Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 690-701
www.phmd.pl
e-ISSN 1732-2693
Review
Received: 2007.07.16
Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych
Accepted: 2007.10.30
Published: 2007.11.20
wywołanych stresem
Molecular basis of stress-evoked psychiatric disturbances
Beata Beszczyńska
Zakład Fizjologii Zwierząt, Instytut Biologii Ogólnej i Molekularnej, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Streszczenie
Stres rozumiany jako konieczność zmierzenia się z wymaganiami stawianymi przez warunki
środowiskowe pociąga za sobą aktywację układów neuronalnych i neurohormonalnych. Do naj-
ważniejszych należą ośrodkowe drogi monoaminergiczne (noradrenergiczna, dopaminergiczna,
serotoninergiczna), układ limbiczny, układ współczulno-nadnerczowy, oś podwzgórzowo-przy-
sadkowo-nadnerczowa, a także układ immunologiczny. Stopień pobudzenia tych układów de-
cyduje o intensywności reakcji stresowej, a także konsekwencjach, jakie dla organizmu niesie
ekspozycja na warunki stresowe. Stres chroniczny uważany jest za najbardziej szkodliwy, jed-
nak jednorazowa ekspozycja na bodziec traumatyczny także powoduje głębokie zmiany w funk-
cjonowaniu omawianych układów. Zakłócenia reakcji neurohormonalnych spowodowane ekspo-
zycją na stres mogą się utrzymywać przez wiele lat po zadziałaniu bodz
ca i stanowiÄ… podstawÄ™
rozwoju zaburzeń psychicznych, takich jak zespół stresu pourazowego. Zespół ten jest diagno-
zowany u weteranów i cywilnych ofiar działań wojennych, a także ofiar wypadków komunika-
cyjnych, gwałtów i napadów rabunkowych. Objawy charakterystyczne dla zespołu stresu poura-
zowego obejmują niekontrolowane nawracanie wspomnień o sytuacji traumatycznej, zaburzenia
postrzegania, zmiany wzorca snu, napady lęku i depresję, a ich przyczyną są wywołane ekspozy-
cją na stres zaburzenia funkcjonowania ośrodkowych układów monoaminergicznych, układu lim-
bicznego i współczulno-nadnerczowego oraz osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.
W pracy przedstawiono krótki przegląd układów neuronalnych i neurohormonalnych uczestni-
czących w reakcji na stres, a także analizę wpływu stresu na funkcjonowanie układu immuno-
logicznego. Omówiono zmiany aktywności nerwowej i hormonalnej w warunkach stresu oraz
scharakteryzowano molekularne podstawy rozwoju zespołu stresu pourazowego.
Słowa kluczowe: noradrenalina " kortykoliberyna " zespół stresu pourazowego
Summary
Stress, defined as coping with environmental challenges, involves the activation of the neuronal
and neurohormonal systems. Central monoaminergic (noradrenergic, dopaminergic, serotoner-
gic) neural networks, limbic structures, the sympathoadrenal system, the hypothalamo-pituitary-
adrenal axis, and the immune system are considered the most important stress pathways. Their
activation determines stress reactivity and pathological consequences on exposure to situations
of distress. Both trauma and long-term stress can cause alterations in the activities of neuroana-
tomical structures and neural networks within the central nervous system. These neurohormo-
nal changes are associated with post-traumatic stress disorder (PTSD), a disturbance thought to
be one of the most serious psychiatric illnesses. PTSD may develop in individuals after exposu-
re to a traumatic event (war, violence, accident) and is manifested by various symptoms, such as
re-experiencing, flashbacks, intrusive thoughts, impaired memory of the event, sleep disorders,
690
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
nightmares, panic attacks, and depression. In this review the neurohormonal changes associated
with experiencing stress are presented to highlight the molecular and hormonal basis of PTSD.
Key words: noradrenaline " corticoliberine " post-traumatic stress disorder
Full-text PDF: http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_61/11510.pdf
Word count: 6751
Tables: 
Figures: 
References: 79
Adres autorki: dr Beata Beszczyńska, Zakład Fizjologii Zwierząt, Instytut Biologii Ogólnej i Molekularnej, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika w Toruniu, ul. Gagarina 11, 87-100 Toruń; e-mail: [e-mail]
Wykaz skrótów: A  adrenalina (adrenaline); ACTH  hormon adrenokortykotropowy (adrenocorticotropin hormone);
CRH  kortykoliberyna (corticoliberin); HPA  oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa
(hypothalamo-pituitary-adrenal axis); IL  interleukina (interleukin); INT  interferon (interferon);
NLC  jÄ…dro miejsca sinawego (nucleus locus coereleus); NA  noradrenalina (noradrenaline);
POMC  pro-opio-melanokortyna (pro-opio-melanocortine); PTSD  zespół stresu pourazowego
(post-traumatic stress disorder); SAS  układ współczulno-nadnerczowy (sympatho-adrenal
system); TNF  czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor).
WST
P wego. W proces ten włączone jest postrzeganie informacji
dopływających z receptorów, integrowanie ich z wcześniej-
Stres definiowany jest jako konieczność zmierzenia się z wy- szymi doświadczeniami, neuronalne i neurohormonalne
zwaniami wynikającymi ze zmian cech fizykochemicznych dostosowywanie się do aktualnych wymagań, inicjowanie
środowiska, w którym przebywa dany organizm lub zmian reakcji behawioralnej, uruchamianie dróg neuronalnych
zachodzących w środowisku wewnętrznym organizmu, zwa- odpowiadających za wzrost pobudzenia emocjonalnego,
nych zaburzeniami homeostazy. OsobnÄ… grupÄ™ bodz
ców natężenie uwagi i właściwą reaktywność, a także wyga-
stresotwórczych stanowią wyzwania związane z funkcjo- szenie zachowań, które w obliczu stresu nie mają znacze-
nowaniem w określonych warunkach społecznych. W tym nia adaptacyjnego, takich jak jedzenie, sen czy zachowania
kontekście nie ma zasadniczego znaczenia, czy rozważać seksualne [70]. Uważa się, że ten ciąg przemian jest cha-
będziemy przebieg reakcji na stres u zwierząt czy u ludzi rakterystyczny dla pobudzenia stresowego. W przypadku
 w świecie ludzi łatwo można znalez
ć analogie łączące ludzi adaptacja jest rozumiana jako dostosowywanie się jed-
je ze światem zwierząt. nostki do zmian psychospołecznych, zwłaszcza tych, któ-
re mają znaczące implikacje emocjonalne. Jednakże per-
W nowoczesnym społeczeństwie stres socjalny odpowiada manentne utrzymywanie się tego typu pobudzenia lub też
za większość dolegliwości i chorób, których z
ródła współ- kumulowanie się skutków kolejno po sobie następujących
czesna medycyna upatruje w nadmiernym obciążeniu orga- epizodów stresowych może prowadzić do nadreaktywności
nizmu. Stres ten wynika z zależności między indywidual- układów neurohormonalnych odpowiadających za reakcje
nymi predyspozycjami człowieka a miejscem zajmowanym na stres. Co więcej, stres psychosocjalny jest postrzegany
w hierarchii społecznej. Zrozumienie mechanizmów, które jako wyzwalacz wielu schorzeń psychiatrycznych, takich
leżą u podstaw zaburzeń spowodowanych przez stres stano- jak depresja i zaburzenia lękowe [71].
wi podstawę rozwoju terapii i zapobiegania występowaniu
depresji, nadciśnienia, chorób serca, dolegliwości ze strony Zasadniczym elementem adaptacyjnych reakcji na stres
układu pokarmowego, autoagresji i wielu innych. jest pobudzenie układu współczulno-nadnerczowego (sym-
patho-adrenal system - SAS) z jego częścią adrenergiczną
Badania poświęcone neuronalnym przyczynom zaburzeń i noradrenergiczną oraz osi podwzgórzowo-przysadkowo-
zwiÄ…zanych ze stresem sÄ… bardzo aktywnie prowadzone od nadnerczowej (hypothalamo-pituitary adrenal axis - HPA)
kilku dekad. Zidentyfikowano wiele czynników genetycznych funkcjonującej w ścisłym powiązaniu z ośrodkowym ukła-
i hormonalnych, które mogą uczestniczyć w psychopatologii dem limbicznym.
stresu. Wielu badaczy wykorzystuje modele zwierzęce do
badania interakcji między genami i czynnikami środowisko- Pobudzenie układu współczulno-nadnerczowego pociąga
wymi, które mogą być przyczyną zaburzeń stresowych. za sobą wzrost wytwarzania adrenaliny i noradrenaliny, co
jest regulowane przez pobudzenie jÄ…dra miejsca sinawego
STRES A REAKCJE NEUROHORMONALNE (nucleus locus coeruleus - NLC) w ośrodkowym układzie
nerwowym i aktywację współczulnej części układu auto-
Adaptacja do stresu uznawana jest za proces dynamiczny, nomicznego. Pobudzenie układu limbicznego i osi HPA
koordynowany przez struktury ośrodkowego układu nerwo- wiąże się z aktywacją ciała migdałowatego i hipokampa,
691
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 690-701
a także struktur nerwowych, które otrzymują impulsację od dzielania ACTH prowadzi do podwyższenia sekrecji hor-
neuronów wchodzących w skład osi podwzgórzowo-przy- monów glukokortykoidowych, zwłaszcza kortyzolu i kor-
sadkowo-nadnerczowej. Oba układy neuronalne ściśle ze tykosteronu w komórkach kory nadnerczy [38,59].
sobą współpracują, co oznacza, że aktywacja jednego z nich
pociąga za sobą następczy wzrost aktywności drugiego. W celu utrzymania aktywności glukokortykoidowej na
Obwody neuronalne reagujÄ…ce na stres przenikajÄ… ponadto odpowiednim poziomie, oÅ› HPA kontrolowana jest na za-
w inne obszary mózgu zaangażowane w analizę i odzyski- sadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. W ramach tej re-
wanie informacji (przypominanie), ocenę ryzyka, genero- gulacji wzrost stężenia hormonów powyżej bezpiecznej
wanie emocji, opracowywanie strategii i wypracowywanie granicy powoduje hamowanie wydzielania stymulujÄ…cych
reakcji adaptacyjnych adekwatnych do sytuacji. hormonów na wyższych piętrach HPA.
