2013-05-13
1
Hormony płciowe
Estrogeny
• naturalne: estradiol i pochodne, estron, estriol
• półsyntetyczne i syntetyczne: steroidowe ( tibolon,
etynyloestradiol) i niesteroidowe (dietylostylbestrol,
chlorotrianisen, dienestrol)
• zwierzęce (estradien, estron, ekwilina), roślinne
(estropipat) i in. środowiskowe
Choć „estrogeny środowiskowe” (fitoestrogeny oraz związki chemiczne
wytwarzane przemysłowo, np. pestycydy) mają słabe powinowactwo do
receptorów estrogenowych to ich duża liczba i powszechne występowanie
w środowisku oraz kumulacja w tkance tłuszczowej powodują
zaniepokojenie ewentualnym szkodliwym wpływem na ludzi i zwierzęta
Zastosowanie estrogenów
• HTZ -
jest najczęściej prowadzona z powodu dolegliwości związanych ze
spadkiem stężenia hormonów w okresie okołomenopauzalnym. HTZ jest wskazana
w przypadku dolegliwości naczynioruchowych (nagłe uderzenia gorąca i
zaczerwienienia twarzy), oraz dolegliwości ze strony układu moczowo-płciowego:
suchości pochwy, zanikowego zapalenia błony śluzowej pochwy, dyspareunii,
świądu, nietrzymania moczu. Objawy ze strony układu moczowo-płciowego mogą
być łagodzone przez miejscowe stosowanie estrogenów (szczególnie ważne dla
kobiet, u których estrogeny stosowane ogólnie są przeciwwskazane).
• w złożonych środkach do antykoncepcji
hormonalnej
• regulacja miesiączkowania
[zahamowanie laktacji -
nie należy stosować estrogenów w hamowaniu
laktacji, choć mają one takie działanie farmakologiczne. Zakaz ten wynika z
istotnego zagrożenia powikłaniami zakrzepowymi oraz dostępności bezpieczniejszej
alternatywy w tym wskazaniu]
Selektywne modulatory
receptorów estrogenowych
Receptory estrogenowe (ER) nie są jednorodną grupą (ERα i ER
).
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SMRE) są
syntetycznymi związkami, które wykazują powinowactwo do ER,
jednak ich działanie różni się w zależności od narządu docelowego
na który działają. W niektórych narządach (np. w układzie kostnym)
mogą wywierać efekt podobny do endogennych estrogenów,
podczas gdy w innych (np. w macicy) mają efekt antyestrogenowy.
SMRE są grupą niejednorodną, a efekt tkankowy jest
charakterystyczny dla poszczególnych związków.
Estrogeny
• mogą powodować powikłania zatorowo-zakrzepowe: zakrzepicę żył głębokich
kończyn dolnych i jej powikłania w postaci zatorowości płucnej, czy zatorowości
naczyń mózgowych (w przypadku wad serca z przeciekiem prawo-lewym),
zakrzepicę żył mózgowych;
• powodują patologiczny przerost endometrium, krwawienia i plamienia z dróg
rodnych, rozwój endometriozy, nowotworów macicy i sutka;
• powodować powiększenie i bolesność sutków;
• mogą powodować żółtaczkę cholestatyczną, kamicę żółciową, nasilać uszkodzenie
komórek wątroby, zaostrzenie porfirii; u kobiet bez zaburzeń funkcji wątroby mogą
powodować przejściowe zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy;
• mogą powodować także nudności, wymioty, wzdęcia i jadłowstręt;
• estrogeny powodują retencję wody i sodu, a w konsekwencji wzrost ciśnienia
tętniczego krwi. Powodują także obrzęki, szczególnie kończyn dolnych, uczucie
ciężkości nóg i bolesne kurcze łydek.
• u kobiet chorujących na migrenowe bóle głowy preparaty zawierające estrogeny
mogą nasilać dolegliwości.
Estrogeny
• starszej generacji preparaty antykoncepcyjne, zawierające
duże dawki hormonów powodowały przyrost masy ciała
(przyrost ilości tkanki tłuszczowej) i upośledzoną tolerancję
glukozy.
• estrogeny mogą powodować zaburzenia libido (głównie
spadek libido), depresję, uczucie zmęczenia.
• systemy transdermalne mogą powodować miejscowe
podrażnienia, a preparaty ogólnoustrojowe reakcje
alergiczne: świąd skóry, rumień wielopostaciowy, rumień
guzowaty.
• u kobiet noszących soczewki kontaktowe, estrogeny mogą
spowodować ich zmniejszoną tolerancję.
