2013-05-13

1

Hormony płciowe

Estrogeny

• naturalne: estradiol i pochodne, estron, estriol

• półsyntetyczne i syntetyczne: steroidowe ( tibolon,

etynyloestradiol) i niesteroidowe (dietylostylbestrol,
chlorotrianisen, dienestrol)

• zwierzęce (estradien, estron, ekwilina), roślinne

(estropipat) i in. środowiskowe

Choć „estrogeny środowiskowe” (fitoestrogeny oraz związki chemiczne

wytwarzane przemysłowo, np. pestycydy) mają słabe powinowactwo do
receptorów estrogenowych to ich duża liczba i powszechne występowanie
w środowisku oraz kumulacja w tkance tłuszczowej powodują
zaniepokojenie ewentualnym szkodliwym wpływem na ludzi i zwierzęta

Zastosowanie estrogenów

• HTZ -

jest najczęściej prowadzona z powodu dolegliwości związanych ze

spadkiem stężenia hormonów w okresie okołomenopauzalnym. HTZ jest wskazana
w przypadku dolegliwości naczynioruchowych (nagłe uderzenia gorąca i
zaczerwienienia twarzy), oraz dolegliwości ze strony układu moczowo-płciowego:
suchości pochwy, zanikowego zapalenia błony śluzowej pochwy, dyspareunii,
świądu, nietrzymania moczu. Objawy ze strony układu moczowo-płciowego mogą
być łagodzone przez miejscowe stosowanie estrogenów (szczególnie ważne dla
kobiet, u których estrogeny stosowane ogólnie są przeciwwskazane).

• w złożonych środkach do antykoncepcji

hormonalnej

• regulacja miesiączkowania
[zahamowanie laktacji -

nie należy stosować estrogenów w hamowaniu

laktacji, choć mają one takie działanie farmakologiczne. Zakaz ten wynika z
istotnego zagrożenia powikłaniami zakrzepowymi oraz dostępności bezpieczniejszej
alternatywy w tym wskazaniu]

Selektywne modulatory

receptorów estrogenowych

Receptory estrogenowe (ER) nie są jednorodną grupą (ERα i ER



).

Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SMRE) są
syntetycznymi związkami, które wykazują powinowactwo do ER,
jednak ich działanie różni się w zależności od narządu docelowego
na który działają. W niektórych narządach (np. w układzie kostnym)
mogą wywierać efekt podobny do endogennych estrogenów,
podczas gdy w innych (np. w macicy) mają efekt antyestrogenowy.

SMRE są grupą niejednorodną, a efekt tkankowy jest
charakterystyczny dla poszczególnych związków.

Estrogeny

• mogą powodować powikłania zatorowo-zakrzepowe: zakrzepicę żył głębokich

kończyn dolnych i jej powikłania w postaci zatorowości płucnej, czy zatorowości
naczyń mózgowych (w przypadku wad serca z przeciekiem prawo-lewym),
zakrzepicę żył mózgowych;

• powodują patologiczny przerost endometrium, krwawienia i plamienia z dróg

rodnych, rozwój endometriozy, nowotworów macicy i sutka;

• powodować powiększenie i bolesność sutków;
• mogą powodować żółtaczkę cholestatyczną, kamicę żółciową, nasilać uszkodzenie

komórek wątroby, zaostrzenie porfirii; u kobiet bez zaburzeń funkcji wątroby mogą
powodować przejściowe zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy;

• mogą powodować także nudności, wymioty, wzdęcia i jadłowstręt;
• estrogeny powodują retencję wody i sodu, a w konsekwencji wzrost ciśnienia

tętniczego krwi. Powodują także obrzęki, szczególnie kończyn dolnych, uczucie
ciężkości nóg i bolesne kurcze łydek.

• u kobiet chorujących na migrenowe bóle głowy preparaty zawierające estrogeny

mogą nasilać dolegliwości.

Estrogeny

• starszej generacji preparaty antykoncepcyjne, zawierające

duże dawki hormonów powodowały przyrost masy ciała
(przyrost ilości tkanki tłuszczowej) i upośledzoną tolerancję
glukozy.

• estrogeny mogą powodować zaburzenia libido (głównie

spadek libido), depresję, uczucie zmęczenia.

• systemy transdermalne mogą powodować miejscowe

podrażnienia, a preparaty ogólnoustrojowe reakcje
alergiczne: świąd skóry, rumień wielopostaciowy, rumień
guzowaty.

• u kobiet noszących soczewki kontaktowe, estrogeny mogą

spowodować ich zmniejszoną tolerancję.

