SZKOLENIE PODYPLOMOWE/POSTGRADUATE EDUCATION
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology
Tom/Volume 59; Numer/Number 5/2008
ISSN 0423 104X
Rak rdzeniasty tarczycy  aktualny stan wiedzy
Medullary thyroid cancer  the present state of art
Robert Krysiak1, Bogdan Marek2, 3, Bogusław Okopień1
1
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2
Zakład Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
3
II Oddział Chrób Wewnętrznych z Pododdziałem Endokrynologii i Diabetologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik
Streszczenie
Rak rdzeniasty tarczycy jest guzem neuroendokrynnym wywodzącym się z komórek okołopęcherzykowych tarczycy, który stanowi
5 10% wszystkich nowotworów tego gruczołu. Może występować zarówno w postaci sporadycznej (75%), jak również w postaci dziedzicz-
nej (25%) jako rodzinna postać raka rdzeniastego tarczycy lub zespół mnogich gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczych typu 2A i 2B.
Odmienna prezentacja fenotypowa wynika z obecności różnych mutacji w protoonkogenie RET. Rak rdzeniasty tarczycy jest z
ródłem
kalcytoniny, której stężenie w osoczu służy do wykrywania obecności tego nowotworu u pacjentów zwiększonego ryzyka oraz skutecz-
ności leczenia u osób poddanych operacji. Rak rdzeniasty charakteryzuje się zmiennym rokowaniem, przy czym do najbardziej stałych
czynników wpływających na rokowanie należą stopień zaawansowania choroby i wiek pacjenta. Celem leczenia jest wykrycie i usunięcie
nowotworu na jego wczesnych etapach. Całkowita tyreoidektomia z usunięciem węzłów chłonnych pozwala bowiem osiągnąć wylecze-
nie biochemiczne u ponad 80% osób. Nowotwór nie wychwytuje jodu, jest względnie oporny na radioterapię, a próby leczenia zacho-
wawczego nie przyniosły zadowalających efektów. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat etiolo-
gii, symptomatologii, diagnostyki, leczenia i genetyki raka rdzeniastego tarczycy. (Endokrynol Pol 2008; 59 (5): 446 455)
Słowa kluczowe: rak rdzeniasty tarczycy, etiopatogeneza, diagnostyka, terapia, zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN-2)
Abstract
Medullary thyroid cancer is a neuroendocrine tumour originating from the parafollicular C cells of the thyroid gland that accounts for
about 5 10% of all thyroid carcinomas. It may occur either sporadically (75%) or in familial forms (25%) in familial medullary thyroid
carcinoma and multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. Distinct clinical phenotypes in hereditary medullary thyroid cancer result
from different missense germline mutations in the RET protooncogene. Medullary thyroid cancer produce calcitonin, measurement of
which indicates the presence of tumour in at-risk individuals and the effectiveness of management in treated patients. Prognosis of
patients with medullary thyroid cancer is variable, but the more constant factors that affect it are the stage of disease and the age of the
patient. The goal of treatment of patients suffering from medullary thyroid cancer is to detect and surgically remove disease at its early
stage. Total thyroidectomy with local nodal dissection leads to achievement of biochemical cure in more than 80% of cases. The tumour
does not take up radioactive iodine, is relatively radioresistant, and there is no known effective systemic therapy for this cancer. The
purpose of this article is to summarise the present state of knowledge on the etiology, clinical presentation, management, prognosis, and
genetics of medullary thyroid cancer. (Pol J Endocrinol 2008; 59 (5): 446 455)
Key words: medullary thyroid cancer, etiopathogenesis, diagnosis, treatment, multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2)
Wstęp antygen karcinoembrionalny (CEA, carcinoembryonic
Rak rdzeniasty tarczycy jest rzadkim nowotworem antigen), amyloid, hormon adrenokortykotropowy
wywodzącym się z komórek okołopęcherzykowych, (ACTH, adrenocorticotropic hormone), katakalcynę, pep-
określanych niekiedy również nazwą komórek C [1]. tyd pochodny genu kalcytoniny (CGRP, calcitonin-gene-
Komórki te, pochodzenia neuroendokrynnego, w wa- related peptide), somatostatynę, wazoaktywny peptyd
runkach fizjologicznych stanowią około 0,1% masy tar- jelitowy (VIP, vasoactive intestinal peptide), prostaglan-
czycy i stanowią główne z
ródło kalcytoniny w organi- dyny, serotoninę, chromograninę A, histaminazę, me-
zmie [2]. Mimo że są rozproszone w całym gruczole, laninę i enolazę neuronospecyficzną [3, 4].
lokalizują się głównie w górnej i środkowej części obu Dokładne dane epidemiologiczne na temat częstości
płatów [2]. Poza kalcytoniną wydzielają również, choć występowania raka rdzeniastego są nieznane. Szacuje
w mniejszej ilości, inne związki endogenne, w tym: się jednak, że rocznie na nowotwór ten zapada średnio
Dr med. Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny,

ul. Medyków 18, 40 752 Katowice, tel./faks: (032) 252 39 02, e-mail: [e-mail]; [e-mail]
446
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
1 osoba na milion [4]. W zależności od opracowania chłonnego (często obustronnego i zwykle lokalizującego
ocenia się, że rak rdzeniasty stanowi 5 10% wszystkich się w nadnerczach) wynosi około 50%, natomiast pierwot-
guzów tarczycy [5]. Równocześnie odpowiada za 13,4% nej nadczynności przytarczyc mieści się w przedziale
wszystkich zgonów z powodu raka tego narządu [6]. 15 30% [13]. U niektórych chorych z zespołem MEN 2A
Odsetek, jaki wśród wszystkich nowotworów złośliwych stwierdza się ponadto cechy tocznia twardzinowego lub
tarczycy stanowi rak rdzeniasty, nie wykazuje istotnych liszaja amyloidowego [12]. Biochemicznie zespół MEN 2A
różnic w poszczególnych regionach geograficznych oraz manifestuje się pomiędzy 5. a 25. rokiem życia, nato-
związku z zaopatrzeniem w jod [3]. miast klinicznie (zmiana guzowata w tarczycy lub ból
U 3/4 chorych rak rdzeniasty tarczycy ma charakter szyi) najczęściej w wieku 15 20 lat [15].
sporadyczny, podczas gdy w pozostałych 25% przypad- Znacznie rzadziej, gdyż jedynie u co 20. osoby
ków jest uwarunkowany genetyczne i wchodzi w skład z zespołem MEN 2, występuje postać MEN 2B, nazy-
zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydziel- wana inaczej zespołem Gorlina [16]. W odmianie tej,
niczej typu 2 (MEN 2, multiple endocrine neoplasia type 2) obok raka rdzeniastego i guza chromochłonnego, zwra-
[7]. W postaci sporadycznej szczyt zachorowalności cają uwagę zaburzenia rozwojowe ze strony układu
przypada pomiędzy 4. i 6. dekadą życia [6]. Natomiast nerwowego i szkieletu. Należą do nich: marfanoidalna
w postaciach uwarunkowanych genetycznie ujawnia budowa ciała, zmniejszenie stosunku górnej do dolnej
się znacznie wcześniej, najczęściej w 3. dekadzie życia, połowy ciała, wydłużona twarz z obecnością długiego
zaś u 95% osób do 35. roku życia [8]. Rak rdzeniasty i stosunkowo wąskiego nosa, różne deformacje szkie-
może występować nawet u dzieci, stanowiąc u nich letu (kifoskolioza, lordoza), nadmierna ruchomość
około 10% wszystkich nowotworów tarczycy, przy w stawach, obecność nerwiaków błon śluzowych, wy-
czym w tej grupie wiekowej w prawie każdym przy- stępowanie zmian o morfologii ganglioneuromatosis oraz
padku ma związek z MEN-2 [9]. przerost zakończeń nerwów rogówkowych [17, 18].
