Współczesna terapia i diagnostyka
zakażeń gronkowcowych
Urszula A
opaciuk
Instytut Kardiologii
Najczęstsze postacie kliniczne
Najczęstsze postacie kliniczne
gronkowcowych zakażeń szpitalnych
gronkowcowych zakażeń szpitalnych
prawie zawsze czystych,
qð zakażenia ran
w tym oparzeniowych, w pozostałych
jako składnik zakażenia mieszanego
20-60% - wszystkich bakteriemii
50% linie naczyniowe, hemodializa,
qðbakteriemia i posocznica
protezy, shunt
qð zapalenie koÅ›ci
qð pooperacyjne zapalenie wsierdzia
qð zapalenie pÅ‚uc
qð zakażenia skóry i tkanek miÄ™kkich
qð zakażenia OUN
qð zatrucia pokarmowe
enterotoksyny
Nosicielstwo Staphylococcus aureus
Nosicielstwo Staphylococcus aureus
w przeciętnej populacji
w przeciętnej populacji
10 - 20% - stali, bezobjawowi nosiciele
10 - 20% - nigdy nie kolonizowani przez S. aureus
60 - 80% - nosiciele okazjonalni
Ewolucja oporności Staphylococcus aureus
na antybiotyki
wankomycyna
wankomycyna linezolid
linezolid
teikoplanina chinupristina/dalfopristina
teikoplanina chinupristina/dalfopristina
penicyliny
penicyliny
metycylina
metycylina
1960 1980 2000
1940
2002
1941 1963 1996
obniżona wrażliwość oporność
obniżona wrażliwość oporność
oporność oporność
oporność oporność
na wankomycynÄ™ na wankomycynÄ™
na wankomycynÄ™ na wankomycynÄ™
na penicylinÄ™ na metycylinÄ™
na penicylinÄ™ na metycylinÄ™
(VISA) (VRSA)
(VISA) (VRSA)
>80% (MRSA)
>80% (MRSA)
Oznaczanie wrażliwości na antybiotyki
Oznaczanie wrażliwości na antybiotyki
metodą dyfuzyjno-krążkową
metodą dyfuzyjno-krążkową
Metoda rozcieńczeniowa: oznaczanie MIC
Metoda rozcieńczeniowa: oznaczanie MIC
MIC
MIC
Kontrola 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 mg/ml
MIC = minimalne stężenie hamujące
najmniejsze stężenie antybiotyku zdolne zahamować wzrost danego szczepu
Liczba bakterii/ ml
Kontrola
109
108 0,25 mg
107
0,5 mg
106
Inokulum
105 1 mg MIC
104
2 mg
103
4 mg
102
MBC
8 mg
1/10 000 = 10
18
6 8 10 12 14
4
2
st
ęż
enie antybiotyku
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
breakpoint / MIC (MBQ)
Aktywność in vitro na podstawie wartości MIC: antybiotyk D > C > B > E > A
Oczekiwana skuteczność na podstawie MBQ: antybiotyk C > E > D > B > A
MSSA
Staphylococcus aureus metycylino-wrażliwy
wrażliwość na antybiotyki bð-laktamowe
" kloksacylina
" cefazolina, ceftriakson, cefotaksym
Porównanie skuteczności wankomycyny i nafcyliny w
stosunku do MSSA
CID, 2006, 42, suppl.1, 51-57
MRSA
Staphylococcus aureus metycylino-oporny
oporność na antybiotyki bð-laktamowe
" penicyliny
Wrażliwość na glikopeptydy, linezolid
" cefalosporyny
" karbapenemy
Przyczyny nieskuteczności terapeutycznej
wankomycyny
" oporność na wankomycynę wśród szczepów klinicznych:
" Staphylococcus aureus
" VRSA (vancomycin resistant S.aureus)
" VISA (vancomycin intermediate S.aureus)
" Staphylococcus koagulazo-ujemny
" GRCNS
" wzrost wartości MIC dla wankomycyny wśród szczepów klinicznych
" farmakokinetyka antybiotyku
Oporność gronkowców na wankomycynę
Oporność gronkowców na wankomycynę
VRSA
VISA
vancomycin-resistant S.aureus
vancomycin-intermediate S.aureus
MIC > 16mðg/ml
MIC 4-8mðg/ml
32.0 32.0 32.0
16.0 16.0 16.0
8.0 8.0 8.0
4.0 4.0 4.0
2.0 2.0 2.0
1.0 1.0 1.0
oporność homogenna
oporność heterogenna
Kliniczny szczep S.aureus oporny na wankomycynÄ™
Częstość występowania szczepów hVISA
Holandia, 1989 - 1998, wszystkie MRSA, n=250