2013-05-13

2

SERM

• raloksyfen jest stosowany w leczeniu i zapobieganiu

osteoporozie pomenopauzalnej;

• tamoksyfen jest stosowany w leczeniu raka piersi u

kobiet. We wczesnym stadium choroby jest stosowany
jako hormonalne leczenie wspomagające, zaś w
chorobie zaawansowanej jako leczenie paliatywne. U
kobiet ze zwiększonym ryzykiem raka piersi jest
stosowany jako leczenie profilaktyczne.

• toremifen – podobnie jak tamoksyfen

Antyestrogeny

• cytrynian klomifenu –

ma bezpośrednie antyestrogenowe

działanie w podwzgórzu i przysadce, hamując wiązanie estradiolu ze
znajdującymi się tam ER - powoduje to zablokowanie hamującego
sprzężenia zwrotnego i wzrost wydzielania hormonów gonadotropowych,
zwłaszcza lutropiny, dzięki temu stymuluje owulację u kobiet i
spermatogenezę u mężczyzn

• fluwestrant- leczenie raka sutka

• inhibitory aromatazy: anastrazol, letrozol,

formestan, eksemestan, aminoglutetymid

Progestageny –

duża i powiększająca się grupa

pochodne
17-OH-progesteronu (pregnany)
•

progesteron

•

medroksyprogesteron

•

megestrolu

•

cyproteron

•

drospirenon

pochodne 19-nortestosteronu:
(gonany):
•

norgesterel

•

lewonorgestrel

•

dezogestrel

•

gestoden

•

norgestimat

•

dienogest

pochodne
19-nortestosteronu (estrany)
•

noretysteron=noretyndron

•

etynodiol

•

linestrenol

•

noretynodrel

Po co powstają nowe gestageny

• zmienne działanie progestagenne
• zmienne działanie androgenne
• synteza i powinowactwo do SHBG (wpływ na stężenie

wolnego testosteronu i DHEA)

leki prekursorowe: octan norethisteronu,
dezogestrel, norgestimat
leki aktywne: lewonorgestrel, gestoden

Generacje gestagenów uwzględniają czas

wdrożenia do antykoncepcji

I etynodiol, noretysteron, noretyndron
II norgestrel, lewonorgestrel
III gestoden dezogestrel norgestimat
IV drospirenon, dienogest

Zastosowanie gestagenów

antykoncepcja
HTZ
niepłodność
niewydolność ciałka żółtego
krwawienia czynnościowe
kacheksja nowotworowa
p. nowotworowe (rak trzonu macicy)

2013-05-13

3

Progestogeny

• Do działań niepożądanych jakie mogą wystąpić w trakcie terapii

progestogenami należą zaburzenia miesiączkowania, krwawienia i
plamienia z dróg rodnych, a także objawy przypominające zespół
napięcia przedmiesiączkowego. Leki tej grupy mogą powodować
powiększenie gruczołów sutkowych.

• Mogą także niekorzystnie wpływać na libido, obniżać nastrój,

powodować bezsenność.

• Dość częste są działania niepożądane ze strony przewodu

pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka; opisano przypadki
polekowych zaburzeń w zakresie testów wątrobowych i przypadki
żółtaczki.

• W trakcie terapii mogą rozwinąć się zmiany skórne takie jak:

pokrzywka, świąd, trądzik, utrata włosów.

Progestogeny

Progestogeny powodują retencję sodu i wody, obrzęki,

przyrost masy ciała, bóle i zawroty głowy. Nasilają
migrenowe bóle głowy.

Progestogeny z aktywnością androgenną mogą powodować

hirsutyzm i trądzik, zwiększenie masy ciała, a także
niekorzystne zmiany w gospodarce lipidowej –mogą
powodować wzrost stężenia frakcji LDL oraz niewielkie
obniżenie stężenia frakcji HDL.

Progestogeny o działaniu silniejszym niż progesteron mogą

powodować zmniejszenie tolerancji glukozy.

Preparaty podawane w postaci systemów transdermalnych,

wstrzyknięć lub implantów mogą powodować miejscowe
podrażnienia.

Progestogeny

• Nowsze pochodne 19-nortestosteronu (w preparatach

antykoncepcji hormonalnej III i IV generacji) nasilają
ryzyko zakrzepicy powodowanej przez estrogeny, kiedy
leki te są łączone w doustnych środkach
antykoncepcyjnych.

• Preparaty do antykoncepcji doustnej zawierające tylko

progestogen zwiększają ryzyko ciąży ektopowej.

