych leków;

Kwas Walproinowy

•

jest metabolizowany w wątrobie;

•

czas połowicznej eliminacji wynosi ok.

15h (może być zredukowany przy

jednoczesnym podaniu innych środków

przeciwpadaczkowych);

•

w terapii padaczki poziom

terapeutyczny wynosi 30-100 µg/l;

Kwas Walproinowy –
Działania
niepożądane

•

jego interakcje z innymi lekami mogą

być związane z konkurencją o wiązanie

z białkami np. przyjmowanie fenytoiny i

dodatkowe leczenie kwasem

walproinowym może prowadzić do

efektów toksycznych.

•

w porównaniu z fenytoiną,

w porównaniu z fenytoiną,

fenobarbitalem i benzenodiazepinami

fenobarbitalem i benzenodiazepinami

wykazuje względny brak działania

wykazuje względny brak działania

uspokajającego oraz wpływu na

uspokajającego oraz wpływu na

świadomość i zachowanie;

świadomość i zachowanie;

Kwas Walproinowy –
Działania
niepożądane

•

może pojawić się senność, niepokój,

rozdrażnienie, przemijające drżenie

pozycyjne;

•

przyrost masy ciała;

•

nudności i uczucie dyskomfortu w

przełyku (można usunąć stosując

tabletki rozpuszczalne w jelitach);

•

zdarza się wypadanie włosów (mogą

odrosnąć loki);

•

zmniejszenie liczby płytek krwi i ich

agregacja, może dojść do łagodnych

krwawień;

Kwas Walproinowy –
Działania
niepożądane

•

rzadkie przypadki idiosynkrazji, gdy

reakcje metaboliczne prowadzą do

uszkodzenia wątroby lub rzadziej –

zapalenia trzustki (dotyczy dzieci

poniżej 3 r.ż. z zaburzeniami

metabolicznymi, uszkodzeniami mózgu,

chorobami wątroby);

•

w terapii pochodnymi kwasu

walproinowego może dojść do

hiperamonemii (zatrucie amonowe), co

prowadzi do utraty świadomości,

wymiotów i ataksji.

Kwas Walproinowy

Kwas Walproinowy

Lamotrygina

Lamotrygina

•

Lamotrygine, LAMICTAL;

•

hamuje uwalnianie glutaminianu,
blokując kanał sodowy, zależny od
potencjału błony presynaptycznej;

•

nie ma wpływu na kanały potasowe;

•

uważa się, że wpływa też na kanały
wapniowe,

•

po podaniu doustnym resorbuje się
szybko i całkowicie bez efektu
pierwszego przejścia;

Lamotrygina

Lamotrygina

•

maksymalne stężenie w osoczu po 2-3
h;

•

biodostępność: 98%, a wiązanie z
białkami: 55%;

•

7% dawki wydalane jest z moczem w

postaci niezmienionej;

•

w wątrobie powoli metabolizuje;

•

główny metabolit: 2-N-glukoronid (80%

dawki), wydalany przez nerki;

Lamotrygina

Lamotrygina

•

okres połowicznej eliminacji: 24-30 h (w

przypadku monoterapii);

•

fenytoina i karbamezapina skracają

czas eliminacji i indukują metabolizm

lamotryginy;

•

kwas walproinowy hamuje metabolizm

lamotryginy;

Zalety lamotryginy:

Zalety lamotryginy:

•

szybka i całkowita biodostępność po

podaniu doustnym;

•

liniowa kinetyka;

•

nie hamuje i nie indukuje metabolizmu

wątrobowego;

•

jest oceniana jako obiecujący lek

przeciwpadaczkowy o niewielkiej

toksyczności i nieistotnym działaniu

uspokajająco – nasennym.

Lamotrygina

Lamotrygina

Tiagabina

Tiagabina

•

Tiagabine, GABITRIL,

•

hamuje specyficzne wychwytywanie
zwrotne GABA w neuronach i
komórkach glejowych, wiążąc się z
przenośnikiem GABA; przy czym sama
nie jest substratem dla GABA;

•

po podaniu doustnym resorbuje się
szybko i całkowicie;

Tiagabina

Tiagabina

•

Biodostępność wynosi 89%;

•

Wykazuje wysokie wiązanie z białkiem
(96%);

•

W wątrobie ulega biotransformacji pod
wpływem cytochromu P450-3A;

•

Jej metabolity wydalane są z moczem;

•

Okres półtrwania w osoczu wynosi 7-
9h.