Częstość występowania raka rdzeniastego tarczycy Miejscem rozwoju ganglioneuromatosis są najczęściej
jest nieznacznie większa u kobiet niż u mężczyzn [6]. wargi, język, spojówki oraz  co ma znaczenie kliniczne
Wyjątek stanowi wiek rozwojowy, w którym występu-  przewód pokarmowy (głównie żołądek oraz jelita, rza-
je wyraz
na przewaga (2 3-krotna) dziewcząt nad chłop- dziej ślinianki, trzustka, pęcherzyk żółciowy) [6, 19].
cami [9]. Ganglioneuromatosis przewodu pokarmowego może
Lokalizacja raka rdzeniastego w tarczycy odpowia- bowiem powodować: wzdęcia brzucha, poszerzenie
da rozmieszczeniu komórek C, ponieważ w większo- okrężnicy, zaparcia albo biegunki [15]. Ponadto opisy-
ści wypadków umiejscawia się on w 2/3 tylno-górnej wano przypadki lokalizacji ganglioneuromatosis w obrę-
części tego gruczołu [7, 10]. W zaawansowanych przy- bie górnych dróg oddechowych oraz w pęcherzu mo-
padkach zmiana nowotworowa może obejmować czowym [6, 19]. Ganglioneuromatosis może w sporadycz-
tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny oraz tkanki ota- nych przypadkach doprowadzić do zgonu [3]. Nad-
czające [3]. czynność przytarczyc, typowy składnik kliniczny zespołu
MEN 2A, w MEN 2B stwierdzano jedynie sporadycznie
[3]. Początek MEN 2B przypada około dekadę wcześniej
Rak rdzeniasty a zespół MEN 2
niż MEN 2A [15]. Chorobowość i śmiertelność u pacjen-
Postacie raka rdzeniastego o podłożu dziedzicznym tów jest większa niż w postaci MEN 2A [15]. W zespole
wchodzą w skład trzech odmian zespołu mnogiej gru- MEN 2B zwraca uwagę wczesny początek raka rdze-
czolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu MEN 2, niastego (niekiedy w pierwszych latach, a nawet mie-
genetycznie uwarunkowanego schorzenia dziedziczo- siącach życia) oraz bardzo agresywny przebieg [17].
nego autosomalnie dominująco i polegającego na Część autorów wiąże to jednak nie tyle z samą agre-
współistnieniu schorzeń nowotworowych w różnych sywnością komórek nowotworu, co z jego wczesną pre-
narządach endokrynnych [11]. Częstość zespołu MEN 2 zentacją kliniczną [11].
ocenia się na 2,5 3 przypadków na 100 000 osób, nato- Również rzadziej niż zespół MEN 2A stwierdza się
miast liczbę rodzin dotkniętych tym zespołem (potwier- obecność rodzinnego raka rdzeniastego tarczycy (fami-
dzonym genetycznie) na około 1000 na świecie [12, 13]. lial medullary thyroid cancer) (5 10% wszystkich przypad-
Najczęstszą, ponieważ stwierdzaną u 4 na 5 chorych, ków zespołu MEN 2) [17]. W podtypie tym rak tarczy-
postacią zespołu MEN 2, jest podtyp MEN 2A [14]. cy stanowi jedyną manifestację kliniczną zespołu, któ-
W podtypie tym, nazywanym inaczej zespołem Sip- rego przebieg jest łagodniejszy, a rokowanie lepsze niż
ple a, obecności raka rdzeniastego towarzyszy wystę- w podtypach MEN 2A i MEN 2B [17]. Za rodzinną po-
powanie guza chromochłonnego oraz nadczynności stacią raka rdzeniastego tarczycy przemawia obecność
przytarczyc [14]. O ile rak rdzeniasty jest stwierdzany tego nowotworu u co najmniej 4 członków danej ro-
u prawie wszystkich chorych, częstość guza chromo- dziny [13]. W celu wykluczenia zespołu MEN 2A lub
447
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Rak rdzeniasty tarczycy Robert Krysiak i wsp.
rzadziej MEN 2B i tym samym uniknięcia przeoczenia w komórkach ziarnistości zawierających kalcytoninę,
utajonego guza chromochłonnego, rozpoznanie tej której obecność można wykazać przy zastosowaniu
postaci zespołu MEN 2 wymaga spełnienia bardzo ry- technik immunochemicznych [8].
gorystycznych kryteriów. Należą do nich: 1. występo- U praktycznie wszystkich osób z zespołem MEN 2
wanie w rodzinie co najmniej 10 nosicieli zmutowane- wystąpienie raka rdzeniastego poprzedza rozrost ko-
go genu; 2. obecność co najmniej kilku nosicieli lub osób mórek C [14]. Jest on zwykle definiowany jako wystę-
po 50. roku życia chorych na rodzinnego raka rdzenia- powanie powyżej 50 200 (w zależności od kryteriów
stego tarczycy; 3. obecność członków rodziny, zwłasz- przyjmowanych przez autora) komórek C w materiale
cza starszych, z rakiem rdzeniastym, któremu nie to- histopatologicznym pobranym z tarczycy, który pod-
warzyszą inne nowotwory [7, 19]. daje się ocenie w niewielkim powiększeniu mikrosko-
powym (100 razy) [23, 24]. Początkowa hiperplazja ma
charakter uogólniony, a na dalszych etapach choroby
Obraz histopatologiczny
dochodzi do wystąpienia hiperplazji guzkowej [22].
Rak rdzeniasty tarczycy jest zwykle stosunkowo twar- Okres przemiany rozrostu komórek C w raka jest indy-
dy i pozbawiony torebki  mimo to zazwyczaj dobrze widualnie zmienny, przeważnie jednak zajmuje wiele
odgraniczony i przyjmujący zabarwienie białawe lub lat [14]. A
agodny rozrost komórek C obserwuje się
czerwone [2, 6]. O ile w postaci sporadycznej w 80 90% w stanach niezwiązanych z rakiem rdzeniastym (m.in.
zmiana nowotworowa ma charakter jednoogniskowy, u około połowy osób operowanych z powodu wola gu-
w przypadkach wchodzących w skład zespołu MEN 2 zowatego) i nie musi mu towarzyszyć podwyższona kal-
w zdecydowanej większości (80 90%) rozwija się ona cytoninemia [25]. Rozrost komórek C tarczycy obserwo-
wieloogniskowo [20, 21]. wano u wielu osób bez zespołu MEN 2, jednak jedno-
W badaniu mikroskopowym zwraca uwagę obec- znaczny związek pomiędzy hiperplazją a rozwojem raka
ność podobnych do siebie okrągłych, wielokształtnych wykazano wyłącznie u pacjentów z tym zespołem [23, 25].
lub wrzecionowatych komórek układających się
w gniazda oddzielone od siebie pasmami tkanki łącznej
Patogeneza
[22]. W obrazie mikroskopowym dominuje najczęściej
układ beleczkowaty [21, 22]. Niekiedy podścielisko U podłoża raka rdzeniastego tarczycy wchodzącego
wykazuje cechy szkliwienia [21]. Jądra komórek mają w skład postaci uwarunkowanych genetycznie leżą mu-
najczęściej charakter hiperchromatyczny, są często tacje punktowe w obrębie receptorów RET [26]. Fizjo-
wydłużone i towarzyszy im obecność wewnątrzjądro- logicznymi ligandami dla tych receptorów są cztery biał-
wych wtrętów cytoplazmatycznych [2]. Zwraca uwagę ka należące do rodziny glejopochodnego czynnika neu-
niewielka liczba figur podziału [6]. U niektórych cho- rotroficznego (GDNF, glial cell-derived neurotrophic fac-
rych obraz histopatologiczny raka rdzeniastego może tor): sam GDNF oraz neurturyna, artemina i persefina
przypominać utkanie brodawkowatego, pęcherzyko- [27]. Po związaniu każdego z tych związków z kore-
wego czy niezróżnicowanego raka tarczycy i tym sa- ceptorem dochodzi do dimeryzacji receptorów RET,
mym stanowić przyczynę pomyłek diagnostycznych której następstwem jest autofosforylacja domeny we-
[10]. Ponadto u części chorych w badaniu histopatolo- wnątrzkomórkowej, zachodząca w niektórych miej-
gicznym stwierdza się obecność wariantu oksyfilnego, scach tyrozynowych [26]. Po fosforylacji reszty tyrozy-
olbrzymiokomórkowego, wrzecionowatokomórkowe- nowe stanowią miejsce wiązania różnych molekuł
go, kolczystokomórkowego lub też naśladującego bu- transkrypcyjnych, w wyniku czego następuje aktywa-
dową zmiany o morfologii neuroblastoma, rakowiaka czy cja wielu szlaków sygnałowych w komórce, które przy-
przyzwojaka. Nie wykazano jednak, by różna struktu- czyniają się do transformacji nowotworowej, a następ-
ra histopatologiczna poszczególnych odmian raka nie wzrostu komórek guza [27, 28].