• Progestogeny stosowane w ciąży mogą być przyczyną

wad rozwojowych, a te o działaniu androgennym mogą
powodować maskulinizację płodów żeńskich,.

Antyprogestageny

mifepriston, lilopriston, onapriston

zastosowanie: terminacja ciąży
(hipotetyczne: mięśniaki, enodmetrioza, rak

sutka, i inne)

ulipristal ?

Urodzona 31 października 2011 roku Danica
Camacho jest, zdaniem ONZ, 7-miliardowym
człowiekiem żyjącym aktualnie na Ziemi.
Dziewczynka przyszła na świat w Manili, stolicy
Filipin.

Antykoncepcja hormonalna

preparaty złożone

– metoda jednofazowa, metoda dwufazowa, metoda

trójfazowa

– systemy przezskórne, dopochwowe

gestageny

– mini pill
– implanty
– iniekcje domięśniowe
– wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca gestageny

antykoncepcja doraźna (awaryjna)

2013-05-13

4

Mechanizm działania antykoncepcji

hormonalnej złożonej

• zatrzymanie dojrzewania oocytów
• blokowanie pękania pęcherzyka
• hamowanie zapłodnienia
• blokowanie implantacji
• zagęszczenie śluzu szyjkowego

Mechanizm działania antykoncepcji

hormonalnej złożonej

• zmniejszenie wrażliwości jajników na FSH i

LH

• blokowanie syntezy receptorów dla

gonadotropin

• zmniejszenie steroidogenezy

w jajnikach

• zanikanie pęcherzyków dojrzewających

Zmiany składu

antykoncepcji

hormonalnej złożonej

• 1956 estrogen 0,15 mg, progestagen 10 mg

• 1997 estrogen 0,02 mg, progestagen 1 mg

Działania niepożądane antykoncepcji złożonej

plamienia lub krwawienia “międzymiesiączkowe”
nudności, wymioty
bóle głowy, migrena
obrzęki
wzmożone napięcie i bolesność piersi
przyrost masy ciała
zmiany libido
stany depresyjne

Działania niepożądane

choroby układu sercowo-naczyniowego – NT, choroby
zakrzepowo zatorowe
kamica pęcherzyka żółciowego i zapalenie wątroby ,
cholestaza
wzrost ryzyka wystąpienia raka sutka
(u kobiet przed 35 r.ż.), raka szyjki macicy, nowotworów
wątroby- dyskusyjne

Interakcje

Przeciwpadaczkowe: karbamazepina, indukuje enzymy

CYP, podobnie rifampicyna, ziele dziurawca,
gryzeofulwina. Inne leki felbamat, topiramat również
mogą zmniejszać stęż, estrogenów.

Antybiotyki zmieniając skład flory i modyfikując

krążenie wątrobowo-jelitowe (tetracyklina,
penicyliny, cefalosporyny) również zmniejszają
skuteczność antykoncepcji.

Uwaga na leki przeczyszczające!

2013-05-13

5

Przeciwwskazania

– ciąża
– choroby układu sercowo-naczyniowego
– palenie papierosów po 35 rż.
– ciężkie schorzenia wątroby
– nowotwory hormonozależne
– porfiria
– otyłość znacznego stopnia

Antykoncepcja hormonalna-gestageny

• hamowanie wydzielania FSH i LH
• hamowanie owulacji
• zwiększenie gęstości śluzu szyjkowego.
• zmniejszenie liczby gruczołów endometrialnych
• zmniejszenie liczby receptorów dla progesteronu.
• zaburzenia motoryki jajowodów, zmniejszenie ruchliwości rzęsek
• mini pill w Polsce: 75



g dezogestrelu dziennie (mniejsza

skuteczność, wyższe ryzyko ciąży ektopowej, plamienia, krwawienia)

Antykoncepcja doraźna

• hormonalna

– estrogeny
– metoda Yuzpe
– lewonorgestrel
– mifepriston
– danazol
– ulipristal

• wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca

miedź (IUD Cu

++

)

Hormonalna terapia zastępcza

• HTZ jest stosowana w celu łagodzenia ostrych objawów naturalnej lub

wynikającej z procedur medycznych menopauzy, takich jak: objawy
naczynioruchowe czy skutki zanikowego zapalenie pochwy. Obecnie, ze względu
na zagrożenia wynikające z HTZ, zaleca się jej stosowanie przez jak najkrótszy okres,
a dawki hormonów powinny być jak najmniejsze. Prawdopodobnie wyjątek od tej
reguły dotyczy kobiet z przedwczesną menopauzą, które powinny otrzymywać HTZ
do typowego wieku menopauzy. Konieczne jest ponowne rozważenie wskazań do
HTZ przynajmniej raz w roku.