Tiagabina-

Tiagabina-

działania

działania

niepożądane

niepożądane



zawroty głowy



senność i astenia



labilność emocjonalna



drżenie



biegunka



wybroczyny na skórze



przeciwwskazana w ciężkich
zaburzeniach pracy wątroby

Tiagabina

Tiagabina

Felbamat

Felbamat



Felbamate, TALOXA



jest lekiem p/padaczkowym II rzutu,
stosowanym przy braku leczenia
alternatywnego



dokładny mechanizm działania –
nieznany



lek uzupełniający u chorych z
zespołem Lennoxa-Gastauta

Felbamat –
działania
niepożądane



hepatotoksyczność i niedokrwistość
plastyczna (w 30% kończą się zgonem)



znużenie



zawroty i bóle głowy



ataksja



zaburzenia snu



przed i w trakcie leczenia należy
kontrolować obraz krwi i czynność
wątroby

Lewetiracetam

Lewetiracetam



Levetiracetam, KEPPRA



pochodna piracetamu



przeznaczony do terapii uzupełniającej
częściowych ataków epileptycznych u
dorosłych



mechanizm działania nieznany



nie jest metabolizowany przez
wątrobowy układ CYP-450

Lewetiracetam

Lewetiracetam

Influence on Hepatic

Metabolism



1st Generation antiepileptic drugs



Inducers



Phenobarbital



Phenytoin



Carbamazepine



Inhibitor



Valproate

Newer Formulations of 1

st

Generation AEDs



Phenytoin



Phenytek



Carbamazepine



Carbatrol



Tegretol XR



Valproic Acid



Depakote ER



Diazepam



Diastat

Desirable AED Properties

Desirable AED Properties



Specific MOA



Simple
Pharmacokinetics



Broad Spectrum



Excellent
Tolerability



No Tolerance
and/or Withdrawal
effects



No Therapeutic
Monitoring



No Drug
Interactions



Parenteral Form



Low Cost

Topiramate (TPM,

Topamax

®

)



Mechanisms - many



Na

+

Channels, Glutamate, GABA, CAI



Dose (200 to 400 mg/day [BID - QD

renal

])



Side Effects



Sedation, Difficulty Concentrating, Kidney Stones,

Glaucoma



Drug Interactions



“one way street”



Clinical Pearl



ceiling dose, fluids, visual changes, use outside of

epilepsy

Tiagabine (TGB, Gabitril

®

)



Mechanism



Blocks re-uptake of pre-synaptic GABA



Dose (32 to 56 mg/day [BID to QID])



Side Effects



Fatigue, Dizziness, Weakness



Drug Interactions



“one-way street”



Clinical Pearl



different mechanism of action



take with food to decrease side effects (same AUC)

Zonisamide (ZNS,

Zonegran

®

)



Mechanism



Na+ and T-calcium channels, CAI



Dose: 100 to 600 mg/day (BID or QD)



Side Effects:



somnolence, dizziness, nausea, headache,

agitation/irritation, kidney stones, weight loss



Drug Interactions



No effect on others



Clinical Pearl



Appr. Japan & Korea ‘89, Sulfonamide



Use outside of epilepsy

Summary of 2

nd

Generation

AEDs



Safer



More expensive



May help with intractable partial
seizures



Not profoundly more potent



Less drug interactions

Effects of AEDs on Hormonal

Contraception



Decreased

Hormone

Concentration



Carbamazepine



Felbamate



Oxcarbazepine



Phenobarbital



Phenytoin



Primidone



Topiramate



High > Low dose



No Effect on
Hormone
Concentration



Gabapentin



Lamotrigine



Levetiracetam



Tiagabine



Valproic Acid



Zonisamide(?)

AEDs usage



A. Generalized tonic-clonic

PHT, CBZ, VA



B. Absence seizures

ETH, VA



C. Myoclonic syndromes

VA



D Status epilepticus



Diazepam, lorazepam,phenytoin, phenobarbital

Pearls for this Case

Pearls for this Case



Treat the patient, not the lab



Women’s Issues



Drug interaction with OCs



Teratogenicity/Folic acid



Dosing interval can be key



Previous AED history is important



Factor in patient’s quality of life

Treatment of Alzheimer’s

Disease

Improving Symptoms



Cholinesterase inhibitors



Aricept, Exelon, Reminyl



Memantine

(submitted to FDA)



Psychotropic drugs for

behavior



Behavioral management



Family support

Slowing Progression



Anti-oxidants

(vitamin E)



Anti-inflammatory drugs

(Viox)



Hormones

(estrogen)



Neuroprotective agents

(NGF)



Reducing vascular risk



statins, homocysteine

reduction

Delaying AD in MCI



Cholinesterase inhibitors



Aricept, Exelon, Reminyl



Antioxidants

(Vitamin E)



Anti-inflammatory drugs

(Viox)

Prevention



Antioxidants

(Ginkgo biloba)



