Hormony a gospodarka

lipidowa

INSULINA:
1)

hamuje uwalnianie WKT

z tk. tłuszczowej

do osocza (hamuje lipazę wrażliwą na
hormon) - WKT i glicerolu w osoczu,

2)

wzmaga lipogenezę i syntezę

acyloglicerolu

• Wzmaga aktywność

dehydrogenazy

pirogronianowej, karboksylazy acetylo CoA,
acylotransferazy glicerolo-3-fosforanowej

Antylipolityczne działanie

insuliny

• hamowaniu cyklazy adenylanowej poprzez

białko Gi,

• pobudzaniu fosfodiesterazy,
• pobudzaniu fosfatazy lipazy, która

inaktywuje lipazę wrażliwą na hormon,

• hamowanie lipazy TG adipocytów, wrażliwą

na hh lipolityczne

Lipolizę hamują, oprócz insuliny, kwas nikotynowy,

PGE1,\

glukoza, <WKT

Lipogenetyczne działanie

insuliny

• Aktywacji

lipazy

lipoproteinowej

śródbłonków włośniczek

• Stymulacji

wnikania

glukozy do kk,

gdzie jest żródłem alfa
glicerofosforanu (do syntezy TG) i
NADPH (do syntezy de novo kwasów
tłuszczowych)

• Stymulacji syntezy TG z glukozy

• Hamowaniu

lipolizy

Hormony pobudzające

lipolizę

• Adrenalina, noradrenalina, glukagon, ACTH,

MSH, GH, TSH, wazopresyna, hh tarczycy

cAMP

- pobudzenie kinazy białkowej zależnej od

cAMP -

aktywacja lipazy triacyloglicerolowej

wrażliwej na hormon

• Metyloksantyny (kofeina, teofilina) - inhibitory

fosfodiesterazy

cAMP  stężenie WKT w

osoczu.

Glikokortykosterydy

pobudzają lipolizę

poprzez



syntezy de novo białka lipazy (niezależnie od cAMP)

wydzielany

przez komórki A trzustki

wydzielanie pobudza

:

•

niskie

stężenie glukozy we krwi

• arginina, lizyna i treonina - pobudzają przy niskin

stężeniu glukozy

• kortyzol i hormony przewodu pokarmowego
• katecholaminy po zwiazaniu z receptorem -
adrenergicznym

wydzielanie hamuje

• wzrost glukozy powyżej wartości na czczo
• kwasy tłuszczowe i związki ketonowe
• insulina i somatomedyna - parakrynnie
• insulina także hamuje transkrypcję proglukagonu
• katecholaminy po związaniu się z receptorem -
adrenergicznym

działa

głównie na

wątrobę

i

tkankę tłuszczową

Receptory

- adipocyty i hepatocyty

GR2

- wiąże się przy wysokim stężeniu - aktywacja

cyklazy

adenylanowej  

cAMP

GR1

- przy niskim 

kaskada

inozytolowa

GŁÓWNY HORMON POBUDZAJĄCY UWALNIANIE KWASÓW

TŁUSZCZOWYCH Z TKANKI TŁUSZCZOWEJ W OKRESIE

MIĘDZYTRAWIENNYM

szybkość

uwalniania FA regulowana jednocześnie przez:

•Przyśpieszanie

syntezy oraz aktywacji

lipazy

hormonowrażliwej

: kortyzol, glukagon, katecholaminy i GH

•hamuje

: insulina przez hamowanie cyklazy adenylowej i

aktywację

fosfodiesterazy cAMP

 Stężenie FA w osoczu szczególnie w tkankach

insulinozależnych

  -oksydacja

W OKRESIE MIĘDZYTRAWIENNYM TKANKI

OSZCZEDZAJĄ GLUKOZĘ !