UKA
AD WSPÓA
CZULNO-NADNERCZOWY Hormony steroidowe Å‚Ä…czÄ… siÄ™ z receptorami cytoplazma-
tycznymi dwojakiego typu: receptor mineralokortykoido-
Nadrzędnym ośrodkiem nerwowym kontrolującym aktyw- wy wykazuje duże powinowactwo do glukokortykoidów
ność ośrodkowego układu noradrenergicznego jest jądro i reaguje dzięki temu na fizjologiczne stężenia hormo-
miejsca sinawego znajdujące się w obrębie pnia mózgu. nów; receptor glukokortykoidowy ma małe powinowac-
Neurony tej struktury wysyłają drogi projekcyjne do cia- two do wspomnianych hormonów i dlatego jest aktywo-
ła migdałowatego, hipokampa, i podwzgórzewego jądra wany dopiero wtedy, gdy ich stężenie wyraz
nie wzrośnie
przykomorowego [16,74]. Liczba neuronów tworzących osiągając wartości charakterystyczne dla stresu. Po połą-
NLC jest stosunkowo niewielka, ich wypustki są jednak czeniu się z cząsteczką hormonu receptory obu typów ule-
bardzo rozgałęzione i obejmują dużą część ośrodkowego gają przemianom konformacyjnym, które umożliwiają im
układu nerwowego. Aktywacja NLC prowadzi do wzro- połączenie się z elementem odpowiedzi hormonalnej na
stu wydzielania noradrenaliny (NA) w wielu strukturach nici DNA. Przemiany te polegajÄ… na oddysocjowaniu bia-
nerwowych, czego konsekwencją jest wywołanie stanu łek chaperonowych (towarzyszących) i odsłonięciu palców
wzmożonego pobudzenia charakterystycznego dla reakcji cynkowych łączących receptor z sekwencją palindromową
stresowych [51]. Przedłużone pobudzenie tego układu pro- elementu odpowiedzi hormonalnej. Powstały kompleks
wadzi do podwyższenia syntezy NA, co ma skompenso- może regulować transkrypcję wielu genów, zarówno po-
wać straty neuroprzekaz
nika wydzielanego do przestrzeni przez ich aktywacjÄ™, jak i dezaktywacjÄ™. Aktywacja polega
międzykomórkowych. Zawartość NA w mózgu nigdy nie na umożliwieniu przyłączenia innego typu kofaktorów do
spada poniżej wartości kontrolnej, a w stanie stresu może obszaru promotorowego danego genu, a poprzez te zmia-
nawet nieco wzrosnąć [1]. ny  zainicjowanie transkrypcji [76]. Dezaktywacja genu
może być wywołana zarówno bezpośrednio, przez przy-
W reakcji na chroniczny stres ośrodkowa aktywacja no- łączenie kompleksu hormon-receptor do tzw. negatyw-
radrenergiczna jest uzależniona od dostępności efektyw- nego elementu odpowiedzi hormonalnej, jak dzieje się
nych odpowiedzi na konkretnÄ… sytuacjÄ™ [71]. Ekspozycja w przypadku hamowania syntezy POMC i CRH, a tak-
na czynnik nieoczekiwany i niemożliwy do kontrolowania że i pośrednio, poprzez oddziaływanie receptorów gluko-
powoduje dysfunkcjÄ™ miejsca sinawego, a w konsekwencji kortykoidowych z innymi czynnikami transkrypcyjnymi.
obniżenie mózgowej sekrecji NA, co obserwuje się w sy- Zablokowanie czynnika transkrypcyjnego przez zaktywo-
tuacji wyuczonej bezradności [60]. wany receptor hamuje w konsekwencji transkrypcję genu,
za którego aktywację odpowiada wspomniany czynnik. Tak
Aktywacji układu noradrenergicznego w mózgu towarzy- wygląda regulacja w przypadku genów zawierających miej-
szy zwykle aktywacja współczulnej części autonomicznego sce wiążące białko aktywujące 1 (AP-1) w regionie pro-
układu nerwowego. W połączeniu z jądrem miejsca sinawe- motorowym [70]. Białko to jest heterodimerem zbudowa-
go boczne podwzgórze uczestniczy w aktywacji katechola- nym z produktów onkogenów c-fos i c-jun. Heterodimer
minergicznej, a konsekwencją tego jest wzrost aktywności Fos/Jun wykazuje większą aktywność, jednak mniej ak-
obwodowych nerwów współczulnych i rdzenia nadnerczy. tywny homodimer Jun/Jun także jest zdolny do wiązania
Zmiany te wiążą się ściśle z reakcjami adaptacyjnymi re- się z DNA. Obszar promotorowy genu kodującego CRH
gulowanymi poprzez aktywację współczulną i aminy ka- zawiera miejsce wiążące białko AP-1, miejsce to położo-
techolowe wydzielane z rdzenia nadnerczy. ne jest w bezpośrednim sąsiedztwie elementu odpowie-
dzi hormonalnej glukokortykoidów. Wykazano, że aktyw-
OŚ PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWO-NADNERCZOWA ne (połączone z ligandem) receptory glukokortykoidowe
mogą obniżać zdolność wiązania się DNA z kompleksa-
System ten otrzymuje informacje o sytuacji stresowej za mi Fos i Jun, a tym samym hamować syntezę CRH [75].
pośrednictwem jądra przykomorowego podwzgórza [17]. Aktywność osi HPA może być regulowana za pomocą róż-
Neurony tej struktury syntetyzują kortykoliberynę (corti- nych mechanizmów, co świadczy o tym, że kontrolowanie
coliberin  CRH)  polipeptyd, który pełni funkcję hor- jej jest istotne dla organizmu.
monu hipofizjotropowego. CRH spływa wraz z krwią do
przedniego płata przysadki mózgowej stymulując trans- Ośrodkowy układ nerwowy i oś HPA pozostają w ścisłym
krypcję genu kodującego proopiomelanokortynę (proopio- związku, a powiązanie to sprawia, że myśli i emocje mogą
melanocortin  POMC), która jest prekursorem hormonu regulować wydzielanie hormonów stresu [47]. W warun-
adrenokortykotropowego (adrenocorticotropic hormone - kach stresu chronicznego system ujemnych sprzężeń zwrot-
ACTH). Inne peptydy podwzgórzowe, takie jak wazopre- nych działających w obrębie HPA okazuje się zawodny.
syna argininowa, są uwalniane synchronicznie, a ich rola Konsekwencją tego jest wzrost aktywności glukokorty-
polega na wzmocnieniu działania CRH [39]. Wzrost wy- koidowej, a także zmiany psychopatologiczne prowadzą-
692
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
ce do rozwoju wielu zaburzeń, takich jak lęk czy depre- wego, projekcje do grzbietowych jąder ruchowych nerwu
sja. Związek między stresem a depresją wydaje się dobrze błędnego aktywują część przywspółczulną układu autono-
udokumentowany, a ogniwem, które łączy oba te stany jest micznego, projekcje do jądra miejsca sinawego aktywują
wysoki poziom glukokortykoidów. szlaki noradrenergiczne i dopaminergiczne w ośrodkowym
układzie nerwowym, projekcje wysyłane do śródmózgo-
STRES A UKA
AD LIMBICZNY wia odpowiadajÄ… za wystÄ…pienie odpowiednich reakcji be-
hawioralnych, a najważniejsze w omawianym kontekście
Informacje o bodz
cach docierające ze środowiska ze- drogi projekcyjne bezpośrednie (do jądra przykomorowe-
wnętrznego, na drodze do kory mózgowej, przekazywa- go) i pośrednie (do jąder podstawy) uczestniczą w akty-
ne są do odpowiednich pól czuciowych wzgórza. Stąd sy- wacji reakcji neurohormonalnych charakterystycznych dla
gnały transmitowane są do ciał migdałowatych poprzez danego rodzaju stresu [70].
bezpośrednie połączenie neuronalne lub pośrednio, po-
przez połączenie wzgórze-kora mózgowa-ciała migdało- DROGI SEROTONINERGICZNE
wate. Pierwsze z tych połączeń jest krótszą i szybszą dro-
gą neuronalną, ale ponieważ omija korę mózgową, stanowi Serotonina uczestniczy w stresowej aktywacji osi HPA.
tylko wejście pierwotne, a informacje, które płyną tą dro- Komórki należące do układu serotoninergicznego położone
gą, nie docierają do świadomości. W połączeniu ze stymu- są głównie w jądrach szwu (nuclei raphe) i wysyłają akso-
lacją noradrenergiczną z miejsca sinawego impulsy te są ny do układu limbicznego i kory nowej. Szlak nerwowy łą-
jednak niezbędne do wywołania pobudzenia emocjonalne- czący grzbietowe jądro szwu z przodomózgowiem unerwia
go i alarmowego w pierwotnej reakcji na stres. Obie dro- ciała migdałowate i jądro łukowate rdzenia przedłużone-
gi przekazują impulsy do jąder bocznych ciał migdałowa- go. Układ ten uczestniczy w wywoływaniu lęku antycypa-
tych, skąd informacje płyną do innych struktur, takich jak cyjnego [70]. W sytuacji alarmowej tego typu pobudzenie
jądra podstawy przodomózgowia [44]. ma duże znaczenie adaptacyjne i stanowi informację dla
układu limbicznego, że zaistniała sytuacja lub działający
Hipokamp, inaczej niż ciało migdałowate, nie otrzymu- bodziec jest związany z nieprzyjemnymi doświadczenia-
je informacji dotyczących pojedynczych sygnałów senso- mi. Wzrost aktywności w obrębie opisanych struktur może
rycznych, lecz informacje ogólne, osadzone w konkretnym także kontrolować emocjonalną reakcję na sytuację streso-
kontekście. Systemy sensoryczne kory nowej otrzymują twórczą. Nadmierna aktywacja traktu łączącego grzbieto-
informacje o bodz
cach zewnętrznych i tworzą ich czucio- we jądro szwu z przodomózgowiem jest związana z wystę-
we reprezentacje. Układ ten przekazuje następnie impul- powaniem fobii i ogólnymi zaburzeniami lękowymi [23].
sy do ośrodków kojarzeniowych, takich jak kora przed- Trakt, który łączy środkowe jądro szwu z przodomózgo-
czołowa i potyliczno-skroniowo-ciemieniowa, a stąd do wiem unerwia komplementarne struktury, przede wszyst-
ośrodków, w których odbywa się integracja czuciowej re- kim hipokamp. Aktywacja tej drogi może odpowiadać za
prezentacji bodz
ców. Stamtąd impulsy płyną do hipokam- wystąpienie tolerancji na bodz
ce, których nie można unik-
pa, gdzie postępuje ich analiza. Hipokamp wysyła następ- nąć. W konsekwencji, ostre reakcje unikania mogą być
nie informację zwrotną do kory nowej, a także informację w końcu zniwelowane częstym powtarzaniem stymulacji,
pierwotną do ciał migdałowatych i jądra przykomorowe- która je wywołuje [41]. Jest to związane ze sprawowaniem
go. Wydaje się, że w tych ostatnich strukturach pełni ona neutralizującej kontroli nad negatywnymi doświadczenia-
funkcję spowalniacza lub wygaszacza reakcji. Ciała mig- mi emocjonalnymi przez wywoływanie relaksacji, satys-
dałowate otrzymują podstawowe informacje czuciowe ze fakcji i bezczynności. Nadmierne pobudzenie tego ukła-
wzgórza, bardziej przetworzone docierają doń szlakiem du skutkuje wyuczoną bezradnością, a jej konsekwencją
prowadzącym przez wzgórze i korę, a kompleksowe i zin- jest depresja. Dodatkowo, włókna serotoninergiczne uner-
tegrowane, przeanalizowane w konkretnym kontekście  wiają neurony syntetyzujące CRH w jądrze przykomoro-
z hipokampa [44]. Hipokamp i zwiÄ…zane z nim pola ko- wym. Neurony serotoninergiczne sprawujÄ… kontrolÄ™ nad
rowe odpowiadają za procesy tworzenia i odzyskiwania osią HPA i układem współczulno-nadnerczowym, a gluko-
informacji z ośrodków korowych i podkorowych. Dzięki kortykoidy i aminy katecholowe wydzielane w stanie stre-
temu mechanizmowi impulsy, które płyną z tych  magazy- su mogą zwrotnie kontrolować ich aktywność.
nów wspomnień do hipokampa, działając jako wewnętrz-
ne stresory, mogą prowadzić do wystąpienia reakcji stre- DROGI DOPAMINERGICZNE
sowej, której z
ródłem nie jest bieżąca sytuacja, lecz tylko
wspomnienia o zagrożeniu, które wystąpiło w przeszło- Dopamina uczestniczy w regulacji aktywności osi HPA.