rdzeniastego rzutowała na rokowanie w tym nowotwo- W przypadku zespołu MEN 2A i w rodzinnej po-
rze [22]. W rzadkich przypadkach istnieje również moż- staci raka rdzeniastego stwierdza się obecność mutacji
liwość współistnienia raka rdzeniastego oraz innego punktowych w miejscu cysteinowym domeny zewną-
nowotworu tarczycy [22]. trzkomórkowej receptora RET [26]. Mutacje te lokali-
W 4/5 przypadków raka rdzeniastego stwierdza się, zują się głównie w eksonach 10 i 11 [27]. Zastąpienie
w poddanej ocenie histopatologicznej masie, obecność cysteiny innym aminokwasem umożliwia przeciwległej
amyloidu, który najprawdopodobniej pochodzi ze zde- cysteinie, która w warunkach fizjologicznych tworzyła-
generowanych produktów genu dla kalcytoniny [8, 10]. by z nią wiązanie dwusiarczkowe, wytworzenie takiego
Jego rozmieszczenie w komórce jest zwykle nierówno- wiązania pomiędzy dwoma receptorami RET [27, 29].
mierne [10]. Drugą, występującą z podobną częstością, Konsekwencją tego jest konstytutywna i niewymaga-
cechą morfologiczną raka rdzeniastego jest obecność jąca obecności ligandu aktywacja tego receptora [21].
448
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
Wszystkie mutacje protoonkogenu RET typowe dla daniach, w których dokonywano rutynowej oceny kal-
MEN 2A mogą występować w rodzinnym raku rdze- cytoninemii w przypadku każdej takiej zmiany, raka
niastym tarczycy, podczas gdy dla tego typu nowotwo- rdzeniastego stwierdzano w 16 40% przypadków [5].
ru charakterystyczne są występujące tylko w tej posta- Do innych objawów tego nowotworu należą: ból lub
ci mutacje (kodony: 668, 791 oraz 891) [5]. tkliwość tarczycy, trudności w połykaniu czy też chryp-
W przeciwieństwie do zespołu MEN 2A i rodzinne- ka [9, 21]. Biegunkę, niekiedy o ciężkim przebiegu, uwa-
go raka rdzeniastego tarczycy, ogromna większość żaną dawniej za typowy objaw raka rdzeniastego, ob-
mutacji w zespole MEN 2B dotyczy jednej z dwóch serwuje się stosunkowo rzadko i dotyczy ona głównie
domen wewnątrzkomórkowych kinazy tyrozynowej [15]. tych przypadków, w których występuje bardzo wyso-
Mutacje te lokalizują się w obrębie eksonów 13 16 [27]. kie stężenie kalcytoniny [25]. W jej powstawaniu część
W odróżnieniu od zespołu MEN 2A i rodzinnego raka autorów przypisuje istotną rolę nadmiernemu wydzie-
rdzeniastego w zespole MEN 2B mutacje powodują laniu przez guza prostaglandyn, serotoniny lub VIP [9].
aktywację receptora RET wówczas, gdy znajduje się on Niekiedy u chorych, ze względu na współistniejący
w postaci monomerycznej, prawdopodobnie wskutek z biegunką wzrost stężenia CEA, podejrzewa się istnie-
zmian konformacyjnych rdzenia katalitycznego dome- nie zmiany rozrostowej przewodu pokarmowego [3].
ny kinazowej [29]. W rzadkich przypadkach rak rdzeniasty może być przy-
Fakt, że rak rdzeniasty tarczycy występuje u prak- czyną zespołów klinicznych wynikających z ektopowe-
tycznie wszystkich osób dotkniętych mutacją genu RET, go wydzielania hormonów [25]. Najczęściej nadmier-
tłumaczy się prawie całkowitą penetracją tego genu [20]. na sekrecja dotyczy ACTH i manifestuje się obrazem
Pewne odmienności w zachowaniu guza, widoczne zespołu Cushinga, niekiedy o bardzo ciężkim przebie-
u ludzi z identycznymi mutacjami RET, mogą być tłu- gu [28]. W kazuistycznych przypadkach opisywano
maczone modyfikującym wpływem innych czynników hipokalcemię, prawdopodobnie wtórną do nadmiaru
genetycznych [29]. Dotychczas jednak nie rozstrzygnię- kalcytoniny [22].
to, czy mutacja genu RET wystarcza do rozwoju raka Zajęcie węzłów chłonnych oraz obecność przerzu-
rdzeniastego, czy też powoduje jedynie rozrost komó- tów odległych szacuje się odpowiednio na 50 80% oraz
rek C, którego przekształcenie w raka wymaga również na 5 15% [5, 30]. Powiększenie węzłów chłonnych szyi
udziału innych czynników [8, 23]. jest szczególnie prawdopodobne w przypadku raków
W porównaniu z rodzinną postacią raka rdzeniastego tarczycy o średnicy powyżej 3 cm [9]. Jest ono również
znacznie mniej wiadomo na temat etiologii sporadycz- duże w przypadku guza tarczycy wyczuwalnego pal-
nych postaci tego nowotworu [5]. Chociaż mutacje genu pacyjnie [24]. Prawdopodobieństwo przerzutów do
RET obserwuje się w około 30 50% przypadków (w nie- węzłów chłonnych jest większe w zespole MEN 2B niż
których opracowaniach ich częstość może sięgać nawet w MEN 2A [8]. Uważa się jednak, że podane wyżej
70%), są one stwierdzane tylko w części komórek guza, wartości są niedoszacowane wskutek często niewielkich
co przemawia bardziej za tym, że do ich powstania do- rozmiarów przerzutów [3, 24]. Potwierdzeniem tego są
chodzi w trakcie ewolucji klonalnej niż na wczesnych obserwacje, z których wynika, że u prawie połowy osób
etapach karcinogenezy [3, 5, 26]. W przeciwieństwie do poddanych pozornie radykalnemu postępowaniu ope-
postaci uwarunkowanych genetycznie obserwowane w racyjnemu utrzymują się nadal podwyższone wartości
postaciach sporadycznych mutacje dotyczą tylko linii kalcytoninemii [5].
somatycznych, przy czym dominują mutacje stwierdza- Przerzuty odległe lokalizują się najczęściej w wątro-
ne w zespole MEN 2B [27]. Innymi stwierdzanymi bie, płucach i kościach [25, 30]. Stosunkowo często ich
w postaciach sporadycznych anomaliami genetyczny- miejscem lokalizacji mogą być również nadnercza oraz
mi są delecje ramion niektórych chromosomów, najczę- ośrodkowy układ nerwowy [12, 31]. Jednak nawet
ściej: 1p, 3p, 3q, 11p, 13q i 22q [5]. wówczas, gdy choroba ma charakter uogólniony, sto-
sunkowo rzadko obserwuje się występowanie objawów
ogólnych spowodowanych istnieniem przerzutów [1].