Ilość FA w osoczu zależy od pobierania przez
wątrobę

•Glukagon w

wątrobie

przyspiesza -oksydację i

ketogenezę

Działanie ketogenne glukagonu

• ograniczenie szybkości syntezy cytrynianu w
mitochondriach
• w

mitochondrium

pirogronian do syntezy

szczawiooctanu



cyklu Krebsa

• acetylo-CoA do syntezy ciał ketonowych
• w

cytoplazmie

zahamowanie

karboksylazy

acetylo-

CoA

(aktywana „defosfo”)



ustaje synteza FA

• niska synteza cholesterolu



hamuje fosfatazę

defosforylującą reduktazę HMG-CoA,

aktywuje kinazę

• w

cukrzycy

- mimo podwyższonego stężenia

glukozy

we krwi

• nie ma jej w komórkach A i zachowują się jak w

hipoglikemii

(insulina konieczna do transportu glukozy do
komórek A)



• wzmożona sekrecja glukagonu

• Przedni płat przysadki
• aktywacja cyklazy adenylowej
• ułatwia pobieranie LDL z osocza przez komórki kory

nadnerczy stymulując syntezę i transport

receptorów B-100/E
• aktywuje esterazę cholesterolową (fosforylacja)
• aktywuje mitochondrialne enzymy biorące udział w

biosyntezie

kortyzolu

• Po posiłkach wpływ minimalny

• Istotny w okresie międzytrawiennym

W

tkance tłuszczowej

- pobudzenie

lipolizy

;

przyspiesza transkrypcję lipazy oraz białka
potrzebnego do jej aktywacji
Funkcja

przyzwalająca

dla glukagonu, katecholamin i

GH uwrażliwiając adipocyty na te hormony

• wzrost cAMP - lipaza „fosfo”

W

wątrobie

- przyzwolenie dla glukagonu

Reguluje stosunek

insulina-glukagon

- hamuje

uwalnianie

insuliny

, pobudza glukagonu

W

tkankach

insulinowrażliwych

hamuje szybkość

syntezy

receptorów

insuliny

W rdzeniu nadnerczy zwiększa syntezę enzymów

wytwarzających

katecholaminy

Rdzeń nadnerczy oraz zakończenia pozazwojowe

włókien nerwowych układu synaptycznego; z

tyrozyny
• Uwalnianie

pobudzane na drodze cholinergicznej

(stres)

• Receptory

- 1 i 2 oraz 1 i 2

Dla przemiany lipidowej istotne

R1

- aktywacja

cyklazy adenylowej  lipolizy
• Utrudniają

wiązanie insuliny z receptorem

w błonie

adipocytów

Mechanizm - hamowanie

kinazy

tyrozynowej

podjednostki beta receptora

insulinowego

Wpływ zwiększonego stężenia kwasów tłuszczowych

na metabolizm komórki mięśniowej

Mięśnie nie mają receptorów dla

glukgonu

ale glukagon wpływa

pośrednio na metabolizm mięśni

Hemostaza

glukozy we krwi utrzymywana jest przez:

• stymulacja glukoneogenezy i glikogenolizy

• ograniczenie zużycia

W mięśniach tylko

wolniejsze

wykorzystywanie

Ograniczenie zużycia glukozy w mięśniach jako

skutek zmian metabolicznych w

tkance

tłuszczowej

Mięśnie jako źródło energii wykorzystują:

glukozę

,

kwasy

tłuszczowe

i

ciała

ketonowe

Wpływ zwiększonego stężenia kwasów tłuszczowych

na metabolizm komórki mięśniowej

Ciała

ketonowe

jako dobrze rozpuszczalne

• łatwo przenikają przez błonę komórkową i mitochondrialną

• w mitochondriach aktywacja  acetoacetylo-CoA

transferaza sukcynylo-CoA: acetooctan

 acetylo-CoA  spalenie NADH i ATP

•

nagromadzenie

acetylo-CoA, NADH i ATP

 fosforylacja dehydrogenazy pirogronianowej (nieaktywna)

co chroni pirogronian przed utlenieniem do acetylo-CoA
 mleczan  wątroba glukoneogeneza  glukoza

czyli tzw. „oszczędne wykorzystywanie pirogronianu
w tkankach obwodowych”