ści. Każdy z nas przechowuje w pamięci wspomnienia Wykazano, że układ dopaminergiczny sprawuje pozytyw-
o nieprzyjemnych wydarzeniach, które przywołane spra- ną kontrolę nad osią HPA i układem SAS, a glukokortyko-
wiają, że pojawiają się u nas reakcje emocjonalne i wege- idy i aminy katecholowe mogą zwrotnie kontrolować jego
tatywne charakterystyczne dla stanu stresu. Ciała migda- funkcjonowanie. Układ dopaminergiczny jest podzielo-
łowate włączone są w analizę emocjonalnego znaczenia ny na podsystemy, takie jak układ mezolimbiczny i układ
stresorów zewnętrznych, rozumianych zarówno jako po- mezokortykalny, które są włączone w regulację procesów
jedyncze bodz
ce, jak i rozbudowane sytuacje stresotwór- adaptacyjnych. W stanie stresu oba systemy są aktywowa-
cze, a także uczestniczą w emocjonalnej ocenie bodz
ców ne przez jądro miejsca sinawego i neurony katecholami-
wewnętrznych. Różne wyjścia neuronalne z ciał migdało- nergiczne. Układ mezolimbiczny włączony jest w anali-
watych mogą aktywować odmienne reakcje behawioralne, zowanie i wzmacnianie bodz
ców nagradzających, a także
autonomiczne i neurohormonalne. Projekcje nerwowe bie- w motywowanie reakcji behawioralnych. Wydaje się, że
gnące do bocznego podwzgórza pośredniczą w aktywacji uczestniczy także w aktywacji zachowań ukierunkowa-
współczulnej składowej układu współczulno-nadnerczo- nych na osiągnięcie celu, a jego zahamowanie prowadzi
693
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 690-701
do emocjonalnego zobojętnienia i utraty inicjatywy. Układ zaburzenia psychomotoryczne, zanik apetytu, zaburzenia
ten jest bardzo wrażliwy na stres. snu i apatię [21].
Neurony układu mezokortykalnego wysyłają aksony do Uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane przez chronicz-
kory czołowej, która odpowiada za funkcje kognitywne, ny stres jest skutkiem zaburzeń hormonalnych, zakłócenia
takie jak osądzenie sytuacji i planowanie reakcji behawio- funkcjonowania układu renina-angiotensyna, a także układu
ralnej, a także do kory przedczołowej odpowiedzialnej za odpornościowego. Podczas zawału serca do krwi wydzie-
przewidywanie i ogniskowanie uwagi. Sugerowano, że do- lane są TNF-a, interleukina 1b i interleukina 6 [22,28,40].
świadczanie sytuacji stresotwórczych zmienia metabolizm Rosnący poziom cytokin prozapalnych, zwłaszcza TNF-a,
dopaminy i jej uwalnianie w układzie mezolimbicznym. Co towarzyszy także niewydolności lewokomorowej, kardio-
więcej, powtarzająca się ekspozycja na stres może zmie- miopatii i obrzękowi płuc. Wspomniany czynnik humo-
niać zdolność do reagowania na kolejne bodz
ce stresowe, ralny związany jest prawdopodobnie z występowaniem
prowadząc do zaburzeń funkcjonowania układu mezolim- zachowań charakterystycznych dla stanów depresyjnych
bicznego. Ekspozycja na pojedynczy nieoczekiwany i nie- towarzyszÄ…cych zaburzeniom pracy serca. Uszkodzenie
kontrolowany bodziec awersyjny prowadzi do zahamowa- serca wywołane doświadczalnie podwiązaniem tętnicy
nia uwalniania dopaminy i zakłócenia reakcji na bodz
ce wieńcowej prowadzi u szczurów do wystąpienia anhedo-
nagradzające i awersyjne [15]. Wpływ stresu na układ me- nii, a związanie TNF-a, znajdującego się we krwi, za po-
zolimbiczny może się różnić w zależności od stopnia kon- mocą jego rozpuszczalnego receptora zapobiega wystą-
troli, jaką sprawujemy nad sytuacją, predyspozycji gene- pieniu takich zaburzeń zachowania [34]. Wydaje się, że
tycznych i wcześniej zgromadzonych doświadczeń. opisane zależności mogą stanowić ogniwo łączące choro-
by układu sercowo-naczyniowego z depresją.
STRES A UKA
AD IMMUNOLOGICZNY
Stres moduluje aktywność układu immunologicznego.
Glukokortykoidy stanowią ogniwo łączące stymulację stre- Ekspozycja na endotoksyny, antygeny i wywołujące infekcje
sową ze zmianami aktywności układu odpornościowego. mikroorganizmy prowadzi do aktywacji układu immunolo-
Wydzielanie hormonów z kory nadnerczy rośnie w odpo- gicznego, której towarzyszy wzrost aktywności kory nadner-
wiedzi na procesy zapalne. Pobudzony układ immuno- czy. Podobną reakcję mogą wywołać czynniki nieinfekcyj-
logiczny może syntetyzować cząsteczki przypominające ne. Stresory psychologiczne, takie jak stres otwartego pola
ACTH, choć wydaje się, że ich aktywność nie jest wystar- czy stres unikania wyzwalają wydzielanie cytokin zanim
czająca do wywołania reakcji biologicznej [75]. Cytokiny jeszcze dojdzie do wzrostu uwalniania glukokortykoidów.
wydzielane przez komórki układu odpornościowego mogą Gwałtowna aktywacja układu odpornościowego jest praw-
bezpośrednio stymulować oś HPA. IL-1 stymuluje wydzie- dopodobnie uogólnioną odpowiedzią na wiele stresorów.
lanie CRH z podwzgórza i może bezpośrednio zwiększyć
sekrecję ACTH z przysadki mózgowej. Także inne cyto- Funkcje układu immunologicznego mogą być modyfikowane
kiny, takie jak IL-2, -6, TNF-a i IFN mogą bezpośrednio także przez aminy katecholowe. W tym przypadku oddziały-
stymulować oś HPA, choć działanie żadnej z tych substan- wanie to jest krótkie, bowiem dezaktywacja amin katecholo-
cji nie jest tak silne jak IL-1 [62,75]. wych wydzielonych do krwi postępuje bardzo szybko.
Zdaniem niektórych autorów wzrost stężenia glukokorty- Leukocyty wyposażone są w receptory adrenergiczne. Ich
koidów ma chronić organizm przed uszkodzeniami wywo- liczba i rozmieszczenie są niezależne od wieku i płci, choć
łanymi aktywacją funkcji immunologicznych. Zmiany stę- różnią się w różnych typach komórek. Najwięcej recepto-
żenia glukokortykoidów, zarówno te obserwowane w cyklu rów adrenergicznych znajduje się na powierzchni neutrofi-
dobowym, jak i wywołane stymulacją stresową, są związa- lów i komórek NK, limfocyty B i CD8 zawierają ich więcej
ne ze zmianami poziomu cytokin i leukocytów [24,25,26]. niż limfocyty CD4 [19,20,43]. Rosnące wydzielanie amin
Glukokortykoidy tłumią ekspresję cytokin prozapalnych: katecholowych prowadzi do wzrostu gęstości receptorów
IL-1, -2, -6, -8, -11, -12, TNF-a, IFN-g i GM-CSF, nato- b-adrenergicznych na powierzchni komórek układu odpor-
miast stymulują wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych: nościowego. Nie można wykluczyć, że pod wpływem sty-
IL-4 i IL-10 [75]. Zmniejszenie stężenia cytokin prozapal- mulacji adrenergicznej do krwiobiegu dostają się komórki
nych jest osiągane albo przez stłumienie transkrypcji albo charakteryzujące się dużą gęstością b-receptorów. Zjawisko
destabilizowanie mRNA. to nie jest trwałe i zanika po około godzinie [14,29].
Stłumienie ekspresji cytokin prozapalnych pod wpły- Zarówno adrenalina, jak i noradrenalina modyfikują układ
wem glukokortykoidów może stanowić przykład działania białek adhezyjnych na powierzchni leukocytów i komórek
ochronnego hormonów. Zdaniem niektórych autorów ist- śródbłonka. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej ma-
nieje ścisły związek pomiędzy cytokinami prozapalnymi, leje liczba komórek odpornościowych przylegających do
stanami depresyjnymi i wywołanymi przez stres zaburze- komórek śródbłonka, rośnie natomiast ich liczba w osoczu.
niami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Podczas de- Działanie noradrenaliny jest słabsze, a wynika to prawdo-
presji rośnie wydzielanie czynnika martwicy nowotworów podobnie z mniejszego powinowactwa noradrenaliny do
(TNF-a), interleukiny 1b i interferonu [66]. Wymienione receptorów b-adrenergicznych [13].
cytokiny wywołują zmiany zachowania charakterystycz-
ne dla depresji [18,58,77]. Podanie egzogennego TNF-a OCENA ZAGROŻENIA I RADZENIE SOBIE ZE STRESEM
powoduje u ludzi wystąpienie zmęczenia, smutku, stanów
letargicznych i anoreksji [68]. Podobne zmiany zachowa- Adaptacyjna reakcja na stres jest regulowana głównie przez
nia towarzyszą podaniu interleukiny 1b, która powoduje aktywację nerwowych szlaków katecholaminergicznych,
694
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
a także układu limbicznego i osi HPA. Konsekwencją tego su od doświadczenia traumatycznego. Jest konsekwencją
jest wzrost osoczowego stężenia A, NA, ACTH i gluko- ekspozycji na bodz
ce traumatyczne o dużym natężeniu,
kortykoidów. Jakość reakcji adaptacyjnej zależy od cech takie jak udział w konflikcie zbrojnym, katastrofa natu-
bodz
ca stresotwórczego, jego subiektywnej oceny, a tak- ralna, występowanie w roli zakładnika, wypadki komuni-
że wyboru strategii postępowania. kacyjne, gwałt lub przemoc fizyczna [36,63,78]. Wydaje
się interesujące, że zasadnicze znaczenie w wyzwoleniu
Opisano dwa główne sposoby radzenia sobie ze stresem. zespołu PTSD mają bodz
ce o charakterze psychicznym.
