Rola ekspresji receptorów

hormonów płciowych,

prostaglandyn i czynników

angiogenezy w patogenezie

raka jelita grubego (rjg).

Epidemiologia rjg

 najczęstszy nowotwór złośliwy przewodu

pokarmowego

 wzrost zachorowalności mężczyzn,

względnie stała zachorowalność kobiet

 kobiety w każdym przedziale wiekowym -

niższe ryzyko zachorowania i lepsze

rokowanie niż mężczyźni

 częstsze występowanie przerzutów

odległych u kobiet chorych na rjg przed

40 rokiem życia

 wpływ czynników środowiskowych i

stosowanych leków

Czynniki środowiskowe a rjg

rzadsze występowanie rjg w

południowej Azji i Japonii

rzadsze występowanie rjg u osób

przewlekle przyjmujących NLPZ -

względne ryzyko zachorowania i

zgonu jest około 40 razy mniejsze

niż u osób nie stosujących tych

leków

niższe ryzyko zachorowania na rjg

osób leczonych statynami

Rak jelita grubego –

nowotwór hormonozależny?

 protekcyjną rolę hormonalnej terapii zastępczej

(htz) na występowanie rjg u kobiet postulowano

już w latach siedemdziesiątych

 kolejne lata przyniosły liczne, często

przeciwstawne doniesienia na temat wpływu htz

na rozwój rjg

 wykazano rzadsze występowanie gruczolaków

jelita grubego wśród kobiet stosujących htz

 u kobiet po ovariectomii stwierdzono zwiększoną

częstości występowania gruczolaków jelita

grubego - zastosowanie htz znosiło taką

niekorzystną tendencję

 nadal niejednoznaczna jest rola stosowania

doustnych leków antykoncepcyjnych (dta) na

ryzyko wystąpienia rjg

Rak jelita grubego –

nowotwór hormonozależny?

Badanie Women’s Health

Initiative (2002)

Badania retrospektywne!!!

Badanie Women’s Health

Initiative

Ocenia się, że w pierwszym
roku stosowania htz na
każde 10000 kobiet możemy
oczekiwać: 

•23 dodatkowych
przypadków otępienia
starczego, 

•7 ostrych incydentów
wieńcowych,

•8 udarów,

•8 zatorów tętnicy płucnej,

•8 raków piersi
ALE JEDNOCZEŚNIE mniej o:

•6 przypadków rjg,

•5 złamań nasady bliższej
kości udowej.

Receptory estrogenowe

 receptor α - niewielkie jego ilości wykryto

w błonie podśluzowej jelita

 receptor β - wyodrębniono 5 jego izoform,

w prawidłowym jelicie grubym występują
izoformy β1, β2 i β5 – znajdują się one w
nabłonku jelitowym, mięśniówce naczyń,
endothelium i neuronach trzewnych

 wpływ estrogenów na daną tkankę zależy

od
stosunku poszczególnych typów receptora
oraz
zmian ich lokalizacji

Receptory estrogenowe

 estradiol aktywuje transkrypcję poprzez

receptory α, natomiast hamuje po związaniu

się z receptorem β

 w prawidłowej śluzówce jelita grubego

receptory β znajdują się głównie w jądrach

komórek nabłonkowych, natomiast w

komórkach rjg także w cytoplazmie

 zmniejszenie liczby receptorów β stwierdzono

w komórkach rjg w porównaniu z zdrowym

nabłonkiem jelita otaczającym guz

 istnieją także doniesienia o możliwej roli

zmienionego stosunku ekspresji

poszczególnych typów receptora β w rozwoju

rjg

Czynniki angiogenetyczne

w rjg

 angiogeneza – jest kluczowym elementem

odpowiedzialnym za wzrost i przerzutowanie
nowotworów złośliwych - powstawanie nowych
naczyń

krwionośnych

warunkuje

wzrost

nowotworu powyżej 1-2 mm średnicy, aktualnie
za kluczowy czynnik promujący angiogenezę
uznaje się VEGF - warunkuje on szybką
proliferację

nabłonka

oraz

przeżycie

nowopowstałych komórek.

 prowadzone

są

badania

kliniczne

z

zastosowaniem

przeciwciał

monoklonalnych

przeciwko

VEGF

(bevacizumab)

w

zaawansowanym rjg

Czynniki angiogenetyczne

w rjg

 kolejnym czynnikiem związanym z

angiogenezą jest czynnik von Willebranda
- przypuszcza się, że warunkuje on
wiązanie komórek nowotworowych do
płytek krwi i tym samym pozwala na
powstawanie przerzutów odległych.
Prawdopodobnie stężenie czynnika von
Willebranda może korelować z stopniem
zaawansowania wielu nowotworów
złośliwych, w tym rjg.

Prostaglandyny i ich receptory

a rjg

 aktywność biologiczna PG zależy nie tylko

od nasilenia ich syntezy, ale także od stopnia
ekspresji receptorów w tkankach
docelowych.

 znane są cztery typy receptorów

prostaglandyn, oznaczanych od EP

1

do EP

4.

 PGE

2

stymuluje karcinogenezę w jelicie

grubym głównie poprzez receptory EP

1

, EP

2

.

Obecność EP

3

stwierdzono zarówno w

prawidłowej błonie śluzowej jelita, jak i w
gruczolakoraku, natomiast ekspresja EP

4

jest zdecydowanie mniejsza w zmienionej
błonie śluzowej jelita.

analiza ekspresji receptorów dla

estrogenów, progesteronu,
testosteronu, witaminy D,
prostaglandyn oraz czynników
angiogenezy (VEGF, czynnik von
Willebranda) w rjg i gruczolakach
jelita grubego w porównaniu z
zdrową błoną śluzową jelita – metoda
ilościowa

powiązanie otrzymanych wyników z

stanem klinicznym chorych



ocena zmian ekspresji receptorów dla

hormonów płciowych jako potencjalnego
czynnika patogenetycznego rjg

 próba określenia rzeczywistego
wpływu stosowania doustnych leków
antykoncepcyjnych oraz hormonalnej
terapii zastępczej na ryzyko wystąpienia
rjg oraz stopień zaawansowania procesu
nowotworowego

 zidentyfikowanie powiązań pomiędzy
możliwymi mechanizmami działania
hormonów płciowych, NLPZ i czynników
angiogenezy na rjg

 do badań zostaną włączeni chorzy

zakwalifikowani do leczenia zabiegowego
rjg lub gruczolaków jelita.

 od każdego pacjenta w chwili przyjęcia

zostaną zebrane informacje zgodnie z
zaplanowaną ankietą (status prokreacyjny,
BMI, leczenie NLPZ, statynami)

 pobranie krwi w celu wykonania badań

hormonalnych (gonadotropiny, estradiol,
progesteron, siarczan
dehydroepiandrosteronu, testosteron,
androstendion, prolaktyna, hormon
wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu,
cholekalcyferol i oraz wapń).