Wpływ zwiększonego stężenia kwasów tłuszczowych

na metabolizm

komórki

mięśniowej

Kwasy

tłuszczowe

•aktywacja w cytozolu

 acylo-CoA  mitochondrium 

acylotransferaza karnitynowa + nośnik błonowy

• proces wydajny gdy w mitochondriach dużo wolnego CoA i
niskie stężenie malonylo-CoA
• ciała ketonowe są lepszym substratem niż kwasy tłuszczowe

• gdy niskie stężenie ciał ketonowych  beta-oksydacja

Wpływ zwiększonego stężenia kwasów tłuszczowych

na metabolizm

komórki

mięśniowej

Acetylo

-

CoA

 cykl Krebsa 

 NADH i ATP 



•fosforylacja

dehydrogenazy pirogronianowej

(nieaktywna)

•hamowanie

dehydrogenazy izocytrynianowej



nagromadzanie cytrynianu  cytozol

  w cytozolu cytrynianu i ATP

obniża

fosfofruktokinazę

1 (PFK1)



nagromadzenie fruktozo-6-P i glukozo-6-P



inhibicja heksokinazy = fosforylacji glukozy  

Wpływ zwiększonego stężenia kwasów tłuszczowych

na metabolizm

komórki

mięśniowej

W tych warunkach w

wątrobie

• wzrost

glukoneogenezy

i

glikogenolizy

• wzrost stężenia glukozy we krwi
ponieważ

• cała dostępna glukoza nie jest wykorzystywana w mięśniach
jako substrat energetyczny bo są FA
bo

glukagon

 tkanka tłuszczowa  cAMP   fosforylacja

lipaz   wzrost we krwi

FA

dostępnych dla wątroby i mięśni

sterole z grupami

funkcyjnymi zawierającymi

tlen

• ŻRÓDŁA:

1)

dieta

2)

oksydacja

endogenna

A) autooksydacja
B) swoiste monooksygenazy (hydroksylacja

7, 20 , 22, 23 , 25, 26, 27)

C) enzymatyczna lub nieenzymatyczna

peroksydacja lipidów

DIETA

• produkty

świeże

- niewiele

• procesy technologiczne (termiczna
obróbka) i nie

właściwe

przechowywanie
• suszone

żółtka

jaj 20 różnych

oksysteroli

(25-

hydroksycholesterol, cholestan-triol) 
•handlowy preparat żółtek
przechowywany przez rok ok. 137 g/g
suchej masy
•  w

maśle

po smażeniu

• w

mleku

skondensowanym

i w

proszku

 głównie 5, 6

DIETA

Oksysterole z pożywienia - wchłaniane -

transportowane przez

LIPOPROTEINY

VLDL

- 5-cholestan-3,5,6-triol, 7-

ketocholesterol, 7 i 7 -

hydroksycholesterol

LDL

- 25-hydroksycholesterol

HDL

- śladowe ilości

Powstawanie in vivo

•

wolne

rodniki

- szczególnie rodnik

hydroksylowy

OH



utlenia cholesterol;

•

anionorodnik ponadtlenkowy - (nie) mała

moc

•

enzymatyczna

hydroksylacja

cholestrolu w pozycji 7, 20, 22, 23 i 25,

26 i 27

•

epoksydacja

w pozycji 5 i 6

•

w wątrobie powstaje 7-

hydroksycholestrol, 25- i 26-
hydroksycholestrol 

biosynteza

kwasów

żółciowych

•

20-hydroksycholesterol - związek

pośredni w

biosyntezie

hormonów

sterydowych

LDL

CHOLESTER
OL

PL, TG, CE

CW CE

Kwasy
tłuszczowe

18:2 - 30%, 6%,
64%

20:4 - 68%, 7%,
25%

OksyLDL

OksyFA

Oksysterole

Wodoronadtlenki
kwasów tłuszczowych,
aldehydy (MDA)

OKSYSTEROLE pierścieni

Ai B

• 7alfa OH CH - 4-165 g/L (krew)
• 7beta OHCH - 0-265
• 7-ketoCH - 0-373
• 5,6 alfa epoksyCH
• 5,6 beta epoksyCH
• Cholestantriol