Pierwszy z nich jest sposobem aktywnym połączonym z wy- Cierpienie fizyczne, mimo że jest istotnym elementem
stępowaniem reakcji obronnych, z wysiłkiem ukierunko- traumatyzującego doświadczenia, wyzwala inne reakcje
wanym na wyjście z sytuacji, walką o zachowanie kontro- neurohormonalne [32].
li i charakteryzuje się aktywacją układu SAS. Przedłużona
aktywacja współczulna prowadzi do rozwoju zaburzeń so- Objawy zespołu PTSD obejmują nawracające wspomnie-
matycznych występujących w obrębie układu sercowo-na- nia (flashbacks), koszmary nocne, poczucie niższej war-
czyniowego, takich jak choroba wieńcowa, arytmia i zawał tości, pobudliwość psychoruchową, zaburzenia snu, po-
serca. U zdrowego człowieka ryzyko powstania uszkodzeń czucie winy, odrętwienie uczuciowe, przesadne unikanie
w obrębie układu sercowo-naczyniowego pod wpływem ryzyka, poczucie odmienności. U ofiar występuje odrę-
ostrego stresu jest, mimo intensywnej aktywacji współ- twienie emocjonalne w odniesieniu do codziennych wy-
czulnej, minimalne. Stres taki może jednak doprowadzić darzeń oraz uczucie wyobcowania. Cierpienie emocjo-
do ujawnienia się utajonej dysfunkcji układu sercowo-na- nalne towarzyszące zespołowi stresu pourazowego może
czyniowego [27,35]. powodować nasilenie różnych zaburzeń, takich jak kłopo-
ty ze snem, poczucie winy związane z tym, że się ocalało,
Pasywny sposób reagowania na stres jest związany z poczu- podczas gdy inni zginęli, trudności ze skupieniem uwa-
ciem klęski, utratą kontroli, niezdolnością do poradzenia so- gi oraz przesadna reakcja podrywania się (startle respon-
bie, bezradnością i dominującą aktywacją osi HPA [3,69]. se) na nieoczekiwane bodz
ce. Wymienione kliniczne ob-
Chroniczna aktywacja tej osi spowodowana intensywną lub jawy zespołu PTSD określa się jako reakcje warunkowe,
przedłużoną ekspozycją na stres, w połączeniu z trudno- wyuczone w kontekście poważnych, zagrażających życiu
ściami z radzeniem sobie w sytuacji stresowej i utratą kon- sytuacji bodz
cowych. Reakcje typowe dla stresu poura-
troli może spowodować zaburzenia funkcjonowania ujem- zowego mogą wystąpić w postaci ostrej - od razu po do-
nych sprzężeń zwrotnych regulujących aktywność osi HPA. świadczeniu traumy - i ustępować powoli w ciągu kolej-
Konsekwencją tego jest długotrwałe utrzymywanie się pod- nych miesięcy. Reakcje takie mogą też utrzymywać się
wyższonego stężenia glukokortykoidów we krwi. przez miesiące i lata, przechodząc w chroniczny zespół
zwany wzorcem zalegającego stresu. Mogą także pojawić
Ważnym aspektem reakcji adaptacyjnych jest ochrona orga- się dopiero po upływie miesięcy lub lat  oba wspomniane
nizmu przed skutkami przewlekłej aktywacji układów neu- zespoły wciąż są wykrywane u weteranów II wojny świa-
rohormonalnych odpowiedzialnych za reakcje na stres. Jeśli towej i wojny koreańskiej, mimo że od tamtych wydarzeń
organizm nie jest zdolny do wygaszenia pobudzenia po za- minęło ponad pół wieku.
kończeniu ekspozycji na stres lub przewlekle znajduje się
w sytuacji stresotwórczej, to konsekwencją tego jest rozwój MECHANIZMY NORADRENERGICZNE W ZESPOLE PTSD
wielu zaburzeń psychopatologicznych, takich jak depresja
i stany lękowe. Zaburzenia te współistnieją ze sobą w obrazie W 1941 roku u żołnierzy, u których zaburzenia psychicz-
klinicznym zespołu stresu pourazowego znacząco pogarsza- ne zdawały się korelować z doświadczeniami wojennymi,
jąc komfort życia osób dotkniętych tym syndromem. po raz pierwszy zaobserwowano nadreaktywność układu
współczulno-nadnerczowego z całym towarzyszącym jej
ZESPÓA
STRESU POURAZOWEGO zespołem objawów: wzrostem częstotliwości skurczów
serca i ciśnienia tętniczego krwi, rozdrażnieniem, mdło-
Zespół stresu pourazowego (post-traumatic stress disorder ściami, palpitacjami, zawrotami głowy i omdleniami [9].
- PTSD) jest ciężkim zaburzeniem psychicznym, które roz- Sugerowano już wtedy, że istotą zespołu PTSD jest warun-
wija się u ludzi po traumatycznych przeżyciach. Wyniki kowa reakcja początkowo wytworzona w zetknięciu z trau-
doświadczeń i obserwacji sugerują, że trauma lub stre- matycznym doświadczeniem, a następnie okazywana w sy-
sory, których działanie na organizm utrzymuje się przez tuacjach, które nie wiążą się bezpośrednio z zagrożeniem,
dłuższy czas mogą powodować zmiany w funkcjonowa- jednak mogą przypominać okoliczności doznania traumy
niu struktur neuroanatomicznych, a także zmiany organi- [42]. Badano ciśnienie krwi, puls, EEG płata czołowego,
zacji połączeń neuronalnych w obrębie ośrodkowego ukła- ruchy gałek ocznych, temperaturę, opór elektryczny skó-
du nerwowego. Z rozwojem zaburzeń charakterystycznych ry, które to parametry znajdują się pod kontrolą układu
dla zespołu PTSD kojarzone są zakłócenia funkcjonowa- współczulno-nadnerczowego. W testach laboratoryjnych
nia centralnych, a być może także obwodowych struktur posługiwano się przezroczami (z komentarzem lub bez),
noradrenergicznych. Warto wobec tego zająć się noradre- ukazującymi sceny podobne do wydarzenia traumatyzu-
nergicznymi dysfunkcjami, które obserwuje się u osób do- jącego lub skłaniano badanych do czytania opisów wyda-
tkniętych zespołem PTSD, a także rozważyć rolę tego typu rzeń przypominających im tragiczne przeżycia. Wyniki po-
zaburzeń w zainicjowaniu i utrzymaniu objawów charak- równywano z uzyskanymi w grupie kontrolnej lub u tych
terystycznych dla tego zespołu. samych osób bez stymulacji stresowej [9,10].
PTSD to zespół opóz
nionych reakcji stresowych, który Wydaje się, że część zmian zaobserwowanych w tych
nawraca wielokrotnie, nawet po upływie długiego cza- wczesnych badaniach mogła być spowodowana stresem
695
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 690-701
antycypacji  pacjenci zdawali sobie sprawę, że za chwi- współistnieje z innymi schorzeniami (np. nadciśnienie czy
lę będą musieli oglądać sceny, które są dla nich trudne do cukrzyca), na które mogą uskarżać się pacjenci.
zaakceptowania. Zastrzeżenie to dotyczy zmian pulsu i ci-
śnienia tętniczego. Obecnie powtarza się tamte doświad- Hipoteza, że to właśnie NA odpowiada za nadpobudliwość
czenia w wersji zmodyfikowanej tak, by uniknąć stresu i powtarzanie się objawów związanych z zespołem PTSD
antycypacji. jest poglÄ…dem szeroko rozpowszechnionym. RosnÄ…ca ak-
tywność noradrenergiczna w strukturach mózgowych od-
Wspólnym objawem występującym u wszystkich pa- powiedzialnych za pamięć i warunkowanie lękowe jest wią-
cjentów jest wzrost reaktywności na traumatyczne wspo- zana z rozwojem i utrzymywaniem się tego zespołu [31].
mnienia. U weteranów z Wietnamu cierpiących na zespół Jednak, o ile wzrost aktywności noradrenergicznej może
PTSD stwierdzono wzrost częstotliwości skurczów ser- bezpośrednio odpowiadać za nadpobudliwość i nawracanie
ca w reakcji na odtwarzany z taśmy odgłos strzału, pod- objawów zespołu PTSD, to rozregulowany układ sprzężeń
czas gdy testom arytmetycznym nie towarzyszyły zmiany zwrotnych, które łączą oś HPA i ciało migdałowate z jądrem
parametrów sercowo-naczyniowych. Badania przeprowa- miejsca sinawego może wyjaśnić, dlaczego nie dochodzi
dzone na zwierzętach sugerują, że reakcja startowa w od- do wygaszania aktywności neuronów noradrenergicznych.
powiedzi na nieoczekiwany bodziec akustyczny jest na- W tym kontekście rozważa się także rolę glukokortykoidów,
stępstwem pobudzenia receptorów CRH1 i CRH2 [59,69]. CRH i opioidów endogennych [45,54,62,73].
Jeśli tak, to CRH wywiera działanie lękotwórcze poprzez
oba typy receptorów. Wzrost aktywności obwodowych neuronów współczul-
nych u pacjentów z zespołem PTSD jest dobrze udoku-
Reakcja sercowo-naczyniowa na wojenne dz
więki i ob- mentowany. U osób tych stwierdzono zmiany ciśnienia
razy była silniejsza u weteranów z zespołem PTSD niż krwi, częstości skurczów serca, oporu elektrycznego skó-
u ich zdrowych kolegów. Pacjenci ci reagowali także po- ry w porównaniu zarówno ze zdrowymi osobami z gru-
budzeniem stresowym słuchając tekstów opisujących wy- py kontrolnej, jak i z pacjentami psychiatrycznymi ho-
darzenia, których byli świadkami [5,6,7]. Te same objawy spitalizowanymi z powodu innych zaburzeń. W takich
stwierdzono u weteranów II wojny światowej i wojny ko- samych porównaniach wykazano u pacjentów z zespołem
reańskiej, a także u osób cywilnych, które doświadczyły PTSD wzrost ekskrecji z moczem zarówno A, jak i NA
silnego stresu [52,65]. [6,48,49,55]. Choć trudno jednoznacznie ocenić, czy ze-
spół PTSD wiąże się ze wzrostem spoczynkowej aktyw-
Neurobiologia zaburzeń związanych z zespołem PTSD ności układu współczulno-nadnerczowego, to wydaje się
nie została do końca zbadana, wydaje się jednak, że istot- pewne, że pacjenci z tym syndromem wykazują podwyż-
ną rolę odgrywają tu zmiany funkcjonowania układu ka- szoną reaktywność w stanie stresu.