Anti-inflammatory drugs

(ADAPT)



-amyloid antagonists



secretase inhibitors



anti-aggregation compounds



amyloid vaccines



Anti-neurofibrillar drugs



Genetic engineering

(Ferris, 8/03)

Cholinesterase Inhibitors for

AD



FDA
Approved



Current
trials



Cognex

(Parke-Davis)



Aricept(Eisai/Pfizer)



Exelon (Novartis)



Reminyl

(Janssen)



Phenserine (Axonyx)

Benefit of Cholinesterase

Inhibitors

6 months

Improv

ed

Wors

e

Cognition

Global
change

Functionin
g

Behavior

AChEI

Placebo

Memantine



A new mechanism: inhibits glutamate
neurotransmitter system (NMDA
receptor)



Large positive U.S. trial coordinated by
NYU ADRC



Approved in Europe for moderate to
severe Alzheimer’s disease



Effective in combination with Aricept



Approval for AD by FDA is pending



Current trials in mild-moderate AD

MS Therapy: Decades of

Achievement

1960s

Ø

1970s

ACTH and Steroids Established

1980s

Trials of Immunosuppressants

Cyclophosphamide (IV & oral)

Cyclosporine

Azathioprine (Imuran)

Methotrexate

Early trials of interferons and glatiramer acetate

1980s-90sImmunomodulation

Beta interferon

Glatiramer acetate

Mitoxantrone

What Do We Know Now?



Most common neurological disease of
young adults



2/3 women



Mostly Caucasian



Autoimmune process



Demyelination and axonal loss

Assembling the Evidence

• 50% of individuals

with RR MS will be
SP after 10 years

• 90% + become SP

after 20 years

• 15 years after

diagnosis most
patients will
require
ambulatory
assistance

• 60% of MS

patients are
cognitively
impaired

• High MRI lesion at

onset leads to
earlier disability

• In CIS with MRI

lesion load >1.23
cc: 90%
developed
CDMS

52% EDSS



3.0

Recommendations for

DMDs

For relapsing-remitting multiple

sclerosis



Interferons



Type A recommendation



Glatiramer acetate



Type A recommendation

Comparative Studies

Comparative Studies

The Independent Comparison of
Interferon
(INCOMIN) Trial

The Independent Comparison of
Interferon
(INCOMIN) Trial

Durelli et al. Annual Meeting of the American Academy of Neurology. 2001.

Durelli et al. Annual Meeting of the American Academy of Neurology. 2001.



Study Design

•

Multicenter

•

Open-label-clinical

evaluations

•

Blinded MRI evaluations

•

2 arm, randomized

–

Betaseron

®

250 mcg

(8 MIU) SC QOD

(n=96)

–

Avonex

®

30 mcg (6

MIU) IM once weekly

(n=92)



Primary Outcome
Measures



Relapse-free patients



Patients without new
T2 lesions



Independent study
funded by the Multiple
Sclerosis Foundation of
Italy and the Italian
Ministry of Health

INCOMIN Trial

Clinical Results: 0-24 Months

INCOMIN Trial

Clinical Results: 0-24 Months

Avonex

®

Betaseron

®

Relative

(n=92)

(n=96)

Difference

p

No. relapse free

33 (36%)

49 (51%)

+29%

0.036

No. with relapses

59 (64%)

47 (49%)

-23%

0.036

No. with sustained

28 (30%)

13 (14%)

-53%

0.005

EDSS progression
No. without progression 64 (70%)

83 (86%)

+19%

0.005

Avonex

®

Betaseron

®

Relative

(n=92)

(n=96)

Difference

p

No. relapse free

33 (36%)

49 (51%)

+29%

0.036

No. with relapses

59 (64%)

47 (49%)

-23%

0.036

No. with sustained

28 (30%)

13 (14%)

-53%

0.005

EDSS progression
No. without progression 64 (70%)

83 (86%)

+19%

0.005

Durelli et al. 17th Congress of the European Committee for Treatment and Research in

Multiple Sclerosis, 2001.

Durelli et al. 17th Congress of the European Committee for Treatment and Research in

Multiple Sclerosis, 2001.

INCOMIN Trial

MRI Results: 0-24 Months

INCOMIN Trial

MRI Results: 0-24 Months

Avonex

®

Betaseron

®

Relative

(n=73)

(n=76)

Difference

p

No. new lesion free (T2)*19 (26%) 42 (55%)

+53%

0.0003

No. MRI activity free

18 (25%)

39 (51%)

+51%

0.0008

(Gd-enhancing and T2)*

Avonex

®

Betaseron

®

Relative

(n=73)

(n=76)

Difference

p

No. new lesion free (T2)*19 (26%) 42 (55%)

+53%

0.0003

No. MRI activity free

18 (25%)

39 (51%)

+51%

0.0008

(Gd-enhancing and T2)*

*Scans performed at 1 and 2 years.
Durelli et al. 17th Congress of the European Committee for Treatment and Research in

Multiple Sclerosis, 2001.