Obraz kliniczny
Najczęstszą manifestacją kliniczną raka rdzeniastego
Diagnostyka
tarczycy, niezależnie od tego, czy jest to postać spora-
dyczna, czy też uwarunkowana genetycznie, jest obec- Podstawowym badaniem diagnostycznym w rozpozna-
ność pojedynczego, niebolesnego guza w miąższu tego waniu raka rdzeniastego tarczycy jest ocena stężenia
gruczołu [3, 6]. Szacuje się, że prawdopodobieństwo kalcytoniny. Można jej dokonać w warunkach podsta-
tego nowotworu w przypadkowo wykrytym guzie tar- wowych oraz po podaniu czynnika prowokacyjnego,
czycy wynosi około 0,6% [28]. Jest jednak większe zwiększającego wydzielanie tego hormonu [21]. Poza
w przypadku guza podejrzanego o złośliwość. W ba- rolą diagnostyczną, ocenę kalcytoninemii uważa się za
449
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Rak rdzeniasty tarczycy Robert Krysiak i wsp.
przydatny marker określający wielkość nowotworu [12]. Oceny kalcytoninemii dokonuje się w warunkach
Ponadto przypisuje się jej znaczenie w przedoperacyj- wyjściowych oraz najczęściej po 2 i 5 minutach od mo-
nej ocenie stadium zaawansowania guza, ponieważ mentu podania czynnika stymulującego [17]. W teście
wykazano istnienie korelacji pomiędzy stężeniem kal- z pentagastryną maksymalna kalcytoninemia, choć
cytoniny w osoczu, w warunkach wyjściowych i po przewyższająca wyniki uzyskiwane w teście obciąże-
stymulacji, a zaawansowaniem nowotworu określanym nia wapniem, mieści się w szerokim przedziale normy
w klasyfikacji TNM (Tumor size-lyph Nodes-Metastases) [10]. Dotyczy to zwłaszcza mężczyzn, u których uzy-
[7, 17]. Poza rolą w diagnostyce przedoperacyjnej, oce- skiwane w wyniku podania pentagastryny stężenia kal-
na kalcytoninemii dokonana po zabiegu umożliwia cytoniny są wyższe niż u kobiet [10]. Ponadto wynik
określenie radykalności operacji, jak również służy tego testu wykazuje pewne różnice w zależności od
wczesnemu wykrywaniu wznowy [14]. Należy podkre- wieku osoby badanej [11]. Uważa się jednak, że u oso-
ślić, że wartości referencyjne dla stężenia kalcytoniny by zdrowej kalcytoninemia w teście z pentagastryną nie
w osoczu  zarówno w warunkach podstawowych, jak powinna przekraczać 30 pg/ml [5]. W celu poprawy
i po stymulacji (szczególnie) pentagastryną  różnią wykrywalności raka rdzeniastego część autorów zale-
się (wskutek odmienności pomiarowych) od siebie ca wykonanie testu z łącznym podaniem pentagastry-
w zależności od norm danego laboratorium [2]. Są jed- ny i wapnia, ponieważ w takich warunkach obserwuje
nak wyższe u mężczyzn niż u kobiet [2]. się większy przyrost stężenia kalcytoniny i tym samym
Prawidłowe stężenie kalcytoniny w warunkach spo- łatwiej rozróżnić osoby z prawidłowym i nieprawidło-
czynkowych nie powinno przekraczać 10 pg/ml. Pod- wym wynikiem próby prowokacyjnej [10, 30].
wyższona kalcytoninemia spoczynkowa występuje Wzrost kalcytoninemii po bodz
cu prowokacyjnym
u praktycznie wszystkich osób z palpacyjnie wyczuwal- przekraczający 2 3-krotnie wartość wyjściową traktuje
nym rakiem rdzeniastym [32]. Natomiast w przypadku się jako wynik nieprawidłowy [5]. W przypadkach raka
małych guzków lub rozrostu komórek C wyjściowe stę- rdzeniastego ograniczonych do tarczycy kalcytonine-
żenie kalcytoniny może mieścić się w granicach normy mia nie przekracza 1000 pg/ml, przy objęciu procesem
i dopiero zastosowanie próby prowokacyjnej potwier- nowotworowym przylegających struktur może mieścić
dza rozpoznanie [32]. Prawidłowe stężenie kalcytoni- się w przedziale 1000 100 000 pg/ml, natomiast w choro-
ny na czczo nie wyklucza więc istnienia raka rdzenia- bie uogólnionej z obecnością przerzutów do narządów
stego i szacuje się, że z taką sytuacją mamy do czynie- odległych niekiedy jest wyższa niż 100 000 pg/ml [8].
nia u co trzeciej osoby z tym nowotworem [11, 21]. Testy prowokacyjne, które stosuje się w diagnosty-
W przypadku stwierdzenia granicznych wartości kalcy- ce nowotworów niepowodujących wzrostu kalcytoni-
toninemii część autorów zaleca powtórzenie badania [2]. nemii oraz w ocenie stopnia zaawansowania raka, moż-
Niektórzy autorzy są zwolennikami rutynowego na również wykorzystać do ustalenia, czy przyczyną
oznaczania kalcytoninemii w warunkach podstawo- wzrostu stężenia kalcytoniny jest rak rdzeniasty, czy
wych u wszystkich chorych, u których stwierdza się ist- też jednostki kliniczne, takie jak: wydzielanie ektopo-
nienie guzka tarczycy [28]. Należy jednak pamiętać, że we tego hormonu, niewydolność wątroby czy nerek [6].
podwyższone stężenie kalcytoniny nie zawsze przema- W przypadku podwyższonego stężenia kalcytoniny
wia za rakiem rdzeniastym oraz  w przypadku nie- w osoczu w warunkach wyjściowych, któremu nie to-
znacznie lub umiarkowanie podwyższonej kalcytoni- warzyszy dostateczny przyrost w teście prowokacyj-
nemii  nie umożliwia różnicowania raka z przerostem nym, należy zawsze myśleć o istnieniu patologii nowo-
komórek C [3, 28]. tworowej poza tarczycą, takiej jak guz neuroendokryn-
Preferowanym bodz
cem stymulującym wydzielanie ny trzustki, rakowiak czy też rak drobnokomórkowy
kalcytoniny, stosowanym w testach prowokacyjnych, płuc [25]. Nie można również zapominać, że u 1 10%
jest pentagastryna, wstrzykiwana dożylnie w szybkim osób wynik testu może być fałszywie dodatni [8].
bolusie (trwającym 5 10 s) w dawce 0,5 mg/kg masy cia- Oznaczenie stężenia kalcytoniny, choć bardzo przy-
ła, po wcześniejszym rozpuszczeniu w izotonicznym datne u większości osób z rakiem rdzeniastym tarczy-
roztworze chlorku sodu [2]. Ograniczeniem testu z pen- cy, może dostarczać wyników fałszywie ujemnych przy
tagastryną są jej objawy uboczne obejmujące: dyskom- niskim stopniu zróżnicowania tego nowotworu. W ta-
fort w klatce piersiowej, uczucie gorąca, nudności, wy- kich przypadkach pewną wartość może mieć wykaza-
mioty oraz kurczowe bóle w jamie brzusznej [2, 3]. nie podwyższonego stężenia CEA [21, 24]. Innymi przy-
W przypadku braku dostępności pentagastryny lub jej datnymi markerami mogą być również: chromograni-
nietolerancji można również zastosować 10-procentowy na A, enolaza neuronospecyficzna lub histaminazy [10].
roztwór wapnia, podawany dożylnie w dawce 2 mg/kg Czułość oznaczenia stężenia chromograniny A wydaje
masy ciała w ciągu 1 minuty [5, 30]. Rzadko jako bo- się większa niż enolazy i może nawet przekraczać czu-
dziec prowokacyjny stosuje się również omeprazol [24]. łość oznaczenia kalcytoninemii [10]. Jednak swoistość
450
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
tych oznaczeń jest niewielka, ponieważ wzrost ich Należy jednak pamiętać, że ujemny wynik tego bada-
stężeń może występować w wielu innych guzach neu- nia nie wyklucza występowania raka rdzeniastego,
roendokrynnych [3]. a dodatni nie umożliwia odróżnienia postaci sporadycz-
U każdego chorego, u którego podejrzewa się ist- nej od uwarunkowanej rodzinnie [26].
nienie raka rdzeniastego, powinno się wykonać bada- Każdy pacjent z rakiem rdzeniastym tarczycy, u któ-
nie ultrasonograficzne szyi w celu wykrycia zmiany rego planuje się wykonanie zabiegu chirurgicznego,
ogniskowej w tarczycy oraz oceny węzłów chłonnych powinien mieć obligatoryjnie oznaczone stężenie kate-
[25]. W badaniu tym rak rdzeniasty przedstawia sobą cholamin lub metanefryn w dobowej zbiórce moczu lub
obraz zmiany hipoechogenicznej, której może towarzy- stężenie frakcjonowanych metanefryn w osoczu [1, 28].