techolaminergicznego wywołane przez traumę. W kontek-
ście regulacji reakcji na stres, a także związanych z tym Pacjenci z zespołem PTSD reagują wzrostem osoczowego
reakcji lękowych, szczególnie istotna jest aktywność neu- poziomu NA na bodziec stresowy aplikowany w kontro-
ronów noradrenergicznych jądra miejsca sinawego, jak lowanych warunkach laboratoryjnych. Właśnie ta wzmo-
i projekcje wysyłane z tej struktury do podwzgórza, ciał żona obwodowa aktywność noradrenergiczna w reakcji na
migdałowatych i innych struktur układu limbicznego oraz stres odpowiada za wzrost stężenia NA w moczu tych cho-
kory przedczołowej. Wpływ neuronów znajdujących się rych. Jednak wykazano, że u tych pacjentów poziom NA
w jądrze miejsca sinawego na funkcjonowanie mózgu jest w płynie mózgowo-rdzeniowym w warunkach spoczyn-
bardzo wyraz
ny. Neurony te mogą kontrolować zarówno kowych jest podwyższony w porównaniu z grupą kontro-
procesy postrzegania, jak i wpływać na modyfikację za- lną, a w osoczu krwi u obu grup nie zaobserwowano ta-
chowań w obliczu stresu [51]. W licznych badaniach do- kiej zależności [29]. Co więcej, wydaje się, że poziom NA
świadczalnych udowodniono znaczenie NA w regulacji na- w płynie mózgowo-rdzeniowym jest skorelowany z ostro-
tężenia uwagi, pamięci i pobudzenia nerwowego [12,67]. ścią objawów PTSD, natomiast stężenie NA w osoczu nie
Sugerowano, że zmienione funkcjonowanie i reaktywność wykazuje takiego związku.
neuronów noradrenergicznych może odpowiadać za nad-
pobudliwość i powtarzanie się doznań związanych z ze- U pacjentów z zespołem PTSD badano także liczbę i funk-
społem PTSD. W wielu doświadczeniach potwierdzono cjonowanie receptorów noradrenergicznych w płytkach
sugestię, że układ noradrenergiczny u pacjentów z tym ze- krwi. Osoby z syndromem charakteryzowały się zmniej-
społem jest nadaktywny, przy czym dotyczy to zarówno szoną liczbą receptorów a2 [52]; wydaje się możliwe, że
struktur ośrodkowych, jak i obwodowych [51]. Analizując jest to skutkiem internalizacji receptorów w reakcji na
funkcje noradrenergiczne poprzez pomiary obwodowego chronicznie podwyższone stężenie NA. Jednak nie jest to
poziomu NA lub poziomu markerów układu autonomiczne- zgodne z wynikami, które świadczą o tym, że spoczynko-
go należy pamiętać, że stopień, w jakim obwodowe zmia- wy poziom NA we krwi osób z tym zespołem nie odbiega
ny aktywności noradrenergicznej odbijają to, co dzieje się od normy, a rośnie tylko w warunkach stresu. Możliwe tak-
w strukturach ośrodkowych jest zależny od wielu czynni- że, że PTSD powoduje spadek powinowactwa receptorów
ków. Istotne jest to, czy układ obwodowy i ośrodkowy pod- do agonisty, nie wpływając przy tym na ich liczbę, co do
legają koaktywacji, czy uwalniana ośrodkowo NA jest re- pewnego stopnia może tłumaczyć tę sprzeczność.
gulatorem  wypływu współczulnego, innymi słowy czy
pobudza obwodowe neurony współczulne, a także to, jakie Badania przeprowadzone z użyciem johimbiny, antagonisty
są interakcje między obwodowym i ośrodkowym układem autoreceptorów a2, wykazały, że 70% pacjentów z PTSD
nerwowym. W badaniach tego typu warto także zwrócić reaguje na ten środek atakami paniki, co sugeruje, że do-
uwagę, czy nadaktywność układu noradrenergicznego nie chodzi u nich do podwyższonej wrażliwości na stymula-
696
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
cję a2 [67]. Pozytronowa tomografia emisyjna pozwoliła kory przedczołowej. Sugerowano, że taki sposób aktywacji
wykazać, że większe dawki johimbiny zmniejszają prze- przełącza organizm na instynktowny tryb reagowania, co
pływ krwi i spowalniają metabolizm glukozy w ośrodkach może mieć duże znaczenie dla przetrwania w niekorzyst-
mózgowych unerwionych przez aksony neuronów nora- nych, zagrażających życiu warunkach [2].
drenergicznych, takich jak kora skroniowa, potyliczna,
czołowa, podczas gdy małe dawki nie wywierają takiego U pacjentów z zespołem PTSD obserwuje się także za-
skutku [11]. Wydaje się, że wspomniane zmiany są kon- burzenia snu. Osoby takie wykazują skrócenie czasu snu,
sekwencją wywołanego przez NA obniżenia metabolizmu wzrost aktywności ruchów gałek ocznych w fazie REM i ro-
mózgowego, a ten z kolei związany jest z natężeniem ob- snącą liczbę wybudzeń śródsennych [50,61]. Wykazano,
jawów, takich jak spowodowane przez johimbinę napady że prazosyna, antagonista receptorów adrenergicznych a1,
lęku i symptomy przypominające zespół PTSD. Sugestię jest skutecznym lekiem niwelującym koszmary senne, któ-
tę potwierdzają wyniki innych badań, w których wykaza- re często zdarzają się u tych pacjentów [58]. O ile wydaje
no, że wysoki poziom NA może obniżać aktywność kory się, że rola NA w pobudzeniu i regulacji snu jest oczywista,
przedczołowej prowadząc do wykształcenia nawykowego o tyle niewiele wiadomo o jej wpływie na objawy nadpo-
reagowania na bodz
ce, co znajduje się pod kontrolą niż- budliwości, takie jak osłabiona koncentracja i drażliwość.
szych pięter mózgu, podczas gdy uwaga skupiona jest na Zrozumienie biologicznych mechanizmów, które wiążą się
bodz
cach uznanych za zagrażające [2]. Taki sposób reago- z regulacją tych zachowań wymaga dalszych badań.
wania prowadzi do nadpobudliwości i nadwrażliwości ob-
serwowanych u pacjentów z zespołem PTSD. Podwyższona Wiadomo, że NA włączona jest w procesy konsolidacji pa-
aktywność noradrenergiczna w obrębie kory przedczoło- mięci, a nadaktywność noradrenergiczna może odpowiadać
wej może także odpowiadać za pojawianie się natrętnych za powstawanie natrętnych i zabarwionych emocjonalnie
myśli i wspomnień charakterystycznych dla tego zespołu wspomnień związanych z doznaną traumą. Umiarkowany
zaburzeń. Co ważniejsze, spadek aktywności kory przed- wzrost stężenia NA sprzyja konsolidacji pamięci, podczas
czołowej wywołany przez NA może uczestniczyć w pro- gdy jej wysokie stężenie hamuje ten proces [2]. Konsolidacji
cesie warunkowania lękowego, którym steruje ciało mig- pamięci związanej z pobudzeniem nerwowym zapobiega
dałowate [51]. propranolol, popularny antagonista receptorów b-adrener-
gicznych. Lek ten używany jest w terapii po zawale mię-
ROLA NORADRENALINY W ZMIANACH ZACHOWANIA śnia sercowego, ponieważ zmniejsza wrażliwość komórek
OBSERWOWANYCH W PTSD na aminy katecholowe, jego wpływ na pamięć jest przy-
kładem działania obwodowego. Propranolol podany bez-
Rosnąca aktywność bioelektryczna komórek noradrener- pośrednio po zadziałaniu traumatycznego bodz
ca, który
gicznych jądra miejsca sinawego powoduje wzrost natę- mógłby wywołać zespół PTSD, znacznie ogranicza jego
żenia uwagi i czujności, podczas gdy spadek aktywno- wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, zapobiegając niektó-
ści związany jest z sennością i snem wolnofalowym [4]. rym objawom [56]. Działające ośrodkowo leki o charak-
Zaobserwowano, że NA ogranicza postsynaptyczną aktyw- terze antagonistów receptorów b mogą blokować powsta-
ność w neuronach docelowych, czego konsekwencją jest wanie wspomnień wywołanych bodz
cami o zabarwieniu
rosnąca reaktywność na bodz
ce pobudzające i hamujące. emocjonalnym. Ponieważ wykazano, że wzrost wypły-
Można to zaobserwować tylko wtedy, gdy NA osiągnie wu noradrenergicznego spowodowany przez johimbinę
odpowiedni poziom. Wzrost stężenia NA obserwowano wzmacnia zapamiętywanie wydarzeń zarówno emocjo-
podczas epizodów stresu ostrego i chronicznego w ciele nalnie pobudzających, jak i neutralnych, wydaje się, że
migdałowatym, podwzgórzu, wzgórzu, prążkowiu i korze NA poprawia zapamiętywanie także w sytuacji, która nie
przedczołowej. Bodz
ce zagrażające, a także bezpośrednia jest związana z pobudzeniem emocjonalnym. Wykazano
stymulacja jądra miejsca sinawego wywołują u zwierząt korelację między stężeniem metabolitów NA a rosnącym
doświadczalnych reakcje lękowe związane z podwyższoną zapamiętywaniem emocjonalnie zabarwionych epizodów,
czujnością, podczas gdy zastosowanie antagonistów recep- które prezentowano badanym [66]. Ponieważ aktywność
torów noradrenergicznych lub usunięcie miejsca sinawego noradrenergiczna u pacjentów z PTSD jest wyższa pod-
tłumi zachowania lękowe [72]. Co ciekawe, badania prze- czas działania bodz
ca emocjonalnego i stresowego, kodo-
prowadzone u szczurów i małp wykazały, że funkcje ko- wanie wspomnień u tych osób jest wydajniejsze, co z kolei
gnitywne w obrębie kory przedczołowej, a więc w obszarze może sprawić, że rozwiną się u nich i będą utrzymywały
włączonym w procesy sterowania natężeniem uwagi, pla- natrętne myśli i wspomnienia. Potwierdzono to wykazując,
nowania i organizacji zachowania, zyskują na sprawności że johimbina aplikowana w sytuacji stresotwórczej powo-
w obliczu umiarkowanego wzrostu wydzielania NA. Jest duje powstawanie natrętnych wspomnień [67]. Wykazano
to prawdopodobnie zależne od postsynaptycznych recep- także, że ekskrecja NA z moczem jest dodatnio skorelo-
torów a2a, co potwierdza przypuszczenie, że wspomniany wana z intensywnością wspomnień o traumatycznym zda-
typ receptorów hamuje w korze przedczołowej te procesy, rzeniu. Wydaje się oczywiste, że trauma stanowi rodzaj
które nie są adekwatne do sytuacji blokując przetwarzanie stresu, który podwyższa wydzielanie NA z neuronów no-
impulsów niezwiązanych bezpośrednio z sytuacją streso- radrenergicznych [51].