Szczepy hVISA stanowiły 7.6%
J. Clin. Microbiol., 2003, 41, 2487-2491
Australia, 2001  2002, bakteriemia MRSA, n=53
Szczepy hVISA stanowiły 9.4%
CID, 2004, 38, 448-451
Francja, 2001  2002, n=2300 (MRSA + MSSA)
Szczepy hVISA stanowiły 11%, w tym 2.7% to MSSA
J. Antimicrob. Chemother., 2006, 57, 146-149
USA, 1986-2006, wszystkie MRSA, n=1351
Szczepy hVISA stanowiły 4% w latach 1986-1993
21% w latach 2003-2006
J. Antimicrob. Chemother., 2007, suppl.2, s9
Polska, 1997, wszystkie MRSA, n=215
Szczepy hVISA stanowiły 8.4%
Med. Dośw. Mikrobiol., 2000, 52, 223-228
Oporność na glikopeptydy szczepów S.aureus
izolowanych z krwi
Szkocja, 1997 - 1999,
72 izolaty MRSA, 143 izolaty MSSA
9.7% MRSA i 4.9% MSSA sklasyfikowano jako hGISA
J. Antimicrob. Chemother., 2002, 50, 689-697
Wzrost wartości MIC dla teikoplaniny
szczepów S.epidermidis  Grecja
Int. J. Antimicrobial. Agents, 2005, 25, 345-353
Wzrost częstości izolacji S.aureus o wysokich
wartościach MIC dla wankomycyny
MRSA  54.9%
2000 - 2004
MSSA  31%
MRSA  19,9% (2000), 70,4% (2004), p<0.01
MSSA  12.4% (2000), 66,0% (2004), p<0.001
J.Clin.Microbiol., 2006, 44, 3883-3886
Dla ponad 80% szczepów MRSA (n=208) zebranych w 2005 z polskich
oddziałów intensywnej terapii, chirurgii i hematologii wartość MIC dla
wankomycyny zawierała się w zakresie 1-2 mg/L.
Tylko 19% MRSA cechuje się niską wartością MIC d"0,5mg/L
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego 2005 Ogólnopolski program określający częstość występowania
zakażeń szpitalnych wywoływanych przez szczepy Staphylococcus aureus oporne na meticylinę (MRSA)
Wartości MIC wankomycyny dla S.aureus (IK, 2007)
44,4% szczepów  1,5 mðg/ml
55,6% szczepów  2,0 mðg/ml
Wzrost wartości MIC wankomycyny i teikoplaniny w
trakcie terapii glikopeptydami zakażeń MRSA
Antimicrob. Agents Chemother., 2006, 50, 3039-3047
" analiza objęła wszystkich leczonych wankomycyną w 1998 roku z powodu
zakażenia dolnych dróg oddechowych
" niepowodzenie zanotowano w 40% przypadków
" w 24 przypadkach oznaczono AUIC:
qð AUIC < 345 - 17 pacjentów (115  342)
qð AUIC > 345, < 866 - 6 pacjentów (543  805)
qð AUIC > 866 - 1 pacjent (1016)
" nieskuteczność leczenia pomimo wrażliwości in vitro
Szansa osiągnięcia sukcesu klinicznego u pacjentów z
bakteriemiÄ… MRSA leczonych wankomycynÄ… w
zależności od wartości MIC
J. Clin. Microbiol., June 2004, p. 2398 2402
Podsumowanie czynników wpływających
Podsumowanie czynników wpływających
na skuteczność kliniczną wankomycyny
na skuteczność kliniczną wankomycyny
" powolny efekt bójczy ®ð przy MBC = 4-8 x MIC  efekt bakteriostatyczny
" wzrost wartości MIC na przestrzeni lat
" heterogenność populacji MRSA (small colony variants - hVISA, VISA)
" zbyt niskie parametry farmakodynamiczne; skuteczność
gdy AUIC24 > 400
" zła penetracja do wydzieliny i tkanek dróg oddechowych
" wzrost wartości MIC przy dużym inoculum oraz w obecności albumin
" wniosek: w każdym przypadku stosowania wankomycyny należy
oznaczyć MIC dla szczepu powodującego zakażenie
Wytyczne American Heart Association w leczeniu
infekcyjnego zapalenia wsierdzia
Circulation, 2005;111:e394  e433)
Terapia doustna linezolidem vs. dożylna wankomycyną
powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich o etiologii
MRSA
57
60
50
linezolid
47
50
wankomycyna
40
%
30
23
20
20
10
3
0
wyleczenie poprawa niepowodzenie
Am.J.Surg., 2005, 189, 425-428