2013-05-13
2
SERM
• raloksyfen jest stosowany w leczeniu i zapobieganiu
osteoporozie pomenopauzalnej;
• tamoksyfen jest stosowany w leczeniu raka piersi u
kobiet. We wczesnym stadium choroby jest stosowany
jako hormonalne leczenie wspomagające, zaś w
chorobie zaawansowanej jako leczenie paliatywne. U
kobiet ze zwiększonym ryzykiem raka piersi jest
stosowany jako leczenie profilaktyczne.
• toremifen – podobnie jak tamoksyfen
Antyestrogeny
• cytrynian klomifenu –
ma bezpośrednie antyestrogenowe
działanie w podwzgórzu i przysadce, hamując wiązanie estradiolu ze
znajdującymi się tam ER - powoduje to zablokowanie hamującego
sprzężenia zwrotnego i wzrost wydzielania hormonów gonadotropowych,
zwłaszcza lutropiny, dzięki temu stymuluje owulację u kobiet i
spermatogenezę u mężczyzn
• fluwestrant- leczenie raka sutka
• inhibitory aromatazy: anastrazol, letrozol,
formestan, eksemestan, aminoglutetymid
Progestageny –
duża i powiększająca się grupa
pochodne
17-OH-progesteronu (pregnany)
•
progesteron
•
medroksyprogesteron
•
megestrolu
•
cyproteron
•
drospirenon
pochodne 19-nortestosteronu:
(gonany):
•
norgesterel
•
lewonorgestrel
•
dezogestrel
•
gestoden
•
norgestimat
•
dienogest
pochodne
19-nortestosteronu (estrany)
•
noretysteron=noretyndron
•
etynodiol
•
linestrenol
•
noretynodrel
Po co powstają nowe gestageny
• zmienne działanie progestagenne
• zmienne działanie androgenne
• synteza i powinowactwo do SHBG (wpływ na stężenie
wolnego testosteronu i DHEA)
leki prekursorowe: octan norethisteronu,
dezogestrel, norgestimat
leki aktywne: lewonorgestrel, gestoden
Generacje gestagenów uwzględniają czas
wdrożenia do antykoncepcji
I etynodiol, noretysteron, noretyndron
II norgestrel, lewonorgestrel
III gestoden dezogestrel norgestimat
IV drospirenon, dienogest
Zastosowanie gestagenów
antykoncepcja
HTZ
niepłodność
niewydolność ciałka żółtego
krwawienia czynnościowe
kacheksja nowotworowa
p. nowotworowe (rak trzonu macicy)
2013-05-13
3
Progestogeny
• Do działań niepożądanych jakie mogą wystąpić w trakcie terapii
progestogenami należą zaburzenia miesiączkowania, krwawienia i
plamienia z dróg rodnych, a także objawy przypominające zespół
napięcia przedmiesiączkowego. Leki tej grupy mogą powodować
powiększenie gruczołów sutkowych.
• Mogą także niekorzystnie wpływać na libido, obniżać nastrój,
powodować bezsenność.
• Dość częste są działania niepożądane ze strony przewodu
pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka; opisano przypadki
polekowych zaburzeń w zakresie testów wątrobowych i przypadki
żółtaczki.
• W trakcie terapii mogą rozwinąć się zmiany skórne takie jak:
pokrzywka, świąd, trądzik, utrata włosów.
Progestogeny
Progestogeny powodują retencję sodu i wody, obrzęki,
przyrost masy ciała, bóle i zawroty głowy. Nasilają
migrenowe bóle głowy.
Progestogeny z aktywnością androgenną mogą powodować
hirsutyzm i trądzik, zwiększenie masy ciała, a także
niekorzystne zmiany w gospodarce lipidowej –mogą
powodować wzrost stężenia frakcji LDL oraz niewielkie
obniżenie stężenia frakcji HDL.
Progestogeny o działaniu silniejszym niż progesteron mogą
powodować zmniejszenie tolerancji glukozy.
Preparaty podawane w postaci systemów transdermalnych,
wstrzyknięć lub implantów mogą powodować miejscowe
podrażnienia.
Progestogeny
• Nowsze pochodne 19-nortestosteronu (w preparatach
antykoncepcji hormonalnej III i IV generacji) nasilają
ryzyko zakrzepicy powodowanej przez estrogeny, kiedy
leki te są łączone w doustnych środkach
antykoncepcyjnych.
• Preparaty do antykoncepcji doustnej zawierające tylko
progestogen zwiększają ryzyko ciąży ektopowej.