wą. Zgodnie z tym założeniem bodz
ce pobudzajÄ…ce mogÄ…
wybiórczo sterować procesami postsynaptycznymi pod- U pacjentów wykazujących objawy zespołu PTSD trauma-
nosząc wypływ noradrenaliny z jądra miejsca sinawego, tyczne doświadczenia wiążą się na ogół z dużą liczbą sy-
a przez to wzmagać natężenie uwagi. Jednak, w sytuacji gnałów i bodz
ców dopływających do środowiska. Bodz
ce te
ekstremalnie stresowej, kiedy poziom NA jest bardzo wy- są zapamiętywane i kojarzone z sygnałami, które co praw-
soki, dochodzi także do wiązania się NA z postsynaptycz- da nie miały bezpośredniego związku z doznanym urazem,
nymi receptorami a1, co powoduje wygaszenie aktywności jednak towarzyszyły sytuacji stresotwórczej. Ekspozycja
697
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 690-701
pacjenta na któryś z takich nieszkodliwych w gruncie rze- Natura związku między dwoma wspomnianymi układami
czy sygnałów powoduje wystąpienie silnej reakcji stre- była już omawiana. Warto przypomnieć, że NA wydzielana
sowej. Zjawisko to nosi nazwę warunkowania lękowego. z projekcji biegnących do jądra przykomorowego z neuro-
Wydaje się, że ciało migdałowate włączone jest w regula- nów A2 powoduje wzrost wydzielania CRH i wazopresy-
cję zachowań awersyjnych, dzięki koordynowaniu sygna- ny argininowej, a oba te hormony powodują uruchomie-
łów docierających do niego ze wzgórza, hipokampa i kory nie kaskady reakcji prowadzących do zwiększenia sekrecji
przedczołowej. Wysyłając impulsację zwrotną do tych sa- glukokortykoidów z kory nadnerczy [39].
mych struktur ciało migdałowate koordynuje logicznie za-
planowane zachowania obronne. W tym procesie uczest- Nie ulega wątpliwości, że u pacjentów z PTSD dochodzi do
niczy także jądro środkowe ciała migdałowatego, jednak zwiększonej sekrecji CRH, jednak nie wiadomo, jaka jest
jego rola polega przede wszystkim na uruchamianiu pro- przyczyna tej zmiany i czy może być ona związana z dys-
stych reakcji awersyjnych o charakterze automatycznym. funkcją układu noradrenergicznego. Podwyższony poziom
Ośrodki mózgowe, które doświadczają tej impulsacji to CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano u we-
okołowodociągowa istota szara, nucleus parabrachialis, teranów wojny wietnamskiej wykazujących objawy zespołu
podwzgórze, jądro miejsca sinawego, przodomózgowie PTSD [42,48]. Możliwe, że rosnące wydzielanie CRH jest
i przegroda. Wykazano, że rosnący wypływ noradrener- następstwem zmian zachodzących w podwzgórzu, nie moż-
giczny z miejsca sinawego może odgrywać istotną rolę na jednak wykluczyć, że CRH w płynie mózgowo-rdzenio-
w ekspresji lęku będącego skutkiem wcześniejszego wa- wym pacjentów z tym zespołem pochodzi ze z
ródeł znaj-
runkowania. Iniekcja klonidyny, agonisty noradrenergicz- dujących się poza podwzgórzem [11,30]. Miejsce sinawe
nych receptorów a2, która obniża wydzielanie NA poprzez unerwione jest przez neurony zawierające CRH, które do-
aktywację receptorów presynaptycznych, do obu ciał mig- cierają do niego z jąder podstawy. Antagoniści CRH blo-
dałowatych blokuje wystąpienie i ekspresję lęku będącego kują wywołaną przez stres aktywację jądra miejsca sina-
skutkiem warunkowania. Noradrenergiczny wypływ w ob- wego i obecnie znajdują zastosowanie w terapii zaburzeń
rębie ciała migdałowatego odgrywa zasadniczą rolę w roz- lękowych u pacjentów z zespołem PTSD [1].
woju i nawracaniu objawów lękowych u pacjentów z ze-
społem PTSD. Nie jest do końca pewne, czy taki wzrost W prawidłowych warunkach wytwarzanie CRH w pod-
aktywności noradrenergicznej poprzedza traumę, czy też wzgórzu jest blokowane w wyniku ujemnego sprzęże-
jest jej skutkiem. Rosnący wypływ noradrenergiczny w cie- nia zwrotnego przez obwodowe glukokortykoidy. Jednak
le migdałowatym po traumatycznym doświadczeniu może adrenalektomia, która podwyższa ekspresję CRH w ją-
powodować wystąpienie reakcji warunkowych na prezen- drze przykomorowym, hamuje jednocześnie jego synte-
tacjÄ™ jakiegokolwiek, nawet niegroz
nego, bodz
ca związa- zę w ciele migdałowatym. Glukokortykoidy mogą wpły-
nego z sytuacją stresotwórczą [64]. wać hamująco na wydzielanie kortykoliberyny w obrębie
HPA jednocześnie aktywując syntezę CRH w innych re-
Innym regionem mózgu, który może być zaangażowa- gionach mózgu. Znajdujące się pod kontrolą CRH inte-
ny w występowanie reakcji lękowych jest pośrednia kora rakcje pomiędzy ciałem migdałowatym a jądrem miejsca
przedczołowa. NA znana jest z obniżania metabolizmu sinawego mogą uczestniczyć w inicjowaniu reakcji ada-
glukozy w obrębie tej struktury, co sugeruje spadek ak- ptowania się do bodz
ca i uczenia się zachowań związa-
tywności tego obszaru korowego podczas ekspozycji na nych z daną sytuacją.
stres. Ponieważ wspomniany ośrodek nerwowy wpływa
hamująco na ciało migdałowate, spadek jego aktywności Zaburzenia noradrenergiczne u pacjentów z zespołem
w stanie stresu ułatwia pojawienie się reakcji lękowej ste- PTSD mogą być wynikiem regulacji zarówno pośrednich,
rowanej przez amygdala [51]. jak i bezpośrednich.
ZMIANY AKTYWNOŚCI OSI HPA W ZESPOLE STRESU POURAZOWEGO Ośrodkowa aktywność noradrenergiczna może być regu-
lowana za pośrednictwem mechanizmów serotoninergicz-
Charakterystycznym objawem zespołu stresu pourazowego nych. Neurony wydzielające serotoninę gęsto unerwiają
są zaburzenia regulacji osi HPA [37,46], choć nie u wszyst- NLC, a zatem zmienione działanie układu serotoniner-
kich pacjentów przebiegają one jednakowo. Niektórzy auto- gicznego może rzutować na funkcje jądra miejsca sinawe-
rzy sugerują, że wzrost stężenia kortyzolu w ślinie występuje go. Układ noradrenergiczny i serotoninergiczny powiąza-
tylko u osób, u których zespołowi stresu pourazowego towa- ne są jednak tak ściśle, że trudno zdecydować, co stanowi
rzyszy depresja [79]. Wydaje się także, że intensywność sty- skutek, a co przyczynę [46].
mulacji glukokortykoidowej u pacjentów z zespołem PTSD
jest zależna od wieku. U starszych pacjentów zmniejszenie Uwalnianie CRH z zakończeń nerwowych w obrębie NLC
wydzielania kortyzolu i spadek gęstości limfocytarnych re- stymuluje sekrecję NA. Zarówno stres chroniczny, jak i po-
ceptorów glukokortykoidowych pod wpływem deksameta- dawanie egzogennego CRH powoduje u szczurów wzrost
zonu zaznacza siÄ™ wyraz
niej niż u osób młodych [78]. zawartości hydroksylazy tyrozynowej w NLC. Enzym ten
odpowiada za syntezę NA. U szczurów eksponowanych
Interakcje między osią HPA i ośrodkowym układem no- na chroniczny stres zawartość NA rośnie także w hipo-
radrenergicznym są dobrze udokumentowane. Oba ukła- kampie. Wyniki te niewiele mówią o tym, jak u osobnika
dy neurohormonalne aktywowane sÄ… przez bodz
ce streso- dochodzi do rozwinięcia się zespołu PTSD, jednak wy-
twórcze, jednak o ile reakcja układu noradrenergicznego jaśniają, dlaczego symptomy tego zespołu utrzymują się
pojawia się natychmiast, o tyle reakcja osi HPA jest odsu- tak długo. Chronicznie podwyższony poziom CRH poza
nięta w czasie i pojawia się w kilka minut lub nawet jesz- podwzgórzem sprzyja utrzymaniu nadaktywności nora-
cze póz
niej po zadziałaniu bodz
ca. drenergicznej [30]. RosnÄ…ca impulsacja noradrenergiczna
698
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
w przodomózgowiu i korze inicjuje reakcje adaptacyjne przykładem jest tłumienie przewodzenia impulsów w ob-
w odpowiedzi na bodz
ce środowiskowe. U osoby cierpią- rębie neuronów. Efekt ten wywoływany jest przez glu-
cej na PTSD ekspozycja w przyszłości na bodziec środo- kokortykoidy w stanie silnego stresu, a warunkiem wy-
wiskowy związany z doznaną traumą wywołuje wyuczoną stąpienia takiej reakcji jest bardzo wysokie stężenie tych
reakcję lękową prowadzącą do zwiększenia wypływu NA hormonów. Innym przykładem działania ochronnego wy-
we wszystkich strukturach mózgowych związanych z re- wieranego przez hormony stresu jest tłumienie ekspresji
akcją na stres [6,10,31]. cytokin prozapalnych. Przeciwzapalne działanie glukokor-
tykoidów zabezpiecza organizm przed skutkami nadmier-
CRH i opioidy endogenne mogą współpracować w regu- nej aktywacji immunologicznej. Wzrost aktywności układu
lowaniu aktywności jądra miejsca sinawego podczas stre- odpornościowego obserwowany jest u pacjentów z zabu-
su. Wyniki dotyczące poziomu b-endorfin są natomiast rzeniami psychicznymi. Wydzielanie czynników prozapal-
sprzeczne. Wspomniana teoria zakłada, że opioidy mogą nych rośnie w stanach depresyjnych, a podanie egzogenne-
regulować reakcje adaptacyjne w stanie stresu. Wykazano, go TNF-a i interleukiny 1b powoduje zmiany zachowania
że u dzieci, które zostały hospitalizowane z powodu cięż- i zaburzenia psychomotoryczne podobne do obserwowa-
kich oparzeń, duże dawki morfiny ograniczały wystąpienie nych w stanie depresji.
zespołu PTSD. Może to być związane z tłumieniem wzro-
stu aktywności noradrenergicznej przez morfinę, a może Aktywacja układu SAS i osi HPA w stanie stresu ma cha-
być także spowodowane jej silnym działaniem przeciwbó- rakter przystosowawczy, jeśli jednak jest zbyt silna lub
lowym. Badania takie należy jednak powtórzyć z użyciem utrzymuje się zbyt długo może się stać przyczyną poważ-
innych środków blokujących transmisję noradrenergiczną, nych dolegliwości o charakterze zarówno somatycznym,
takich jak klonidyna i propranolol, a także z zastosowa- jak i psychicznym. Klasycznym przykładem tego zjawiska
niem innych środków przeciwbólowych [45,73]. jest zespół stresu pourazowego.
