Leczenie systemowe

raka jelita grubego-

standardy i

kontrowersje

Dr n. med. Krzysztof Rożnowski

Katedra i Klinika Onkologii

Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Rak jelita grubego -

epidemiologia

●

Zachorowalność: około 11 000 nowych

przypadków rocznie

●

Umieralność: 8 000 osbób rocznie

●

W 20-30% przypadków w momencie

rozpoznania stwierdza sie przerzuty,

głównie do wątroby

●

W ok.50% przypadków stwierdza się

zaawansowanie lokoregionalne

wymagające leczenia uzupełniającego

Obowiązujące standardy

leczenia procesu

uogólnionego

●

Precyzyjna kwalifikacja chorych do

paliatywnej chemioterapii

●

Standardowy schemat chemioterapii

uwarunkowany farmakoekonomicznie:

5Fluorouracyl modulowany

leukoworyną

●

Światowy standard: irinotekan lub

oksaliplatyna +5FU+LV

Irinotekan - ograniczenia

●

Aspekt finansowy- leczenie

schematami zawierającymi irinotekan

jako program terapeutyczny

refundowany przez NFZ

●

Limitowana pula kuracji irinotekanem

przyznawana na każdy ośrodek

onkologczny – nie jest to więc obecnie

leczenie standardowe pierwszego

rzutu dla wszystkich pacjentów, którzy

takiej terapii wymagają!

IRINOTEKAN

( CPT-11, Campto )

Inhibitor topoizomerazy I, o

szerokim zakresie aktywnosci

przeciwnowotworowej, wysokiej

skuteczności i akceptowalnej

toksyczności

Topoizomerazy I DNA

●

Enzymy jądrowe odpowiedzialne za kontrolę,

modyfikację, topologię DNA podczas procesu

replikacji i translacji materiału genetycznego.

●

Indukują przecięcie pojedynczej nici DNA,

towrząc kompleks rozszczepiający

umożliwiający replikację bądź translację DNA.

●

Enzymy niezależne od fazy cyklu komórkowego,

●

Obecne w komórce nowotworowej w dużej ilości

niezaleznie od fazy cyklu i szybkości wzrostu

nowotworu

●

Ich aktywność nie zależy od poziomu ATP w

komórce.

Inhibitory topoizomerazy I

●

Stymulują i stablilizują kompleks

rozszczepialny, utrwalają pęknięcie nici

DNA, blokując w ten sposób strukturę i

aktywność fizjologiczną DNA,

●

Aktywne w każdej fazie cyklu komórkowego

●

Aktyność niezależna od fakcji wzrostowej

populacji komórek nowotworowych

●

Oporne na aktywność glikoproteiny P-170

oraz innych mechanizmów

odpowiedzialnych za powstawanie

oporności wielolekowej na cytostatyki.

Campto- schematy

stosowania

●

AIO: Campto 80mg/m.kw d.1 ( wlew 90- minutowy)

FA 500mg/m.kw d.1 (wlew 2-godzinny)

5FU 2300mg/m.kw d. 1 (wlew 22-

godzinny) Podania w dniu 1,8, 15, 22,29, 36

cyklu ośmiotygodniowym..

●

De Gramont: Campto 180mg/m.kw d.1 ( wlew 90-

minutowy) + LV 200mg/m.kw d. 1 i 2 + 5FU

400mg/m.kw d.1 i 2 ( bolus) + 5FU 600mg/m.kw d.1 i

2 ( wlew 22-godzinny). Cykl co 14 dni

●

Campto 125/mkw (wlew 90-minutowy)+ FA

20mg/m.kw (bolus)+ 5FU 500mg/m.kw (bolus).

Podania w dniach 1, 8, 15, 22 cyklu

sześciotygodniowego.

Toksyczności Campto

●

Hematologiczna- do 25% w 3 i 4 stopniu wg

WHO, nadir przy dwakowaniu cotygodniowym

ok. 30 dnia kuracji

●

Biegunka- do 20-25% w 3 i 4 stopniu wg WHO.