OKSYSTEROLE

ŁAŃCUCHA BOCZNEGO

• 24 OH CH 3-43 g/l (krew)
• 25 OH CH < 7,5
• 26 OH CH 30-351

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

•

cytotoksyczne

- są inhibitorami

wzrostu lub powodują śmierć komórek

in

vitro
•

immunosupresyjne

•

hamują

biosyntezę

DNA

oraz

biosyntezę

cholesterolu

•

są inhibitorami

kalmoduliny

•

wpływają na strukturę i funkcję

błony

komórkowej

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

ZAHAMOWANIE WZROSTU I ŚMIERĆ

KOMÓREK (zwłaszcza szybko proliferujących)

•

7 OH CH (M) podobnie jak cyklofosfamid czy

5-fluorouracyl

•

Cytotoksyczny dla hepatoma, limphoma,
astrocytoma

•

25-, 27-OH CH hamowanie proliferacji VSMC

HAMOWANIE CHOLESTEROLOGENEZY

• IMMUNOSUPRESJA

Hamowanie proliferacji i transformacji

limfocytów

• DZIAŁANIE MUTAGENNE DLA

MIKROORGANIZMÓW

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

Rola w patogenezie miażdżycy

??

Badania epidemiologiczne

• emigranci hinduscy na Trinidadzie - w
diecie

tłuszcz ghe; w 1g ghe jest 2,1

mg

cholesterolu w tym 12,5%

to oksysterole -

  wzrost miażdżycy

w tej

populacji

• w 1 g świeżego masła jest 2,5 mg
cholesterolu

i praktycznie brak

oksysteroli

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

Rola w patogenezie miażdżycy

??

Stężenie

26-hydroksycholesterolu w osoczu

 u osób starszych z miażdżycą

 u osób z hipercholesterolemią

Raczej

mieszanina

oksysteroli

, a nie sam

utleniony cholesterol ma działanie
aterogenne

•największe ma 

5 -cholestan-3,5,6-

triol

polarne oksysterole

-

wykrywa się w zmienionej

miażdżycowo ścianie tętnicy; są to głównie
oksysterole powstające podczas przechowywania i
przetwarzania nabiału

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

Rola w patogenezie miażdżycy

??

Niektóre (26-hydroksycholestrol) działanie

antyaterogenne

- inhibitory reduktazy

HMG-CoA czego wynikiem syntezy
wewnątrzkomórkowej cholesterolu

E. Bartnikowska, Aktywność biologiczna oksysteroli, Żywienie człowieka i metabolizm, 1995,
22/1, 78-88

• DZIAŁANIE ATEROGENNE

Apoptoza EC, VSMC (hamowanie
cholesterologenezy: supresja

transkrypcji

genu RHMGCoA,  degradacja

enzymu)

Indukcja ekspresji genów

uczestniczących w morfogenezie
kości -kostnienie ścian tętnic

EFEKTY DZIAŁANIA

OKSYSTEROLI

RODZINA RECEPTORA

LDL

• LDLR, apoB/E, wysokiego

powinowactwa

• LRP (LDL-receptor-related protein)
• gp330 (megalina)
• VLDLR 1 i 2
• OVR

Podobieństwo struktury

receptorów rodziny LDLR

STRUKTURA WIELODOMENOWA
• domena wiążąca ligand
• domena podobna do EGF
• glikoproteinowa (z wiązaniem O-

glikozydowym

LDLR, VLDLR2

)

• przezbłonowa
• cytoplazmatyczna
• powtórzenia podobne do dopełniacza

LIGANDY MODULUJĄCE

WIĄZANIE RECEPTORÓW

RODZINY LDL Z LIGANDAMI

• RAP (receptor associated lipoprotein)

blokuje miejsca wiązania ligandów w

receptorach rodziny LDLR (hamuje ich
aktywność)

Powinowactwo RAP do receptorów rodziny

LDLR: RLDL<LRP<gp330<RVLDL

• LPL i HTGL

 wiązanie receptorów z ligandami

(remnantami lipoprotein).