• Jeśli ostre objawy okołomenopauzalne nie występują nie ma wskazań do

stosowania HTZ.

• HTZ nie zapobiega chorobie wieńcowej, a nawet prawdopodobnie zwiększa

ryzyko wystąpienia objawów tej choroby w pierwszym roku stosowania.

• Preparaty przeznaczone do HTZ nie są przeznaczone do antykoncepcji doustnej,

ponieważ zawierają niedostateczne dawki hormonów. W czasie ich stosowania u
potencjalnie płodnych kobiet należy stosować niehormonalne środki
antykoncepcyjne.

Androgeny

• testosteron i pochodne
• słabe właściwości androgenne- danazol

(antyprogestagennie i antyestrogennie),
tibolon (progestagennie, estrogennie)

Androgeny

1. Testosteron i jego estry: undekanian, enantan

(heptanian), propionian, cyklopentopropionian
(cypionat)

2. Doustne 17-alfaalkilowane pochodne:

fluoksymesteron i metylotestosteron (żołtaczka
cholestatyczna, plamica wątrobowa, hepatoma)

3. Syntetyczne: mesterolon

2013-05-13

6

Zastosowanie androgenów

niedobór u mężczyzn pierwotny i wtórny
wspomagająco u kobiet w leczeniu objawów

wypadowych w menopauzie

endometrioza - danazol

Działania niepożądane androgenów

• hamowanie wydzielania FSH i LH
• erytotrocytoza
• ginekomastia (konwersja do estrogenów)
• pochodne 17 alfa-uszkodzenie wątroby
• trądzik, łysienie
• retencja sodu i wody
• hiperkalcemia
• rozrost prostaty?

Steroidy anaboliczne

• Naturalne to: androstanolon (nie zarejestrowany w Polsce),

który powstaje pod wpływem 5-α reduktazy z testosteronu
oraz prasteron, czyli dehydroepiandrosteron DHEA
(zarejestrowany w Polsce), będący nadnerczowym
prekursorem androgenów i estrogenów.

• Syntetyczne steroidy (w Polsce dostępne są metandienon i

nandrolon) są to pochodne androgenowe, które w
większości posiadają grupę 17-α alkilową (wyjątki:
metenolon i nandrolon), dzięki czemu mają lepszą
biodostępność po podaniu doustnym.

Prasteron

• na temat jego fizjologicznej roli którego trwają spory.
• sugestie epidemiologów wskazywały, że niektóre choroby

rozwijające się z wiekiem mogą być związane z obniżaniem
stężenia DHEA.

• nie ma jak dotąd dowodów naukowych wskazujących, że

suplementacja DHEA odwraca jakiekolwiek procesy
wynikające ze starzenia się. DHEA przynosi natomiast
korzyści stosowany jako element terapii zastępczej u
chorych z niewydolnością nadnerczy; u chorych takich
stwierdzono poprawę ogólnego samopoczucia, nastroju i
zmniejszenie uczucia znużenia.

Antyandrogeny

inhibitory 5 alfa reduktazy: finasteryd,

dutasteryd

antagonisty receptora: flutamid, nilutamid,

bikalutamid

octan cyproteronu słaby antagonista receptora

androgenowego

spironolakton słaby antagonista receptora dla

androgenów, hamuje syntezę testosteronu

GnRH

• pulsacyjnie: niepłodność, niewydolność ciałka

żółtego, hiperprolaktynemia nie reagująca na
agonistów receptorów dla dopaminy

• ciągłe: krótkotrwały wzrost wydzielania

gonadotropin a potem farmakologiczna
blokada przysadki- przedwczesne dojrzewanie,
endometrioza, mięśniaki macicy nowotwory
hormonowrażliwe: prostata, sutek

2013-05-13

7

Analogi GnRH

agonistyczne: triptorelina, nafarelina,

leuproleina buserelina, goserelina, histerelina

antagonistyczne-rzadko stosowane zastosowanie

nie ustalone ostatecznie (zaburzenia
jajeczkowania, antykoncepcja męska,
nowotwory) I (Nal-Arg, detirelix), II (Nal-Glu),
III (antid, genirelix, abarelix)

Gonadotropiny- indukcja

jajeczkowania

memotropina (HMG) FSH i LH z moczu kobiet po

menopauzie

urofolitropina- oczyszczona memotropina FSH
rhFSH – rekombinowana, oocyty chomika

chińskiego

choriogonadotropina (HCG)