Wczesna i póżna, dobrze eagująca na

loperamid

●

Ostry zespół cholinergiczny- wzrost

temperatury, zaczerwenieni, wzmożone

wydzielanie śliny, łez, bóle kurczowe brzuch,

ostra biegunka, bradykadia. Łatwe do

opanowania atrpiną. Zalecana premedykacja-

atropina+ phenazolin

Skuteczność leczenia

paliatywnego

5FU+LV vs. Campt+5FU+LV

●

5FU+LV- ok.20-30% obiektywnych

odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi

5-6 misięcy, mediana przeżycia 11-12

miesięcy

●

Campto+5FU+LV- ok 50%

obiektywnych odpowiedzi, średni czas

trwania odpowedzi 8,6 miesiąca,

mediana przeżycia 16-17 miesiący

przy akceptowalnej toksyczności

Leczenie paliatywne drugiego

rzutu

●

Oksaliplatyna- do 10% odpowiedzi po

niepowodzeniu leczenia schematami

zawierającymi irinotekan

●

Obecnie mimo obiekcji

ekonomicznych standard leczenia

pierwszego rzutu

pierwszego rzutu u chorych z

uogólnionym rakiem jelita grubego

Nowe leki w leczeniu

uogónionego raka jelita

grubego

●

Rola i miejsce przeciwciał monoklonalnych

Rola i miejsce przeciwciał monoklonalnych

-

Udowodniona klinicznie skuteczność przeciwciał

monoklonalnych : bewacyzumabu, cetuksymabu

oraz panitumumabu w znaczącej poprawie

wyników leczenia- zrówno wydłużenie czasu

wolnego od progresji jak i wydłużene całkowitego

przeżycia

-

Leczenie tym skuteczniejsze im wcześniej

włączone- najkorzystniejsze efekty w skojarzeniu

z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu

- Niekorzystna analiza farmakologiczna w

warunkach polskich- ograniczony dostęp do tych

leków, dla chorych którzy wymagaliby ich

otrzymywania

Rola neoangiogenezy w procesie

rozsiewu nowotworowego i jego

postępu

Aktywatory

Aktywatory

1.angiopoetyna 1 i 2

2.alfa-5 integryna

3.matrixmetaloproteinaz

y

4.COX-2

5.TGF-beta i jego

receptor

6.VEGF i jego receptor

Inhibitory

Inhibitory

1.angiostatyna

2. endostatyna

3.interferony

4.interleukiny 4, 12 i

18

5.czynnik płytkowy 4

BEWACYZUMAB

Przeciwciało monoklonalne przeciwko

krążącemu VEGF

Blokowanie ścieżki sygnaizacyjnej

uruchamianej po połaczeniu VEGF z

jego receptorem

Efekt - hamowanie neoangiogenezy

Badanie III fazy: chemioterapia+/-

bevacizumab w leczeniu pierwszej linii

uogólnionego raka jelita grubego

( Hurwitz i wsp. ASCO 2003)

#pts RR TTP MS

IFL+placebo 412 35% 6,2m

15,6m IFL+bev 402 45%

10,6m 20,3m 5FU/LV+ bev

110 40% 8,8m 18,3m

korzystne czynniki odpowiedzi- WHO 0, liczba

zajętych okolic, wiek, płeć, wcześniejsza

terapia adjuwantowa

Cetuximab ( C225, Erbitux)

Przeciwciało monoklonalne przeciwko

receptorowi dla naskórkowego czynnika

wzrostu.

Potwierdzona skuteczność w

nowotworach regionu głowy i szyi oraz

płuca

Potwierdzona kliniczni skuteczność leku

w terapii zaawansowanego raka jelita

grubego

Wątpliwości natury

farmakoekonomicznej w warunkach

polskiego finansowania leczenia

onkologicznego!

Leczenie uzupełniające

●

Rak okrężnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller C1 i

C2 - 5FU+LV przez 6 miesięcy

- 5FU/LV + Campto oraz

5FU/LV + Oxaliplatyna- badania klniczne III fazy -

wyniki wykazały znamienne zwiększenie liczby chorych

wolnch od nawrotu przy użyciu teapii trójlekowej

●

Rak odbytnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller B2,

C1, C2 skojarzona rado- i chemioterapia.

Schematy leczenia cytostatykami jak wyzej.

Radioterapia przedoperacyjna czy pooperacjna?

Radioerapia przdoperacjna- frakcjonacja

standardowa czy hyperfrakcjonacja?

●

Chemioterapia uzupełniająca raka okrężnicy- czy w

zaawasowaniu B2, rola wskaźnika Jaasa?

Chemioterapia dotętnicza w

leczeniu przerzutów do

wątroby

●

Fluorodezoksyurydyna (FUDR)

- wyższy odsetek odpowiedzi

klinicznych - brak wpływu na

wydłużenie całkowitych przeżyć –

nieakceptowalna toksyczność

●

Obiecujące wyniki badań pilotażowych

z dotętniczy podawaniem FUDR w

połaczeniu z systemową terapią

nowymi lekami ( campto, oxali)

Leczenie chirurgiczne

przerzutów do wątroby

●

Resekcyjność 25%

●

Przeżycia 5-letnie - zmiany pojedyncze 30-40%

- zmiany mnogie -20%

●

Poprawa wyników leczenia przez dolączanie

chemioterapii systemowej

●

Próby “uzupełniającej” chemioterapii dotętniczej

●

Operowanie zmian pierwotnie nieresekcyjnych po

uzyskaniu częsciowej regresji pod wpływem

indukcyjnej chemioterapii

(do 60% pacjentów)

●

Inne formy terapii miejscowej- termoablacja,

embolizacja, krioterapia, alkoholizacja- brak

udowodnionego wpływu na wydłużenie przeżyc

całkowitych.