Pośredniczą w ich wiązaniu z proteoglikanami

na powierzchni hepatocytów

LDLR

ligandy:

• lipoproteiny/apoB100,

• lipoproteiny/apoE,

• RAP (receptor associated

lipoprotein)

FUNKCJE LDLR

• KOMÓRKI POZAWĄTROBOWE:

pobieranie wyłącznie LDL

• HEPATOCYTY:

pobieranie również innych LP,

zawierających apo B100 i E

VLDLR1 i VLDLR2

• Lokalizacja:

różne kk z wyjątkiem wątroby i jelita

cienkiego

• Rola:

wychwyt lipoprotein bogatych w TG, udział w ich

katabolizmie

• ligandy:

VLDL, IDL, LDL,

RAP, LPL, uPA-PAI

LPL > wiązanie lipoprotein z receptorami

rodziny

LDL. Dodatkowymi wzmacniaczami tego

efektu

są proteoglikany

LRP = 2MR

• RECEPTOR REMNANTÓW: CHYLOMIKRONÓW I

VLDL

• Lokalizacja:

• na powierzchni komórek - hepatocyty, kk kory
nadnerczy
• w całej komórce - fibroblasty, makrofagi, SMC

Rola LRP

1. Udział w metabolizmie rCHYL i rVLDL (LP
bogatych w TG, przenoszonych z jelit i

wątroby do

innych tkanek, np. mięśni),

2. Regulacja aktywności proteinaz [wiązanie
i internalizacja proteinaz (np. serynowych)

i kompleksów proteinaza/inhibitor (np.
2M proteinaza, 1 antytrypsyna itp)]

3. Regulacja metabolizmu cytokin i

hormonów (wiązanie kompleksów 2M z

cytokinami, hormonami),

4. Regulacja fibrynolizy (wiązanie tPA, uPA,

tPA-PAI1, uPA-PAI1),

5. Udział w katabolizmie białek macierzy

Rola LRP

Ligandy LRP

• apoE, apoE/remnanty lipoprotein
• LPL
• RAP
 2M-proteinazy, elastaza- 1antytrypsyna
• tPA, uPA, tPA-PAI-1, uPA-PAI-1
• niektóre rhinowirusy
• trombospondyna
• TFPI, kurza witelogenina, leki

wielozasadowe

Gp 330

(megalina)

• (600kDa)
• największe białko błon plazmatycznych

kręgowców

LOKALIZACJA:
• nabłonek kanalików nerkowych,

pneumocyty, ciałko rzęskowe oka,
siatkówka, gruczoł łzowy, tarczyca,
przytarczyce, macica, łożysko, jelito,
pęcherzyk żółtkowy

Ligandy

megaliny

• apoE, H, J (HDL), LPL, RAP, laktoferyna,

tPA-PAI1, uPA-PAI1, tPA, uPA, CSP

• Funkcja

: regulacja metabolizmu

lipoprotein

Receptory

scavenger

LIGANDY:
• LP zmodyfikowane chemicznie

(oksydowane, glikowane,
acetylowane, karbamylowane),

• polirybonukleotydy,
• naturalne i zmodyfikowane

polisacharydy, fosfolipidy anionowe,

• inne molekuły (endotoksyny, azbest,

siarczan poliwinylu)

LOKALIZACJA:

• GŁÓWNIE EC, MAKROFAGI, KK KUPFERA
!! NIE PODLEGAJĄ REGULACJI

aktywność nie zależy od stężenia cholesterolu w

komórce

SR-B1- klasa B, typ 1-

hepatocyty, tkanki, w

których
zachodzi synteza hh sterydowych

,

pośredniczy w przekazywaniu estrów cholesterolu z

HDL2 (bez internalizacji i degradacji HDL). HDL
nie wchodzi do komórki, jedynie oczyszcza się z
estrów

)

Receptory

scavenger

Receptory w

metabolizmie HDL

• SR-B1
• KUBILINA

- 460kDa, nerki, jelito,

łożysko, pęcherzyk żółtkowy.

• LIGANDY:

HDL (wyłapywanie całych cząstek poprzez apo
A-I). Prawdopodobnie kubilina w nerkach
bierze udział w katabolizmie apo-A1 i jej
wydaleniu),
wit B

12

, łańcuchy lekkie IgG

.