Najciekawsze pytanie dotyczy problemu, dlaczego u jed- Zespół ten jest ciężkim zaburzeniem psychicznym wystę-
nych ludzi rozwija się zespół PTSD, a inni z poważnych pującym u osób, które padły ofiarą traumatycznych wy-
opresji wychodzą w zasadzie bez szwanku lub z innego typu darzeń. Na podstawie dostępnych dzisiaj informacji nie
zaburzeniami psychiatrycznymi, takimi jak depresja, uza- sposób określić jaka jest bezpośrednia przyczyna rozwoju
leżnienie czy choroby psychosomatyczne. Wydaje się, że wspomnianego syndromu. Nie wydaje się, aby jego wystą-
zasadnicze znaczenie dla rozwoju zespołu PTSD ma NA. pienie związane było z natężeniem bodz
ca stresotwórcze-
Bierze ona udział w tworzeniu nawracających wspomnień, go. Za taką interpretacją przemawia to, że PTSD może się
zaburzeniach snu, koszmarach sennych, nadpobudliwości pojawić u osoby narażonej na stres o stosunkowo niewiel-
i nadwrażliwości. Nie można wykluczyć, że do wykształ- kim nasileniu - taka reakcja często występuje u świadków
cenia tego zespołu PTSD dochodzi u osób, które zostały dramatycznych wydarzeń, którzy nie zostali bezpośred-
wcześniej niejako uwrażliwione przez ekspozycję na stres nio dotknięci ich skutkami. Jednak u niektórych ofiar na-
ostry lub chroniczny. Możliwe także, że osoby takie mają padów i uczestników działań wojennych stres pourazowy
genetyczne predyspozycje do tego typu zaburzeń; u osób nie rozwija się. Wydaje się, że wystąpienie PTSD może
takich kaskada reakcji spowodowanych stresem i mecha- być uwarunkowane genetycznie lub dotykać osób, które
nizmy homeostatyczne, których zadanie polega na przy- przez wcześniejszą ekspozycję na stres innego typu zosta-
wróceniu stanu wyjściowego są labilne i podatne na zabu- ły niejako uwrażliwione na stymulację związaną z bodz
-
rzenia. Nadreaktywność transmisji noradrenergicznej lub cem traumatycznym. Badania nad tym ostatnim proble-
kortykoliberynowej może uruchomić kaskadę wielosygna- mem utrudnione są względami etycznymi.
łowych zmian prowadzących do warunkowania lękowego
i powstania natrętnych wspomnień, co bardzo zwiększa ry- Wiele objawów charakterystycznych dla PTSD uwarunko-
zyko wystÄ…pienia PTSD. wanych jest zaburzeniami przekaz
nictwa monoaminergicz-
nego. Syndrom ten zwiÄ…zany jest przede wszystkim ze zmia-
PODSUMOWANIE nami ośrodkowej aktywności noradrenergicznej. Stosowanie
środków farmakologicznych współpracujących z ośrodko-
y
ródłem stresu, którego doznajemy we współczesnym wym układem noradrenergicznym może wygaszać lub na-
świecie są najczęściej zaburzone stosunki społeczne lub silać objawy charakterystyczne dla PTSD. Do leków takich
trudne do spełnienia wymagania wypływające z funkcjo- należą propranolol, prazosyna i johimbina. Wydaje się, że
nowania w społeczeństwie. Osobną grupę bodz
ców wy- leki działające na inne układy neurohormonalne, np. mor-
wołujących reakcje stresowe stanowią wydarzenia trau- fina oddziałująca na układ opioidowy, mogą być przydatne
matyczne. Niezależnie od przyczyny, która spowodowała w zapobieganiu PTSD, jednak efekt ten może być związa-
wystąpienie stresu, organizm reaguje zwiększeniem ak- ny z ich silnie przeciwbólowym działaniem.
tywności układów neurohormonalnych, od których spraw-
ności zależy przetrwanie w niesprzyjających warunkach. Badania nad zespołem stresu pourazowego prowadzone są
Reakcje adaptacyjne kontrolowane przez układ SAS i oś w wielu ośrodkach naukowych. Tak duże zainteresowanie
HPA umożliwiają dostosowanie się do zwiększonych wy- tym problemem można przypisać temu, że w niesprzy-
magań stawianych przez stresory środowiskowe i endogen- jających okolicznościach każdy może paść ofiarą PTSD.
ne. W warunkach stresu aktywowane są także ośrodkowe Objawy towarzyszące temu syndromowi mogą skutecz-
układy monoaminergiczne i układ limbiczny. Hormony nie zdezorganizować życie pacjenta, a leczenie jest dłu-
stresu uważane są za aktywatory reakcji fizjologicznych, gotrwałe, kosztowne i bardzo często nie przynosi zamie-
mogą jednak powodować także ich wygaszanie. Klasycznym rzonych efektów.
699
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 690-701
PIÅšMIENNICTWO
[1] Abercrombie E.D., Keller R.W.Jr, Zigmond M.J.: Characterization of [22] Das U.N.: Free radicals, cytokines and nitric oxide in cardiac failure
hippocampal norepinephrine release as measured by microdialysis per- and myocardial infarction. Mol. Cell. Biochem., 2000; 215: 145 152
fusion: pharmacological and behavioral studies. Neuroscience, 1988;
[23] Deakin J.F.W.: Distinct roles of 5HT subsystems in panic, anxiety
27: 897 904
and depression. W: Biological Psychiatry, t. 1., red. G. Racagni, N.
[2] Arnsten A.F.: Catecholamine regulation of the prefrontal cortex. J. Brunello, T. Fokuda, Elsevier, Amsterdam 1991, 305 307
Psychopharmacol., 1997; 11: 151 162
[24] DeRijk R., Sternberg E.M.: Corticosteroid resistance and disease. Ann.
[3] Bakshi V.P., Kalin N.H.: Corticotropin-releasing hormone and animal Med., 1997; 29: 79 82
models of anxiety: gene-environment interactions. Biol. Psychiatry,
[25] DeRijk R.H., Petrides J., Deuster P., Gold P.W., Sternberg E.M.:
2000; 48: 1175 1198
Changes in corticosteroid sensitivity of peripheral blood lymphocy-
[4] Berridge C.W., Foote S.L.: Enhancement of behavioral and electroen- tes after strenuous exercise in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
cephalographic indices of waking following stimulation of noradre- 1996; 81: 228 235
nergic b-receptors within the medial septal region of the basal fore-
[26] Deuster P.A., Zelazowska E.B., Singh A., Sternberg E.M.: Expression
brain. J. Neurosci., 1996; 16: 6999 7009
of lymphocyte subsets after exercise and dexamethasone in high and
[5] Blanchard E.B., Kolb L.C., Gerardi R.J., Ryan P., Pallmeyer T.P.: low stress responders. Med. Sci. Sports Exerc., 1999; 31: 1799 1806
Cardiac response to relevant stimuli as an adjunctive tool for diagno-
[27] Esler M.D.: Mental stress, panic disorder and the heart. Stress Med.,
stic post-traumatic stress disorder in Vietnam veterans. Behav. Ther.,
1998; 14: 237 243
1986; 17: 592 606
[28] Ferrari R.: The role of TNF in cardiovascular disease. Pharmacol. Res.,
[6] Blanchard E.B., Kolb L.C., Prins A., Gates S., McCoy G.C.: Changes
1999; 40: 97 105
in plasma norepinephrine to combat-related stimuli among Vietnam
[29] Frey M.J., Mancini D., Fischberg D., Wilson J.R., Molinoff P.B.:
veterans with posttraumatic stress disorder. J. Nerv. Ment. Dis., 1991;
Effect of exercise duration on density and coupling of b-adrenergic
179: 371 373
receptors on human mononuclear cells. J. Appl. Physiol., 1989; 66:
[7] Blanchard R.J., Taukulis H.K., Rodgers R.J., Magee L.K., Blanchard
1494 1500
D.C.: Yohimbine potentiates active defensive responses to threatening
[30] Geracioti T.D.Jr, Baker D.G., Ekhator N.N., West S.A., Hill K.K.,
stimuli in Swiss-Webster mice. Pharmacol. Biochem. Behav., 1993;
Bruce A.B., Schmidt D., Rounds-Kugler B., Yehuda R., Keck P.E.Jr,
44: 673 681
Kasckow J.W.: CSF norepinephrine concentrations in posttraumatic
[8] Bremner J.D.: Does stress damage the brain? Biol. Psychiatry, 1999;
stress disorder. Am. J. Psychiatry, 2001; 158: 1227 1230
45: 797 805
[31] Gil S., Caspi Y., Ben-Ari I.Z., Koren D., Klein E.: Does memory of
[9] Bremner J.D., Krystal J.H., Southwick S.M., Charney D.S.:
a traumatic event increase the risk for posttraumatic stress disorder
Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: I. Preclinical stu-
in patients with traumatic brain injury? A prospective study. Am. J.
dies. Synapse, 1996; 23: 28 38
Psychiatry, 2005; 162: 963 969
[10] Bremner J.D., Krystal J.H., Southwick S.M., Charney D.S.:
[32] Gözil R., Evrenkaya T., Keskil Z., Calgüner E., Keskil S.: Effects of
Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: II. Clinical studies.
trauma and pain on the acute anterior pituitary hormonal response.
Synapse, 1996; 23: 39 51
Neuropeptides, 2002; 36: 46 49
[11] Bremner J.D., Licinio J., Darnell A., Krystal J.H., Owens M.J.,
[33] Grippo A.J., Francis J., Beltz T.G., Felder R.B., Johnson A.K.:
Southwick S.M., Nemeroff C.B., Charney D.S.: Elevated CSF corti-
Neuroendocrine and cytokine profile of chronic mild stress-induced
cotropin-releasing factor concentrations in posttraumatic stress disor-
anhedonia. Physiol. Behav., 2005; 84: 697 706
der. Am. J. Psychiatry, 1997; 154: 624 629
[34] Grippo A.J., Francis J., Weiss R.M., Felder R.B., Johnson A.K.:
[12] Bremner J.D., Staib Ng C.K., Markey J., Duncan J., Zubal G., Krystal
Cytokine mediation of experimental heart failure-induced anhe-
J.H., Mazza S., Rich D., Southwick S.M., Capelli S., Seibyl J.P., Dey
donia. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2003; 284:
H., Soufer R., Charney D.S. Innis R.B.: PET measurement of cere-
R666 R673
bral metabolism following a noradrenergic challenge in patients with
[35] Grippo A.J., Moffitt J.A., Johnson A.K.: Cardiovascular alterations and
posttraumatic stress disorder and in healthy subjects. J. Nucl. Med.,
autonomic imbalance in an experimental model of depression. Am. J.