szyć obecność powiększonych węzłów chłonnych szyi Dotyczy to nie tylko tych osób, u których wykazano
[33]. Badanie to ułatwia wykonanie i zwiększa czułość podłoże dziedziczne schorzenia, ale również chorych
biopsji cienkoigłowej [6]. W przypadkach wątpliwych ze sporadyczną postacią tego guza [28]. Badanie to
należy również rozważyć wykonanie tomografii kom- umożliwia wykrycie nierozpoznanego wcześniej guza
puterowej lub rezonansu magnetycznego w celu oce- chromochłonnego, którego przebieg może być skąpo-
ny węzłów chłonnych śródpiersia [25, 33]. W wykry- objawowy lub bezobjawowy, a który mógłby w wypad-
waniu przerzutów do kości i tkanek miękkich dużą czu- ku przeoczenia w trakcie zabiegu doprowadzić do wy-
łość wykazuje scyntygrafia z zastosowaniem kwasu stąpienia przełomu [7].
dimerkaptobursztynowego znakowanego radioaktyw-
nym technetem (99mTc-DMSA) [32]. W tym celu można
Rokowanie
również wykorzystać oktreotyd znakowany indem 111In
lub tektrotyd znakowany 99mTc, przeciwciało monoklo- Przeżycia 10-letnie w raku rdzeniastym tarczycy  oce-
nalne przeciwko CEA oraz pozytronową tomografię niane na około 65%  są niższe niż w przypadkach
emisyjną (PET, positron emission tomography) z zastoso- zróżnicowanego raka tego narządu [2]. Czynnikami
waniem 18-fluorodeoksyglukozy [28]. Wszystkie te ba- wpływającymi na rokowanie są: wiek chorego w mo-
dania jednak mają ograniczoną czułość, natomiast ich mencie rozpoznania, stopień zaawansowania choroby
przeprowadzenie wiąże się z dużymi kosztami [28, 33]. nowotworowej oraz zakres i radykalność zastosowane-
W diagnostyce raka rdzeniastego tarczycy ważne go postępowania chirurgicznego [31]. Odsetek przeżyć
znaczenie przypada również biopsji cienkoigłowej. 10-letnich przekracza 90% w przypadku ograniczenia
W przypadku obecności tego nowotworu stwierdza się raka do tarczycy, 70% przy objęciu procesem nowotwo-
obecność komórek o kształcie trójkątnym lub poligo- rowym szyjnych węzłów chłonnych i 20% przy obecno-
nalnym, często z podwójnymi jądrami rozmieszczony- ści przerzutów odległych [12, 24]. U niektórych chorych
mi ekscentrycznie o gruboziarnistym wzorze chroma- na raka rdzeniastego z wykładnikami uogólnienia pro-
tyny. Są one zatopione w cytoplazmie bogatej w ziarna cesu nowotworowego przebieg choroby może być bez-
azurofilne oraz drobne ziarnistości [9]. Ponadto często objawowy lub skąpoobjawowy, natomiast okres prze-
stwierdza się obecność różnych ilości amyloidu [22]. życia pacjentów wieloletni [14].
W czasie oceny cytologicznej istnieje możliwość uzy- Najlepsze rokowanie obserwuje się w postaci ro-
skania wyniku fałszywie dodatniego, co powoduje dzinnej tego nowotworu, a najgorsze w zespole MEN 2B
pewną  nadrozpoznawalność tego nowotworu. Uwa- [26, 30]. Mimo że rokowanie w zespole MEN 2A i rodzin-
ża się, że trafność rozpoznań raka rdzeniastego za po- nym raku rdzeniastym jest lepsze niż w postaciach spo-
mocą biopsji cienkoigłowej wynosi jedynie 50%, co po- radycznych raka rdzeniastego, wydaje się, że różnice
woduje, że badanie to charakteryzuje się mniejszą czu- te wynikają najprawdopodobniej z póz
niejszego roz-
łością od oznaczenia stężenia kalcytoniny [6]. W celu poznania postaci sporadycznych, które wskutek tego
zmniejszenia ryzyka popełnienia błędu uważa się za w momencie postawienia rozpoznania są zmianami bar-
wskazane wykonywanie, w każdym przypadku budzą- dziej zaawansowanymi [32]. Wprowadzenie badań ge-
cym podejrzenie raka rdzeniastego, rutynowych bar- netycznych spowodowało wyraz
ny spadek umieralno-
wień na obecność kalcytoniny, CEA oraz amyloidu [4]. ści z 15 20% przypadków, gdy choroba była rozpozna-
Duża zaletą biopsji jest możliwość zróżnicowania, wana w stadiach zaawansowanych, do poniżej 5%
u osób z niewiele lub umiarkowanie podwyższonym w przypadku prawidłowego nadzoru genetycznego [4].
stężeniem kalcytoniny, raka rdzeniastego od innych Chociaż zastosowanie całkowitej tyreoidektomii
zmian ogniskowych tarczycy, którym towarzyszy rów- z usunięciem węzłów chłonnych przyniosło znamien-
noczesny rozrost komórek C [25]. Część autorów wyko- ny wpływ na odsetek wyleczeń biochemicznych, to
rzystuje ponadto badanie bioptyczne do pobrania mate- u około 20% osób utrzymuje się nadal podwyższone
riału biologicznego, w którym przy zastosowaniu tech- stężenie kalcytoniny, zarówno w warunkach wyjścio-
niki RT-PCR dokonuje się oceny mutacji genu RET [5]. wych, jak i w próbach prowokacyjnych [28]. Dotyczy
451
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Rak rdzeniasty tarczycy Robert Krysiak i wsp.
to najczęściej tych chorych, u których w chwili wyko- w kierunku mutacji germinalnej genu RET [5]. Ocenia
nania zabiegu stwierdzano powiększenie węzłów się, że u 5% osób z rakiem rdzeniastym traktowanym
chłonnych i odpowiada chorobie resztkowej lub nawro- jako sporadyczny stwierdza się obecność mutacji ger-
towej [28, 31]. Przyjmuje się, że obecność przerzutów minalnej tego protoonkogenu [6]. Chociaż u osób po-
w co najmniej 2 kompartmentach praktycznie wyklu- wyżej 70. roku życia ryzyko rozwoju tego nowotworu
cza radykalność zabiegu [25]. jest niewielkie, jednak wykazanie istnienia mutacji
u chorego przemawia za zagrożeniem wystąpienia ze-
społu MEN 2 u jego krewnych zstępnych [5]. Od obo-
Nadzór onkologiczny u chorych
wiązku przeprowadzenia badań genetycznych nie
na raka rdzeniastego
zwalnia również ujemny wywiad rodzinny w kierun-
U każdej osoby poddanej resekcji tarczycy z powodu ku zespołu MEN 2 ani brak innych manifestacji klinicz-
raka rdzeniastego powinno się oznaczyć kalcytoninemię nych tego zespołu [17]. Badania genetyczne są bowiem
po operacji. Wskazane jest również oznaczenie stęże- jedyną metodą umożliwiającą jednoznaczne zróżnico-
nia CEA [12]. Ze względu na zmienności w okresie pół- wanie postaci sporadycznej od uwarunkowanej rodzin-
trwania kalcytoniny oraz długi okres półtrwania CEA, nie i mają ważne znaczenie rokownicze [18, 26]. Jeśli
oznaczenie ich stężeń w osoczu powinno być przeprowa- potwierdzą one obecność takiej mutacji, wtedy bada-
dzone po około 4 8 tygodniach od zabiegu [32]. W gru- niu w kierunku obecności tej mutacji należy poddać
pie pacjentów, u których kalcytoninemia mieści się w gra- wszystkich krewnych chorego pierwszego stopnia [2,
nicach normy większa czułość w wykrywaniu utajonej 18]. Nie zaleca się natomiast obecnie wykonywania jako
postaci choroby przypada testom prowokacyjnym [12]. kryterium oceny krewnych pierwszego stopnia testu
U pacjentów poddanych całkowitej tyreoidektomii pentagastrynowego, ponieważ badanie to cechuje duża
utrzymywanie się podwyższonych wartości kalcytoni- zmienność wyników [2].