U gryzoni koekspresja kubiliny z megaliną

• CERP -

cholesterol efflux regulatory

protein.

Uczestniczą w pobieraniu wolnego cholesterolu i

fosfolipi-dów z komórek przez prekursory HDL
(nie wiadomo czy za pośrednictwem apo A1).

• Produkt genu ABC1 (z rodziny

ABCs - ATP

binding cassette transporters

).

• Geny te kodują białka błonowe, które

wykorzystują ATP jako źródło energii do
transportu różnych związków przez błony
plazmatyczne.

Receptory w

metabolizmie HDL

Białka w metabolizmie

lipoprotein

• LPL - na powierzchni EC, zakotwiczony do

EC

proteoglikanem siarczanu heparanu.

Substraty

: TG chylomikronów i VLDL

Produkty

: WKT i glicerol

Aktywator

:

apo CII,

Inhibitor

: apo CIII

LPL związana z rVLDL i remnantów chylomikronów może

pośredniczyć w ich wychwytywaniu przez

LDLR i LRP

w

wątrobie przez wiązanie lipoprotein z proteoglikanem
siarczanu heparanu na powierzchni hepatocyta

Białka w metabolizmie lipoprotein

:

lipaza wątrobowa

• HL - na powierzchni EC w sinusoidach

wątroby, zakotwiczony do EC
proteoglikanem siarczanu heparanu.

Substraty

: TG i PL w rVLDL i HDL2

Produkty

: LDL i HDL3

Rola lipazy wątrobowej

• Hydroliza TG i PL rVLDL i HDL2

• Wyłapywanie rchyl. i rVLDL przez LDLR i LRP

w wątrobie, przez wiązanie lipoprotein z
proteoglikanami na powierzchni hepatocyta
(

nieczynna enzymatycznie HL, podobnie jak

LPL

)

• Pobieranie estrów cholesterolu z HDL przez

hepatocyty

LCAT - acylotransferaza

lecytyna:cholesterol

• Synteza w wątrobie, uwalniana do krążenia

z lipoproteinami

• ROLA

:

Estryfikuje cholesterol w HDL, przenosi kwas
tłuszczowy z lecytyny na wolny cholesterol

• PRODUKTY

: cholesterol zestryfikowany i

lizolecytyna

• AKTYWATOR

: apo A1 w HDL

ACAT - acylotransferaza

acylo CoA:cholesterol

• Estryfikacja cholesterolu w

komórkach (wątroba, jelita, ściana
tętnic).

CETP - białko przenoszące

estry cholesterolu

• ROLA

:

Transport estrów cholesterolu z HDL2

(rola w przemianie HDL2 do HDL3),

a także LDL, na VLDL, chylomikrony,

remnantów w zamian za TG

PLTP - białko przenoszące

fosfolipidy

• ROLA

:

Transport fosfolipidów (i wolnego

cholesterolu), uwalnianych podczas
lipolizy lipoprotein bogatych w TG na
HDL

Lipoproteiny
bogate w

TG

HD
L

PL,
Chol

PLTP

FABP - fatty acid binding

protein

• 14-15kDa, wielogenowa rodzina, 12

członków (98r), istnieją też różne
izoformy (skutek przyłączenia liganda,
postranslacyjnej tiolacji)

• Transport kwasów tłuszczowych

wewnątrz komórki

, zewnątrz

-albuminy

• Decydują o szybkości pobierania WKT z

osocza przez różne tkanki

FABP - fatty acid binding

protein

• E-FABP (epidermalny), L-FABP -wątrobowy, H-

sercowy, T-jądrowy, B- mózgowy, I (intestinal,
ileal) jelitowy, A- adipocytowy, M-mielinowy

• Zaangażowane w transport proliferatorów

peroksysomów z cytozolu do jądra, gdzie
wchodzą w interakcje z PPARs.

• Struktura beta harmonijki i alfa heliksu, domena

helikalna wiążąca ligand, w E-FABP wiązanie S-S
między Cys 120 i 127 (nietypowe dla tych białek)

• 1 cząsteczka FABP wiąże 2 cząsteczki kwasu