1993; 34: 205P 206P
Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002; 282: R1333 R1341
[13] Brenner I., Shek P.N., Zamecnik J., Shephard R.J.: Stress hormones
[36] Hagengimana A., Hinton D., Bird B., Pollack M., Pitman R.K.: Somatic
and the immunological responses to heat and exercise. Int. J. Sports
panic-attack equivalents in a community sample of Rwandan widows
Med., 1998; 19: 130 143
who survived the 1994 genocide. Psychiatry Res., 2003; 117: 1 9
[14] Brodde O.E., Daul A., O Hara N.: b-adrenoceptor changes in human
[37] Heim C., Newport D.J., Bonsall R., Miller A.H., Nemeroff C.B.: Altered
lymphocytes, induced by dynamic exercise. Naunyn Schmiedebergs
pituitary-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult
Arch. Pharmacol., 1984; 325: 190 192
survivors of childhood abuse. Am. J. Psychiatry, 2001; 158: 575 581
[15] Cabib S., Puglisi-Allegra S.: Different effects of repeated stressful
[38] Heinrichs S.C., De Souza E.B.: Corticotropin-releasing factor antago-
experiences on mesocortical and mesolimbic dopamine metabolism.
nists, binding protein and receptors: implications for central nervous
Neuroscience, 1996; 73: 375 380
system. Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 1999;
[16] Charney D.S., Bremner J.D., Redmond D.E.: Noradrenergic neural
13: 541 554
substrates for anxiety and fear. W: Psychopharmacology: The fourth
[39] Itoi K., Jiang Y-Q., Watson S.J.: Regulatory mechanisms of cortico-
generation of progress. Red.: F.E. Bloom, D.J. Kupfer, Raven Press,
tropin-releasing hormone and vasopressin gene expression in the hy-
New York, 1995, 387 395
pothalamus. J. Neuroendocrinol., 2004; 16: 348 355
[17] Chrousos G.P., Gold P.W.: The concepts of stress and stress system
[40] Kapadia S., Dibbs Z., Kurrelmeyer K., Karla D., Seta Y., Wang F.,
disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA,
Bozkurt B., Oral H., Sivasubramanian N., Mann D.L.: The role of cy-
1992; 267: 1244 1252
tokines in the failing human heart. Cardiol. Clin., 1998; 16: 645 656
[18] Connor T.J., Leonard B.E.: Depression, stress and immunological ac-
[41] Kennett G.A., Dickinson S.L., Curzon G.: Enhancement of some 5-
tivation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci., 1998;
HT-dependent behavioural responses following repeated immobiliza-
62: 583 606
tion in rats. Brain Res., 1985; 330: 253 263
[19] Crary B., Borysenko M., Sutherland D.C., Kutz I., Borysenko J.Z.,
[42] Kolb L.C.: The post-traumatic stress disorders of combat: a sub-
Benson H.: Decrease in mitogen responsiveness of mononuclear cells
group with a conditioned emotional response. Mil. Med., 1984; 3:
from peripheral blood after epinephrine administration in humans. J.
237 243
Immunol., 1983; 130: 694 697
[43] Landmann R.M., Müller F.B., Perini C.H., Wesp M., Erne P., Bühler
[20] Crary B., Hauser S.L., Borysenko M., Kutz I., Hoban C., Ault K.A.,
F.R.: Changes of immunoregulatory cells induced by psychological
Weiner H.L., Benson H.: Epinephrine-induced changes in the distribu-
and physical stress: relationship to plasma catecholamines. Clin. Exp.
tion of lymphocyte subsets in peripheral blood of humans. J. Immunol.,
Immunol., 1984; 58: 127 135
1983; 131: 1178 1181
[44] LeDoux J.E.: Brain mechanisms of emotion and emotional learning.
[21] Cunningham E.T.Jr, De Souza E.B.: Interleukin 1 receptors in the bra-
Curr. Opin. Neurobiol., 1992; 2: 191 197
in and endocrine tissues. Immunol. Today, 1993; 14: 171 176
700
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Beszczyńska B.  Molekularne podstawy zaburzeń psychicznych wywołanych stresem
[45] Lu L., Shepard J.D., Hall F.S., Shaham Y.: Effect of environmental [62] Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U.: How do glucocorticoids
stressors on opiate and psychostimulant reinforcement, reinstatement influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, sty-
and discrimination in rats: a review. Neurosci. Biobehav. Rev., 2003; mulatory, and preparative actions. Endocr. Rev., 2000; 21: 55 89
27: 457 491
[63] Schlenger W.E., Caddell J.M., Ebert L., Jordan B.K., Rourke K.M.,
[46] Maes M., Lin A.H., Verkerk R., Delmeire L., Van Gastel A., Van Wilson D., Thalji L., Dennis J.M., Fairbank J.A., Kulka R.A.:
der Planken M., Scharpe S.: Serotonergic and noradrenergic markers Psychological reactions to terrorist attacks: findings from the National
of posttraumatic stress disorder with and without major depression. Study of American s Reactions to September 11. JAMA, 2002; 288:
Neuropsychopharmacology, 1999; 20: 188 197 581 588
[47] McEwen B.S., Brinton R.E.: Neuroendocrine aspects of adaptation. [64] Schulz B., Fendt M., Schnitzler H.U.: Clonidine injections into the la-
Prog. Brain Res., 1987; 72: 11 26 teral nucleus of the amygdala block acquisition and expression of fear-
potentiated startle. Eur. J. Neurosci., 2002; 15: 151 157
[48] McFall M.E., Murburg M.M., Ko G.N., Veith R.C.: Autonomic respon-
ses to stress in Vietnam combat veterans with posttraumatic stress di- [65] Shalev A.Y., Orr S.P., Peri T., Schreiber S., Pitman R.K.: Physiologic
sorder. Biol. Psychiatry, 1990; 27: 1165 1175 responses to loud tones in Israeli patients with posttraumatic stress di-
sorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1992; 49: 870 875
[49] McFall M.E., Veith R.C., Murburg M.M.: Basal sympathoadrenal
function in posttraumatic distress disorder. Biol. Psychiatry, 1992; 31: [66] Smith R.S.: The macrophage theory of depression. Med. Hypotheses,
1050 1056 1991; 35: 298 306
[50] Mellman T.A., Kulick-Bell R., Ashlock L.E., Nolan B.: Sleep events [67] Southwick S.M., Bremner J.D., Rasmusson A., Morgan C.A. III,
among veterans with combat-related posttraumatic stress disorder. Arnsten A., Charney D.S.: Role of norepinephrine in the pathophysio-
Am. J. Psychiatry, 1995; 152: 110 115 logy and treatment of posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry,
1999; 46: 1192 1204
[51] O Donnell T., Hegadoren K.M., Coupland N.C.: Noradrenergic me-
chanisms in the pathophysiology of post-traumatic stress disorder. [68] Spriggs D.R., Sherman M.L., Michie H., Arthur K.A., Imamura K.,
Neuropsychobiology, 2004; 50: 273 283 Wilmore D., Frei E. III, Kufe D.W.: Recombinant human necrosis
factor administered as a 24-hour intravenous infusion. A phase I and
[52] Orr S.P., Pitman R.K., Lasko N.B., Herz L.R.: Psychophysiological as-
pharmacologic study. J. Natl. Cancer Inst., 1988; 80: 1039 1044
sessment of posttraumatic stress disorder imagery in World War II and
Korean combat veterans. J. Abnorm. Psychol., 1993; 102: 152 159 [69] Steckler T., Holsboer F.: Corticotropin-releasing hormone receptor
subtypes and emotion. Biol. Psychiatry, 1999; 46: 1480 1508
[53] Perry B.D., Giller E.L.Jr, Southwick S.M.: Altered platelet alpha-
2 adrenergic binding sites in posttraumatic stress disorder. Am. J. [70] Tafet G.E., Bernardini R.: Psychoneuroendocrinological links betwe-
Psychiatry, 1987; 144: 1511 1512 en chronic stress and depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.
Psychiatry, 2003; 27: 893 903
[54] Pisu M.G., Serra M.: Neurosteroids and neuroactive drugs in mental
disorders. Life Sci., 2004; 74: 3181 3197
[71] Tamashiro K.L., Nguyen M.M., Sakai R.R.: Social stress: from ro-
dents to primates. Front. Neuroendocrinol., 2005; 26: 27 40
[55] Pitman R.K., Orr S.P., Forgue D.F., Altman B., de Jong J.B., Herz
L.R.: Psychophysiologic responses to combat imagery of Vietnam ve- [72] Tanaka M., Yoshida M., Emoto H., Ishii H.: Noradrenaline systems in
terans with posttraumatic stress disorder versus other anxiety disor- the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the
ders. J. Abnorm. Psychol., 1990; 99: 49 54 provocation of anxiety: basic studies. Eur. J. Pharmacol., 2000; 405:
397 406
[56] Pitman R.K., Sanders K.M., Zusman R.M., Healy A.R., Cheema F.,
Lasko N.B., Cahill L., Orr S.P.: Pilot study of secondary prevention of [73] Vaccarino A.L., Kastin A.J.: Endogenous opiates: 2000. Peptides,
posttraumatic stress disorder with propranolol. Biol. Psychiatry, 2002; 2001; 22: 2257 2328
51: 189 192
[74] Valentino R.J., Foote S.L., Page M.E.: The locus coeruleus as a site
[57] Pollak Y., Yirmiya R.: Cytokine-induced changes in mood and for integrating corticotropin-releasing factor and noradrenergic me-
behaviour: implications for  depression due to a general medical diation of stress responses. Ann. NY Acad. Sci., 1993; 697: 173 188
condition , immunotherapy and antidepressive treatment. Int. J.
[75] Webster J.I., Tonelli L., Sternberg E.M.: Neuroendocrine regulation
Neuropsychopharmacol., 2002; 5: 389 399
of immunity. Annu. Rev. Immunol., 2002; 20: 125 163
[58] Raskind M A., Peskind E.R., Hoff D.J., Hart K.L., Holmes H.A.,
[76] Wehling M.: Specific, nongenomic actions of steroid hormones. Annu.
Warren D., Shofer J., O Connell J., Taylor F., Gross C., Rohde K.,
Rev. Physiol., 1997; 59: 365 393
McFall M.E.: A parallel group placebo controlled study of prazo-
[77] Wichers M., Maes M.: The psychoneuroimmuno-pathophysiology of
sin for trauma nightmares and sleep disturbance in combat veterans
cytokine-induced depression in humans. Int. J. Neuropsychopharmacol.,
with post-traumatic stress disorder. Biological Psychiatry, 2007, 61;
2002; 5: 375 388
928 934
[78] Yehuda R., Halligan S.L., Grossman R, Golier J.A., Wong C.: The cor-
[59] Risbrough V.B., Hauger R.L., Pelleymounter M.A., Geyer M.A.: Role
tisol and glucocorticoid receptor response to low dose dexamethasone
of corticotropin releasing factor (CRF) receptors 1 and 2 in CRF-po-
administration in aging combat veterans and Holocaust survivors with
tentiated acoustic startle in mice. Psychopharmacology, 2003; 170:
and without posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry, 2002; 52:
178 187
393 403
[60] Robbins T.W., Everitt B.J.: Central norepinephrine neurons and beha-
[79] Young E.A., Breslau N.: Saliva cortisol in posttraumatic stress disor-
vior. W: Psychopharmacology: The fourth generation of progress. red.:
der: a community epidemiologic study. Biol. Psychiatry, 2004; 56:
F.E. Bloom, D.J. Kupfer, Raven Press, New York 1995, 363 372
205 209
[61] Ross R.J., Ball W.A., Sanford L.D., Morrison A.R., Dinges D.F., Silver
S.M., Kribbs N.B., Mulvaney F.D., Gehrman P.R., McGinnis D.E.:
Rapid eye movement sleep changes during the adaptation night in
combat veterans with posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry,
1999; 45: 938 941
701
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com