BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Molekularne podstawy

czynników ryzyka raka

jelita grubego (rjg).

Robert Hardy, Stephen

Meltzer, Janusz Jankowski

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Analiza tkanek:

• chorzy z rodzinnym rjg

• chorzy z gruczolakami j. grubego

• chorzy z wrzodziejącym zapaleniem jelita

(wzjg)

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Mutacje prowadzące do

powstania raka.

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Stany predysponujące do

wystąpienia rjg:

• gruczolaki jelita grubego

• obciążający wywiad rodzinny

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• niestabilność genetyczna

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Prawidłowy nabłonek

Hyperplazja nabłonka

Zapalenia błony

śluzowej j. grubego

Dysplazja niewielkiego

stopnia

Dysplazja wysokiego stopnia

RAK

czynniki

genetyczne

czynniki

środowiskowe

zwiększona

proliferacja

mutacja APC

obniżona adhezja,

zwiększona migracja

transkrypcja

regulowana przez

kateniny

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Gruczolaki jelita grubego

• > 70% raków jelita grubego

• podczas autopsji stwierdzane u 30-

40%

• zwykle asymptomatyczne i mnogie

• gruczolaki płaskie

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Czynniki wpływające na ryzyko

przemiany nowotworowej w

gruczolakach j. grubego:

• Wysokie ryzyko

– duży rozmiar (szczególnie > 1,5cm)
– płaskie lub bez szypuły
– nasilona dysplazja
– obecność ognisk metaplazji
– architektura kosmkowa
– liczne polipy

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Czynniki wpływające na ryzyko

przemiany nowotworowej w

gruczolakach j. grubego:

• Małe ryzyko

– mały rozmiar (szczególnie < 1,0cm)
– uszypułowane
– średnie nasilenie dysplazji
– brak ognisk metaplazji
– architektura cewkowa
– pojedynczy polip

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Rodzinne występowanie rjg:

• 5% raków jelita grubego

• polipowatość rodzinna, HNPCC, z. Peutz-

Jeghersa.

• ryzyko zachorowania na rjg jest 2 - 3 razy

większe u członków najbliższej rodziny

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

FAP

AFAP/HFAS

HNPCC

UCAN

wiek

32-39

45-55

42-49

40-70

lokalizacja

równomiernie

głównie prawa

część

głównie prawa

część

głównie lewa

część

liczba

polipów

>100

1-100

1

M/K

1:1

1:1

1,5:1

1:1

endoskopia

uszypułowane

głównie płaskie

uszypułowane(45

%) płaskie (55%)

brak

sekwencja

(lata)

10-20

10

5

? < 8

(%) w rjg

1

0,5

1-5

< 0,5

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

FAP

AFAP/HFAS

HNPCC

UCAN

klinika

pigmentacja

źrenicy (80%)

brak

brak

brak

lokalizacja

dystalna

okrężnica

proksymalna

okrężnica

proksymalna

okrężnica

brak

histologia

egzofityczny

wzrost

nie egzofityczny,

bardzo

zróżnicowany

zmiany zapalne w

śluzówce

owrzodzenia i

zapalenie w

śluzówce

inne guzy

dwunastnica

mózgowiei

tarczyca

dwunastnica

rak żołądka

glioblastoma

wiele innych

raków

nieobecne

mutacje

genowe

APC (5q 21)

dystalnie do 5’

APC (5q 21)

proksymtalnie do 5’

MHS2 (2p), MLH1

(3p21), PMS1
(2q31), pms2

(7p22)

Liczne mutacje,

17p (p53), 5q

(APC), 9p (p16)

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

rjg u chorych ze wzjg

• 2% wszystkich raków j .grubego

• ryzyko jest 2,0-8,2 większe niż w populacji

• po 15 latach trwania CU u 5% stwierdzono

obecność raka, a po 25 latach u 8-13%

• pierwotne stwardniające zapalenie dróg

żółciowych zwiększa (o 3-15%) ryzyko raka

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Czynniki wpływające na ryzyko

rjg u chorych ze wzjg.

• Wysokie ryzyko

– długi czas trwania (szczególnie > 10 lat)
– rozległość choroby
– dysplazja
– obecność pierwotnego zapalenia dróg

żółciowych

– występowanie rjg w rodzinie
– współwystępowanie gruczolaków

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Czynniki wpływające na ryzyko

rjg u chorych ze wzjg.

• Małe ryzyko

– krótki czas trwania (szczególnie < 10 lat)
– zlokalizowana w odbycie
– brak dysplazji
– brak pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
– niewystępowanie rjg w rodzinie
– nieobecność gruczolaków

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Molekularne zaburzenia

• niestabilność chromosomalna

– aneuploidia
– zaburzenia chromosomowe

• niestabilność mikrosatelitarna

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Molekularne zaburzenia

• inaktywacja genów supresorowych
• inaktywacja genów naprawczych DNA
• aktywacja protoonkogenów

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Niestabilność

chromosomalna

• często obecna w nowotworach pierwotnych i

zmianach dysplastycznych

• obecna w nabłonku chorych na CU
• najczęstsza mutacja – gen supresorowy p53

– rzadziej ujawnia się w rakach wywodzących się z

CU niż z gruczolaków.

• mutacja genu APC

– w 80% inaktywacja genu we wczesnych rjg,

dochodzi do akumulacji katenin, w wyniku czego –

aktywacja onkogenu c-myc, proliferacja nabłonka,

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Niestabilność

mikrosatelitarna

• mutacje zarodkowe – HNPCC

• gruczolaki 15%

• rjg 25%

• zmiany dysplastyczne 21%

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Wykrycie mutacji p53 u

chorych na CU

charakteryzuje się

wysokim ryzykiem

transformacji

dysplastycznej.

BMJ VOLUME 321, 7 OCTOBER

2000

Dziękuję za uwagę.