ny przemawia albo za nieradykalnością przeprowadzo-
nego zabiegu, albo za obecnością przerzutów odległych
Leczenie
[2]. W tej grupie chorych należy dokonać powtórnej
oceny zasięgu procesu nowotworowego na szyi oraz Postępowaniem z wyboru w leczeniu raka rdzeniaste-
poszukiwać przerzutów odległych w celu określenia lo- go tarczycy, niezależnie od tego, czy jest to postać spo-
kalizacji i zaawansowania choroby resztkowej [14]. radyczna czy też składowa zespołu MEN 2, jest wyko-
W celu jej wizualizacji zastosowanie znajdują: ul- nanie całkowitej tyreoidektomii z usunięciem węzłów
trasonografia szyi i wątroby, tomografia komputerowa chłonnych kompartmentu centralnego szyi [32]. Całko-
lub rezonans magnetyczny szyi, klatki piersiowej i wą- wity charakter resekcji jest uzasadniony wieloogniskowo-
troby oraz badanie scyntygraficzne [6]. To ostatnie ba- ścią i występowaniem obustronnym tego nowotworu
danie  ze względu na stosunkowo łatwą dostępność, u większości osób z rakiem rdzeniastym uwarunkowa-
poza określeniem zaawansowania raka rdzeniastego nym genetycznie oraz u wielu pacjentów ze spora-
(w tym przerzutów do kości) i radykalności leczenia dyczną postacią choroby [34]. Ponadto w postaciach
operacyjnego  jest wykorzystywane również w mo- sporadycznych, choć zmiany mnogie występują rza-
nitorowaniu pacjentów, służąc wykrywaniu oraz oce- dziej, dobrze udokumentowano istnienie rozsiewu
nie stopnia zaawansowania nawrotów choroby [12]. Ist- wewnątrzgruczołowego [28]. Należy poza tym pamię-
nienie drobnych ognisk przerzutowych w wątrobie tać, że w momencie zabiegu nie zawsze wiadomo, czy
może stanowić istotny problem w obrazowaniu przy chirurg ma do czynienia z postacią sporadyczną, czy
zastosowaniu powyższych technik, co powoduje, że ich też uwarunkowaną dziedzicznie [34]. Ponieważ zaję-
obecność niekiedy stwierdza się dopiero w badaniu la- ciu przerzutami węzłów chłonnych nie musi towarzy-
paroskopowym [6]. W najtrudniejszych przypadkach szyć ich powiększenie, uważa się za wskazane wycię-
trzeba wykonać selektywne cewnikowanie żył z oceną cie miejscowej tkanki tłuszczowej i łącznej, w których
stężenia kalcytoniny, ponieważ badanie to wydaje się mogą znajdować się prawidłowej wielkości, chociaż już
najbardziej specyficzną i czułą techniką w lokalizacji objęte procesem nowotworowym, węzły [23, 35]. Jeśli
utajonej choroby [12]. ognisko nowotworowe swoją wielkością przekracza
Badania w kierunku obecności choroby resztkowej 10 mm albo też wykaże się obecność przerzutów w po-
lub nawrotów u osób operowanych obowiązują przez wyższych węzłach, należy usunąć pozostałe węzły
całe życie chorego  najpierw (przez pierwszych kilka chłonne po stronie zmiany nowotworowej [4]. Podob-
lat) co 4 miesiące, potem co 6 12 miesięcy [3, 12]. na strategia obowiązuje również przy raku rdzeniastym
Wszyscy pacjenci z rozpoznanym rakiem rdzenia- wyczuwalnym palpacyjnie, ponieważ ryzyko przerzutów
stym, niezależnie od wieku, w którym postawiono roz- do węzłów chłonnych wynosi wówczas około 50% [2].
poznanie, powinni być poddani rutynowym badaniom Profilaktyczne usunięcie węzłów chłonnych po prze-
452
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
ciwnej stronie zaleca się wykonać w przypadku obu- rozrostu komórek C albo nawet ognisk raka, pomimo
stronnej lokalizacji guza oraz w przy znacznym powięk- braku przed zabiegiem jakichkolwiek wykładników
szeniu węzłów chłonnych po stronie zmiany [35]. Moż- raka rdzeniastego [16, 31]. Wiek, w którym zaleca się
na z niego zrezygnować u chorych z jednostronną lo- wykonanie zabiegu zależy od kodonu, który uległ mu-
kalizacją zmiany, przy braku przerzutów do węzłów tacji [34]. W przypadku mutacji wysokiego ryzyka (zw.
chłonnych kompartmentu centralnego i węzłów chłon- poziom trzeci, obejmujący mutacje kodonów: 883, 918
nych bocznych po stronie guza [6]. Bardziej agresywne i 922) tyreoidektomia powinna być przeprowadzona
postępowanie, polegające na usunięciu przeciwstron- wkrótce po postawieniu rozpoznania w ciągu pierw-
nych węzłów chłonnych bocznych szyi, obowiązuje szych 6 miesięcy (a najlepiej w pierwszym miesiącu)
w przypadku wciągnięcia w proces nowotworowy wę- [19]. W tych sytuacjach resekcji tarczycy powinno to-
złów chłonnych bocznych szyi po stronie guza [35]. Przy warzyszyć usunięcie centralnych węzłów chłonnych [3].
klinicznym potwierdzeniu zajęcia węzłów chłonnych Tak agresywne postępowanie jest usprawiedliwione
śródpiersia należy je również usunąć, przy czym prefe- opisami rozwoju raka rdzeniastego w przypadku tych
ruje się drogę przezmostkową [35]. Zabiegu tego jed- mutacji u dzieci poniżej 1. roku życia [19]. U osób
nak nie zaleca się wykonywać profilaktycznie [25]. z mutacją pośredniego ryzyka (poziom drugi, w któ-
Chociaż całkowitą tyreoidektomię połączoną rym mutacje dotyczą kodonów: 611, 618, 620 i 634) re-
z resekcją węzłów chłonnych uważa się za standard sekcję tarczycy należy wykonać przed upływem 5. roku
w leczeniu raka rdzeniastego, niektórzy autorzy sądzą, życia [7]. Usunięcie centralnych węzłów chłonnych nie
że nie musi być ona bezwzględnie konieczna w przy- jest wówczas obligatoryjne [13]. Najwięcej rozbieżno-
padku małych guzków w stadium T1, spełniających ści dotyczy postępowanie u pacjentów z grupy niskie-
kryteria incidentaloma, pod warunkiem wykluczenia go ryzyka (tzw. poziom pierwszy z obecnością mutacji
w badaniu genetycznym mutacji germinalnej protoon- w kodonach: 609, 630, 768, 790, 791, 804 i 891) lub
kogenu RET [28, 31]. w przypadku rzadko występujących mutacji [4, 34]. Nie-
Powtórny zabieg operacyjny w przypadku wzno- którzy za górną granicę dla tyreoidektomii w tej grupie
wy lub postępowania nieradykalnego rzadko dopro- pacjentów przyjmują 10. rok życia, wykonując jednak
wadza do całkowitej eliminacji nowotworu i dlatego ma wcześniej ten zabieg, jeśli w badaniu ultrasonograficz-
on zastosowanie najczęściej wówczas, kiedy proces nym stwierdzi się obecność guzka lub wówczas, gdy
nowotworowy ogranicza się do szyi [6]. Dotyczy to stężenie kalcytoniny jest podwyższone [1, 3, 31]. Zda-
szczególnie tych sytuacji, w których udaje się uwidocz- niem innych autorów jednak w tej grupie pacjentów
nić ognisko nowotworowe [14]. Choć postępowanie tyreoidektomię powinno się wykonać do 5. roku życia
takie obniża kalcytoninemię, jego wpływ na przeżycie lub wcześniej, kiedy dochodzi do pierwszego niepra-
pacjentów nadal pozostaje przedmiotem dyskusji [6]. widłowego wyniku oznaczenia kalcytoniny w teście
Niektórzy autorzy w takich sytuacjach preferują stra- z pentagastryną [15]. W przypadku dowodów zajęcia
tegię  patrz i czekaj (watch and wait), podczas gdy inni bocznych węzłów chłonnych, obowiązuje radykalne
są zwolennikami postępowania bardziej agresywnego postępowanie względem węzłów chłonnych, niezależ-
(powtórna interwencja chirurgiczna), przy czym do- nie od przedstawionego powyżej poziomu ryzyka [15].