• Progestogeny stosowane w ciąży mogą być przyczyną
wad rozwojowych, a te o działaniu androgennym mogą
powodować maskulinizację płodów żeńskich,.
Antyprogestageny
mifepriston, lilopriston, onapriston
zastosowanie: terminacja ciąży
(hipotetyczne: mięśniaki, enodmetrioza, rak
sutka, i inne)
ulipristal ?
Urodzona 31 października 2011 roku Danica
Camacho jest, zdaniem ONZ, 7-miliardowym
człowiekiem żyjącym aktualnie na Ziemi.
Dziewczynka przyszła na świat w Manili, stolicy
Filipin.
Antykoncepcja hormonalna
preparaty złożone
– metoda jednofazowa, metoda dwufazowa, metoda
trójfazowa
– systemy przezskórne, dopochwowe
gestageny
– mini pill
– implanty
– iniekcje domięśniowe
– wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca gestageny
antykoncepcja doraźna (awaryjna)
2013-05-13
4
Mechanizm działania antykoncepcji
hormonalnej złożonej
• zatrzymanie dojrzewania oocytów
• blokowanie pękania pęcherzyka
• hamowanie zapłodnienia
• blokowanie implantacji
• zagęszczenie śluzu szyjkowego
Mechanizm działania antykoncepcji
hormonalnej złożonej
• zmniejszenie wrażliwości jajników na FSH i
LH
• blokowanie syntezy receptorów dla
gonadotropin
• zmniejszenie steroidogenezy
w jajnikach
• zanikanie pęcherzyków dojrzewających
Zmiany składu
antykoncepcji
hormonalnej złożonej
• 1956 estrogen 0,15 mg, progestagen 10 mg
• 1997 estrogen 0,02 mg, progestagen 1 mg
Działania niepożądane antykoncepcji złożonej
plamienia lub krwawienia “międzymiesiączkowe”
nudności, wymioty
bóle głowy, migrena
obrzęki
wzmożone napięcie i bolesność piersi
przyrost masy ciała
zmiany libido
stany depresyjne
Działania niepożądane
choroby układu sercowo-naczyniowego – NT, choroby
zakrzepowo zatorowe
kamica pęcherzyka żółciowego i zapalenie wątroby ,
cholestaza
wzrost ryzyka wystąpienia raka sutka
(u kobiet przed 35 r.ż.), raka szyjki macicy, nowotworów
wątroby- dyskusyjne
Interakcje
Przeciwpadaczkowe: karbamazepina, indukuje enzymy
CYP, podobnie rifampicyna, ziele dziurawca,
gryzeofulwina. Inne leki felbamat, topiramat również
mogą zmniejszać stęż, estrogenów.
Antybiotyki zmieniając skład flory i modyfikując
krążenie wątrobowo-jelitowe (tetracyklina,
penicyliny, cefalosporyny) również zmniejszają
skuteczność antykoncepcji.
Uwaga na leki przeczyszczające!
2013-05-13
5
Przeciwwskazania
– ciąża
– choroby układu sercowo-naczyniowego
– palenie papierosów po 35 rż.
– ciężkie schorzenia wątroby
– nowotwory hormonozależne
– porfiria
– otyłość znacznego stopnia
Antykoncepcja hormonalna-gestageny
• hamowanie wydzielania FSH i LH
• hamowanie owulacji
• zwiększenie gęstości śluzu szyjkowego.
• zmniejszenie liczby gruczołów endometrialnych
• zmniejszenie liczby receptorów dla progesteronu.
• zaburzenia motoryki jajowodów, zmniejszenie ruchliwości rzęsek
• mini pill w Polsce: 75
g dezogestrelu dziennie (mniejsza
skuteczność, wyższe ryzyko ciąży ektopowej, plamienia, krwawienia)
Antykoncepcja doraźna
• hormonalna
– estrogeny
– metoda Yuzpe
– lewonorgestrel
– mifepriston
– danazol
– ulipristal
• wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca
miedź (IUD Cu
++
)
Hormonalna terapia zastępcza
• HTZ jest stosowana w celu łagodzenia ostrych objawów naturalnej lub
wynikającej z procedur medycznych menopauzy, takich jak: objawy
naczynioruchowe czy skutki zanikowego zapalenie pochwy. Obecnie, ze względu
na zagrożenia wynikające z HTZ, zaleca się jej stosowanie przez jak najkrótszy okres,
a dawki hormonów powinny być jak najmniejsze. Prawdopodobnie wyjątek od tej
reguły dotyczy kobiet z przedwczesną menopauzą, które powinny otrzymywać HTZ
do typowego wieku menopauzy. Konieczne jest ponowne rozważenie wskazań do
HTZ przynajmniej raz w roku.