*Scans performed at 1 and 2 years.
Durelli et al. 17th Congress of the European Committee for Treatment and Research in

Multiple Sclerosis, 2001.

EVIDENCE Trial
Rebif

®

vs Avonex

®

EVIDENCE Trial
Rebif

®

vs Avonex

®

Serono press release. June 2001.

Serono press release. June 2001.

Study Design



677 patients with

RR MS



Rebif

®

44 mcg (8.8

MIU) 3 times

weekly or

Avonex

®

30 mcg (6

MIU) once weekly

for 6 months

Outcome Measures



Primary: relapse-
free patients



Secondary:
combined unique
lesion activity,
relapse rate, and T2
MRI activity

Proportion with relapses

-32%

0.0005

Relapse rate

-27%

0.022

Steroid use for relapses

-47%

0.004

Time to first relapse

-37% HR

0.001

Proportion with relapses

-32%

0.0005

Relapse rate

-27%

0.022

Steroid use for relapses

-47%

0.004

Time to first relapse

-37% HR

0.001

EVIDENCE Trial
Clinical Results: 6 Months

EVIDENCE Trial
Clinical Results: 6 Months

Relative

Difference

p value

Relative

Difference

p value

Comparing Immunotherapies
Treatment vs No Treatment

Comparing Immunotherapies
Treatment vs No Treatment

Study Design

• Prospective, controlled, open label
• 156 patients, choice of therapy

– No treatment (control)
– Avonex

®

30 mcg (6 MIU) once weekly

– Betaseron

®

250 mcg (8 MIU) every other day

– Copaxone

®

20 mg daily

• Study duration 12 months

Study Design

• Prospective, controlled, open label
• 156 patients, choice of therapy

– No treatment (control)
– Avonex

®

30 mcg (6 MIU) once weekly

– Betaseron

®

250 mcg (8 MIU) every other day

– Copaxone

®

20 mg daily

• Study duration 12 months

Khan et al. Eur J Neurol. 2001;8:141-148.

Khan et al. Eur J Neurol. 2001;8:141-148.

Comparing Immunotherapies
Treatment vs No Treatment

Khan et al. Eur J Neurol. 2001;8:141-148.

Khan et al. Eur J Neurol. 2001;8:141-148.

0.0

1.0

2.0

No Rx

Avonex

®

Betaseron

®

Copaxone

®

Baseline

12 months

n=33

n=40

n=41

n=42

p=0.309

p=0.002

p=0.003

Relapse Rates for 12 Months

Relapse Rates for 12 Months

M

e

a

n

Wayne State Prospective Open Label

Comparative Trial:

Observed Relapses at 18 Months

Observation:

Treated vs Untreated

N

u

m

b

e

r

o

f

R

e

la

p

se

s

Wayne State Prospective Open Label

Comparative Trial:

Categorical Change in EDSS (Pre-

treatment to 18 Months)

Pe

rc

e

n

t

o

f

Pa

ti

e

n

ts

(B

a

se

lin

e

C

o

n

cl

u

si

o

n

)

Change in EDSS  1.0

Natural History of MS

Relapsing-remitting

Relapsing-remitting

Secondary-progressive

Secondary-progressive

Preclinical

Preclinical

Time

Time

Measures of brain volume

Measures of brain volume

Relapses and impairment

Relapses and impairment

MRI burden of disease

MRI burden of disease

MRI activity

MRI activity

Adapted from DE Goodkin, MD. UCSF MS Curriculum. January 1999.

Adapted from DE Goodkin, MD. UCSF MS Curriculum. January 1999.

Interferon beta



Injection site reactions



Flu like symptoms



Elevation in liver enzymes



Anemia/Thrombocytopenia



Alteration in thyroid function



Depression



NAbs



Pregnancy category C



Adequate, well-controlled human studies are lacking and animal

studies have shown a risk to the fetus or are lacking as well. There is

a chance of fetal harm if the drug is administered during pregnancy,

but the potential benefits may outweigh the potential risk.

Glatiramer Acetate for Injection



Injection site reactions



Post-injection reaction



No long term toxicity



Pregnancy category B



No evidence of risk in humans. Adequate, well-
controlled studies in pregnant women have not shown
increased risk of fetal abnormalities despite adverse
findings in animals, or, in the absence of adequate
human studies, animal studies show no fetal risk. The
chance of fetal harm is remote, but remains a
possibility