tychczas nie udowodniono korzyści z takiego postępo- Należy pamiętać, że w przypadku równoczesnej
wania [3, 12, 28]. obecności raka rdzeniastego i guza chromochłonnego,
Po zabiegu wszyscy chorzy poddani tyreoidektomii ze względu na ryzyko przełomu nadnerczowego, ad-
muszą otrzymywać L-tyroksynę w dawkach zapewnia- renalektomia musi zawsze poprzedzać tyreoidektomię
jących wyrównanie hormonalne funkcji tarczycy [31]. [25]. Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono zwięk-
W przeciwieństwie do terapii zróżnicowanego raka tego szone wydalanie z moczem amin katecholowych i/lub
gruczołu stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, thy- metanefryn, nawet jeśli nie wykaże się u nich obecno-
roid stimulating hormone) powinno mieścić się w grani- ści guza chromochłonnego lub zmiany o morfologii pa-
cach normy, nie zaś odpowiadać wartościom subklinicz- raganglioma, powinni być operowani w osłonie leków
nej nadczynności tarczycy [34]. Wynika to z faktu, że blokujących receptory adrenergiczne [28]. W przypadku
komórki raka rdzeniastego nie ulegają wzrostowi pod współistniejącej nadczynności przytarczyc obowiązuje
wpływem TSH [31]. usunięcie powiększonych przytarczyc lub  przy bra-
Wszystkie osoby, u których stwierdza się obecność ku różnic w ich wielkości  resekcja 3� przytarczyc
mutacji punktowej genu RET, niezależnie od podtypu albo całkowita paratyreoidektomia z przeszczepieniem
zespołu MEN 2, powinny być poddane całkowitej ty- całej niezmienionej przytarczycy lub jej fragmentu
reoidektomii [18]. U znacznego odsetka osób należą- w obręb mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego
cych do tej grupy w badaniu histopatologicznym usu- albo przedramienia [36]. O potrzebie autotransplantacji
niętych tarczyc stwierdzano bowiem występowanie przytarczyc należy również pamiętać przy dokonywaniu
453
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Rak rdzeniasty tarczycy Robert Krysiak i wsp.
całkowitej tyreoidektomii u osoby z rakiem rdzeniastym zyna, cisplatyna, bleomycyna, etopozyd, fluorouracyl
tarczycy, u której nie stwierdza się cech nadczynności oraz winkrystyna [3, 34].
przytarczyc, by zapobiec jatrogennej niedoczynności Kolejny kierunek leczenia zachowawczego stano-
tego narządu [15, 36]. wią analogi somatostatyny (oktreotyd, lanreotyd), któ-
U niektórych osób z rozsianym rakiem rdzeniastym re znajdują wykorzystanie w przypadku objawów
tarczycy wykonuje się niekiedy paliatywny zabieg chi- uogólnienia choroby (biegunka, napady zaczerwienie-
rurgiczny w przypadku ucisku lub nacieku guza na nia, utrata masy ciała czy bóle kości) [4]. Efektywność
struktury otaczające [32]. Ponadto postępowanie zabie- tych analogów udokumentowano najlepiej w leczeniu
gowe znajduje uzasadnienie w przypadku objawów biegunki towarzyszącej uogólnionej postaci raka rdze-
neurologicznych, wynikających z przerzutów do krę- niastego [2]. Podobnie jak w terapii guzów neuroendo-
gosłupa oraz ośrodkowego układu nerwowego (de- krynnych przewodu pokarmowego, niektórzy autorzy
kompresja) [3, 34]. W zaawansowanych postaciach cho- kojarzą podawanie oktreotydu lub lanreotydu ze sto-
roby znajduje też zastosowanie przezskórne podanie sowaniem interferonu a [21].
etanolu do zmiany nowotworowej [32]. Bardzo interesującym kierunkiem leczenia raka
Ponieważ komórki C nie wykazują zdolności wy- rdzeniastego tarczycy, z punktu widzenia patomecha-
chwytu jodu, dlatego, w przeciwieństwie do innych nizmu tego nowotworu, wydają się inhibitory kinazy
nowotworów tarczycy, terapia jodem radioaktywnym tyrozynowej [31]. Trwające obecnie badania z zastoso-
nie odgrywa w leczeniu raka rdzeniastego żadnego waniem imatinibu oraz innych związków należących
znaczenia [31]. Niewielki i prawie zawsze przejściowy do grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej pozwolą
efekt obserwowano również u osób leczonych znako- w najbliższych latach ocenić przydatność tej grupy le-
waną jodem radioaktywnym metajodobenzyloguani- ków. Wstępne wyniki tych badań przemawiają jednak
dyną (131I-MIBG) [3]. za tym, że imatinib podawany osobom z uogólnionym
Napromieniowanie zewnętrzne ma niekiedy zasto- rakiem rdzeniastym powoduje jedynie przejściową sta-
sowanie na etapie uogólnienia się procesu nowotwo- bilizację choroby u niektórych pacjentów [37].
rowego [34]. W grupie pacjentów zwiększonego ryzy- Pewne nadzieje wiąże się również z radiofarmaceuty-
ka (naciek nowotworowy przekraczający gruczoł tar- kami, w skład których wchodzi ligand  wykazujący
czowy, choroba resztkowa, zajęcie przez proces nowo- powinowactwo do receptora obecnego na komórkach
tworowy węzłów chłonnych), zdaniem zwolenników nowotworowych lub też białka zawartego w tych komór-
takiego postępowania, ma ono zmniejszać częstość kach w dużym stężeniu  oraz izotop promieniotwór-
i/lub stopień zajęcia węzłów chłonnych [8]. Nie wyka- czy powodujący zniszczenie komórki docelowej [31].
zano jednak, by rutynowo wykonywane napromienio- Obecność liganda zwiększa selektywność działania leku
wanie zewnętrzne zwiększało przeżywalność oraz w obrębie nieprawidłowej komórki przy względnym za-
zmniejszało ryzyko zajęcia węzłów chłonnych szyjnych, oszczędzeniu pozostałych tkanek [32]. W leczeniu raka
tkanek miękkich czy ryzyko przerzutów odległych [34]. rdzeniastego najlepiej udokumentowane jest zastosowa-
Zdaniem niektórych wskazaniem do jego przeprowa- nie: przeciwciał monoklonalnych przeciwko CEA znako-
dzenia jest obecność nowych przerzutów w węzłach wanych 131I, analogu receptora dla cholecystokininy typu
chłonnych przy braku przerzutów odległych w sytu- B sprzężonego z indem 111In oraz oktreotydu w połącze-
acji, kiedy chorego nie poddaje się leczeniu operacyj- niu z itrem 90Y [25, 34]. W świetle ostatnio opublikowa-
nemu [31]. Ponadto jest ono uzasadnione w przypad- nych wyników Iten i wsp. [38] ten ostatni radiofarmaceu-
ku wystąpienia objawów wynikających z występowa- tyk wydaje się dostarczać bardzo obiecujących wyników
nia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego w uogólnionej postaci raka rdzeniastego tarczycy.
i szkieletu [2]. Sama zmiana pierwotna najczęściej po- U chorych  u których doszło do uogólnienia pro-
zostaje oporna na radioterapię [34]. cesu nowotworowego i rozwoju przerzutów do wątro-
Chemioterapia przynosi poprawę jedynie w około by, doprowadzających do ciężkiej biegunki oraz silnych
15 30% przypadków [8]. Jest ona przy tym zwykle czę- dolegliwości bólowych w jamie brzusznej  niektórzy
ściowa i utrzymuje się przez okres nieprzekraczający autorzy przeprowadzają chemoembolizację tętnicy
najczęściej kilku miesięcy [31]. Chemioterapię rezerwuje wątrobowej, stosując w tym celu najczęściej epirubicy-
się najczęściej dla pacjentów z progresją guza, który nę lub lipidol [25]. W postaciach przerzutowych w nie-
w wyniku uogólnienia doprowadza do wystąpienia ma- których ośrodkach stosuje się ponadto przezskórne
nifestacji klinicznej [34]. Spośród cytostatyków zasto- podawanie etanolu do ognisk przerzutowych w wątrobie
sowanie znajdują najczęściej: doksorubicyna, dakarba- po wcześniejszej embolizacji tętnicy wątrobowej [32, 34].