• Jeśli ostre objawy okołomenopauzalne nie występują nie ma wskazań do
stosowania HTZ.
• HTZ nie zapobiega chorobie wieńcowej, a nawet prawdopodobnie zwiększa
ryzyko wystąpienia objawów tej choroby w pierwszym roku stosowania.
• Preparaty przeznaczone do HTZ nie są przeznaczone do antykoncepcji doustnej,
ponieważ zawierają niedostateczne dawki hormonów. W czasie ich stosowania u
potencjalnie płodnych kobiet należy stosować niehormonalne środki
antykoncepcyjne.
Androgeny
• testosteron i pochodne
• słabe właściwości androgenne- danazol
(antyprogestagennie i antyestrogennie),
tibolon (progestagennie, estrogennie)
Androgeny
1. Testosteron i jego estry: undekanian, enantan
(heptanian), propionian, cyklopentopropionian
(cypionat)
2. Doustne 17-alfaalkilowane pochodne:
fluoksymesteron i metylotestosteron (żołtaczka
cholestatyczna, plamica wątrobowa, hepatoma)
3. Syntetyczne: mesterolon
2013-05-13
6
Zastosowanie androgenów
niedobór u mężczyzn pierwotny i wtórny
wspomagająco u kobiet w leczeniu objawów
wypadowych w menopauzie
endometrioza - danazol
Działania niepożądane androgenów
• hamowanie wydzielania FSH i LH
• erytotrocytoza
• ginekomastia (konwersja do estrogenów)
• pochodne 17 alfa-uszkodzenie wątroby
• trądzik, łysienie
• retencja sodu i wody
• hiperkalcemia
• rozrost prostaty?
Steroidy anaboliczne
• Naturalne to: androstanolon (nie zarejestrowany w Polsce),
który powstaje pod wpływem 5-α reduktazy z testosteronu
oraz prasteron, czyli dehydroepiandrosteron DHEA
(zarejestrowany w Polsce), będący nadnerczowym
prekursorem androgenów i estrogenów.
• Syntetyczne steroidy (w Polsce dostępne są metandienon i
nandrolon) są to pochodne androgenowe, które w
większości posiadają grupę 17-α alkilową (wyjątki:
metenolon i nandrolon), dzięki czemu mają lepszą
biodostępność po podaniu doustnym.
Prasteron
• na temat jego fizjologicznej roli którego trwają spory.
• sugestie epidemiologów wskazywały, że niektóre choroby
rozwijające się z wiekiem mogą być związane z obniżaniem
stężenia DHEA.
• nie ma jak dotąd dowodów naukowych wskazujących, że
suplementacja DHEA odwraca jakiekolwiek procesy
wynikające ze starzenia się. DHEA przynosi natomiast
korzyści stosowany jako element terapii zastępczej u
chorych z niewydolnością nadnerczy; u chorych takich
stwierdzono poprawę ogólnego samopoczucia, nastroju i
zmniejszenie uczucia znużenia.
Antyandrogeny
inhibitory 5 alfa reduktazy: finasteryd,
dutasteryd
antagonisty receptora: flutamid, nilutamid,
bikalutamid
octan cyproteronu słaby antagonista receptora
androgenowego
spironolakton słaby antagonista receptora dla
androgenów, hamuje syntezę testosteronu
GnRH
• pulsacyjnie: niepłodność, niewydolność ciałka
żółtego, hiperprolaktynemia nie reagująca na
agonistów receptorów dla dopaminy
• ciągłe: krótkotrwały wzrost wydzielania
gonadotropin a potem farmakologiczna
blokada przysadki- przedwczesne dojrzewanie,
endometrioza, mięśniaki macicy nowotwory
hormonowrażliwe: prostata, sutek
2013-05-13
7
Analogi GnRH
agonistyczne: triptorelina, nafarelina,
leuproleina buserelina, goserelina, histerelina
antagonistyczne-rzadko stosowane zastosowanie
nie ustalone ostatecznie (zaburzenia
jajeczkowania, antykoncepcja męska,
nowotwory) I (Nal-Arg, detirelix), II (Nal-Glu),
III (antid, genirelix, abarelix)
Gonadotropiny- indukcja
jajeczkowania
memotropina (HMG) FSH i LH z moczu kobiet po
menopauzie
urofolitropina- oczyszczona memotropina FSH
rhFSH – rekombinowana, oocyty chomika
chińskiego
choriogonadotropina (HCG)