454
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
11. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res 2001; 56 (supl. 1):
Podsumowanie
67 72.
12. Ball DW. Medullary thyroid cancer: monitoring and therapy. Endocrinol
Rak rdzeniasty stanowi rzadki nowotwór tarczycy wy- Metab Clin North Am 2007; 36: 823 837.
13. Marini F, Falchetti A, Luzi E i wsp. Multiple endocrine neoplasias: types 1
wodzący się z komórek neuroendokrynnych. Objawy
and 2. W: Fuchs J, Podda N (red.). Encyclopedia of medical genomics
and proteomics. Taylor & Francis, New York 2006; 1 5.
kliniczne guza są zwykle mało charakterystyczne, co
14. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A i wsp. Guidelines for diagnosis and thera-
powoduje, że możliwość obecności tego nowotworu
py of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5658
 5671.
powinna być brana pod uwagę we wszystkich przy-
15. Marini F, Falchetti A, Del Monte F i wsp. Multiple endocrine neoplasia
padkach zmian ogniskowych w tarczycy. Duże znacze-
type 2. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 45 50.
16. Falchetti A, Marini F, Tonelli F i wsp. Lessons from genes mutated in
nie w przedoperacyjnej diagnostyce raka rdzeniastego
multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. Ann Endocrinol 2005;
przypada ocenie stężenia kalcytoniny. Poza postacia-
66: 195 205.
17. Peczkowska M, Januszewicz A. Multiple endocrine neoplasia type 2. Fam
mi sporadycznymi, rak rdzeniasty wchodzi w skład
Cancer 2005; 4: 25 36.
zespołu MEN 2, będąc jego najbardziej stałą składową
18. Stratakis CA. Syndromes with multiple endocrine abnormalities. W:
Pescovitz OH, Eugster EA (red.). Pediatric endocrinology: mechanisms,
oraz najczęstszą przyczyną zgonu pacjentów. Podsta-
manifestations and management. Lippincott Williams & Wilkins 2004;
wową opcją terapeutyczną w leczeniu tego nowotwo- 749 760.
19. Massoll N, Mazzaferri EL. Diagnosis and management of medullary thy-
ru pozostaje postępowanie chirurgiczne, polegające na
roid carcinoma. Clin Lab Med 2004; 24: 49 83.
wykonaniu całkowitej resekcji tarczycy oraz usunięciu
20. Gimm O. Multiple endocrine neoplasia type 2: clinical aspects. Front
Horm Res 2001; 28: 103 130.
węzłów chłonnych. Zarówno radioterapia, jak i chemio-
21. You YN, Lakhani V, Wells SA Jr i wsp. Medullary thyroid cancer. Surg
terapia stanowią jedynie leczenie uzupełniające, znaj- Oncol Clin N Am 2006; 15: 639 660.
22. Liska J, Altanerova V, Galbavy S i wsp. Thyroid tumors: histological clas-
dujące zastosowanie głównie w zaawansowanych sta-
sification and genetic factors involved in the development of thyroid can-
diach choroby. Pewne nadzieje wiąże się z nowymi cer. Endocr Regul 2005; 39: 73 83.
23. Guyetant S, Blechet C, Saint-Andre JP. C-cell hyperplasia. Ann Endocrinol
możliwościami leczenia zachowawczego, a zwłaszcza
2006; 67: 190 197.
inhibitorami kinazy tyrozynowej czy radiofarmaceuty- 24. Dionigi G, Bianchi V, Rovera F i wsp. Medullary thyroid carcinoma: sur-
gical treatment advances. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: 877 885.
kami. W każdym przypadku raka rdzeniastego obowią-
25. Brauckhoff M, Lorenz K, Ukkat J i wsp. Medullary thyroid carcinoma.
Scand J Surg 2004; 93: 249 260.
zuje diagnostyka chorego w kierunku mutacji genu
26. Boikos SA, Stratakis CA. Molecular mechanisms of medullary thyroid
RET, natomiast w przypadku potwierdzenia obecności
carcinoma: current approaches in diagnosis and treatment. Histol Histo-
pathol 2008; 23: 109 116.
mutacji poddanie badaniom genetycznym wszystkich
27. Hubner RA, Houlston RS. Molecular advances in medullary thyroid can-
członków rodziny oraz tyreoidektomia u wszystkich
cer diagnostics. Clin Chim Acta 2006; 370: 2 8.
28. Al-Rawi M, Wheeler MH. Medullary thyroid carcinoma  update and
krewnych, u których zostanie stwierdzona mutacja.
present management controversies. Ann R Coll Surg Engl 2006; 88: 433 438.
29. Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1 and
2. Nat Rev Cancer 2005; 5: 367 375.
30. Quayle FJ, Moley JF. Medullary thyroid carcinoma: including MEN 2A
and MEN 2B syndromes. J Surg Oncol 2005; 89: 122 129.
Piśmiennictwo
31. Schlumberger M, Carlomagno F, Baudin E i wsp. New therapeutic ap-
1. Kebebew E, Clark OH. Medullary thyroid cancer. Curr Treat Options
proaches to treat medullary thyroid carcinoma. Nat Clin Pract Endocri-
Oncol 2000; 1: 359 367.
nol Metab 2008; 4: 2 32.
2. Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary
32. Orlandi F, Caraci P, Mussa A i wsp. Treatment of medullary thyroid car-
thyroid carcinoma. Ann Oncol 1998; 9: 695 701.
cinoma: an update. Endocr Relat Cancer 2001; 8: 135 147.
3. Hoff AO, Hoff PM. Medullary thyroid carcinoma. Hematol Oncol Clin
33. Scarsbrook AF, Thakker RV, Wass JA. Multiple endocrine neoplasia: spec-
North Am 2007; 21: 475 488.
trum of radiologic appearances and discussion of a multitechnique ima-
4. Gertner ME, Kebebew E. Multiple endocrine neoplasia type 2. Curr Treat
ging approach. Radiographics 2006; 26: 433 451.
Options Oncol 2004; 5: 315 325.
34. Fialkowski EA, Moley JF. Current approaches to medullary thyroid car-
5. Gimm O. Thyroid cancer. Cancer Lett 2001; 163: 143 156.
cinoma, sporadic and familial. J Surg Oncol 2006; 94: 737 747.
6. Favia G, Iacobone M. Medullary thyroid cancer: state of the art. G Chir
35. Grubbs EG, Evans DB. Role of lymph node dissection in primary surgery
2005; 26: 405 409.
for thyroid cancer. J Natl Compr Canc Netw 2007; 5: 623 630.
7. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE i wsp. Medullary thyroid carcinoma:
36. Malone JP, Srivastava A, Khardori R. Hyperparathyroidism and multiple
clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison
endocrine neoplasia. Otolaryngol Clin North Am 2004; 37: 715 736.
of staging systems. Cancer 2000; 88: 1139 1148.
37. Frank-Raue K, Fabel M, Delorme S i wsp. Efficacy of imatinib mesylate in
8. Randolph GW, Maniar D. Medullary carcinoma of the thyroid. Cancer advanced medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2007; 157: 215
Control 2000; 7: 253 261.  220.
9. Clayman GL, el-Baradie TS. Medullary thyroid cancer. Otolaryngol Clin 38. Iten F, M�ller B, Schindler C. Response to (90Yttrium-DOTA)-TOC treat-
North Am 2003; 36: 91 105. ment is associated with long-term survival benefit in metastasized me-
10. Marsh DJ, Learoyd DL, Robinson BG. Medullary thyroid carcinoma: dullary thyroid cancer: a phase II clinical trial. Clin Cancer Res 2007; 13
recent advances and management update. Thyroid 1995; 5: 407 424. (22 cz. 1): 6696 6702.
455
SZKOLENIE
PODYPLOMOWE